PORFIRIAS. REVISIÓN.

PORFIRIAS

 Para la mayoría de los médicos, el nombre porfiria abarca un grupo de enfermedades que fueron mencionadas en algún momento o en alguna lectura pero que son demasiado complejas como para tenerlas en la memoria. Sin embargo, la prevalencia de algunos tipos de porfiria puede ser mayor de lo que generalmente se supone. En esta revisión, discutiremos el tema para intentar una  comprensión de la patogénesis y el tratamiento de estas patologías.

Las porfirias son trastornos de la síntesis del hem,  la cual que tiene ocho pasos metabólicos (Fig. 1).

Figura 1. 

Vía de la síntesis del hem mostrando los pasos intermedios y los productos finales regulados por el hem. Los ocho pasos de la síntesis del hem (columna de la izquierda) son mostrados,  con la enzima (columna del medio) que cataliza ese paso. Las enzimas resaltadas son las que están alteradas en las porfirias clínicamente más prevalentes

Cada tipo de porfiria implica un defecto, ya sea heredado o adquirido, de una  enzima. Cuando el defecto es fisiológicamente significativo, se produce una sobreproducción de los precursores de la vía que preceden a la etapa defectuosa,  los cuales entran en la circulación y se excretan en la orina o en la bilis. Las porfirias se han clasificado como porfirias hepáticas agudas y porfirias fotocutáneas. Las porfirias agudas se deben a la sobreproducción  hepática  de los precursores de porfirina ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno, y los síntomas son causados ​​por lesión principalmente sobre el sistema nervioso. Las porfirias cutáneas se deben a la sobreproducción  de porfirinas fotosensibilizantes por el hígado o la médula ósea, dependiendo del tipo de porfiria.

La porfiria aguda intermitente es el tipo agudo más frecuente en la clínica. Las porfirias cutáneas más prevalentes son la porfiria cutánea tarda y la protoporfiria (Tabla 1). 

TABLA 1. Principales tipos de porfiria en Estados Unidos y Europa

La coproporfiria hereditaria y la porfiria variegada son formas agudas en las que los ataques son mucho menos frecuentes que en la porfiria aguda intermitente, pero la enfermedad fotocutánea (similar a la porfiria cutánea tarda), puede ocurrir. Los brotes agudos se manejan como en la porfiria intermitente aguda. La deficiencia de la deshidratasa del ácido delta aminolevulínico y la deficiencia de la uroporfirinógeno sintasa III (porfiria eritropoyética congénita),son muy raros y no serán tratados aquí.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE

La porfiria intermitente aguda se debe a la deficiencia parcial de la tercera enzima en la síntesis del hem, la porfobilinógeno desaminasa (o hidroximetilbilano sintasa). Es una condición autosómica dominante que ocurre a nivel mundial. La prevalencia de las mutaciones que condicionan la aparición de la entidad en las poblaciones occidentales es de aproximadamente 1 portador por 2000 personas.5,6 Sin embargo, los ataques agudos ocurren en menos del 10% de la población en riesgo; esto refleja el papel clave de los factores ambientales y posiblemente de modificadores genéticos.7,8  Las manifestaciones típicas en un paciente con un ataque de porfiria intermitente aguda es una mujer joven sana que ha tenido varios días de fatiga severa y una incapacidad para concentrarse, 9 seguido por dolor abdominal progresivo cada vez más intenso, náuseas, vómitos y sutiles signos neurológicos (debilidad, disestesia y afectividad alterada). Los analgésicos, incluidos los opiáceos, producen  poco o ningún alivio. El médico de la paciente puede recoger del interrogatorio que existen  visitas anteriores al departamento de emergencia con los mismos síntomas y donde no se arribó a ningún diagnóstico. .10 Los signos vitales son taquicardia y elevación de la presión arterial sistólica. El examen abdominal es inesperadamente benigno o normal.  Las imágenes abdominales  puede mostrar  cambios consistentes con íleo, pero por lo demás son normales. La falta hallazgos de elementos objetivos en el examen de estos pacientes y la mala respuesta a los analgésicos a menudo crea en los médicos que atienden a estos pacientes una impresión inicial de dolor psicosomático o de un paciente con adicción a  drogas. La evaluación del laboratorio es normal además de una ligera elevación de los niveles enzimáticos del hígado y un bajo nivel sérico de sodio. El nivel sérico de sodio puede disminuir precipitadamente después de la administración de soluciones dextrosadas.11 Aunque el término Porfiria implica orina color púrpura, el color de la orina recién emitida  en pacientes con crisis de porfiria aguda intermitente   suele ser poco demostrativa ya que los precursores del hem que se acumulan en este tipo de porfiria , principalmente ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno son incoloros. En cambio la orina de estos pacientes, dejada reposar, expuesta a la luz y a temperatura ambiente, lentamente oscurecerá a expensas de la formación de pigmentos de tipo uroporfirina (porfobilina).   Las convulsiones ocurren en aproximadamente el 20% de ataques agudos.12 La tríada de convulsiones, dolor abdominal e hiponatremia   en una mujer joven es altamente sugestivo de porfiria aguda intermitente. Los ataques agudos ocurren en gran parte (en el 80 al casos) en mujeres en edad reproductiva.13 Es raro que se presenten estas crisis inusual antes de la menarca y después de la menopausia. En algunos casos son catameniales, relacionados con el aumento de progesterona que se produce entre la ovulación y el inicio de la menstruación. Ciertos medicamentos, incluyendo anticonceptivos orales, pueden desencadenar ataques. Los ataques agudos también ocurren en relación al ayuno  relacionado con  enfermedad intercurrente,  ayuno prequirúrgico, post operatorios, dietas  de shock, o siguiendo a la cirugía  bariátrica. 14,15

DIAGNÓSTICO

Niveles elevados de porfobilinógeno en orina o plasma son específicos de porfiria aguda intermitente. Durante un brote  agudo, el aumento no es sutil, alcanzando 10 a 150 veces el límite superior de la normalidad (Tabla 2). 

TABLA 2. Metabolitos intermedios en la vía del hem en el diagnóstico de porfiria 

La prueba se puede realizar en una muestra aleatoria con el resultado ajustado  para gramos de creatinina en orina; no es necesario  recolección de 24 horas de la orina. El porfobilinógeno urinario no está incluido en el test llamado “porphyrin screen”, que mide sólo niveles de porfirina. Estos últimos son relevantes para la porfirias cutáneas pero no a la porfiria  intermitente aguda.

Los pacientes con el primer ataque de porfiria aguda intermitente  frecuentemente se presentan  a una sala  de emergencia donde las enfermedades raras o poco prevalentes no son generalmente consideradas en el diagnóstico diferencial,  y además, los tests para la detección de porfobilinógeno en  orina no están disponibles.   Hasta la década de 1990, los métodos rápidos  para medir el porfobilinógeno en la orina  (pruebas de Watson-Schwartz y otras), estaban  disponibles en muchos departamentos de emergencia. Aunque estas pruebas eran útiles en manos experimentadas  eran pruebas  sólo cualitativas y sujetas a resultados falsos positivos.

Hoy, la única forma de confirmar el diagnóstico es una prueba cuantitativa de porfobilinógeno,

 El cual tiene un tiempo de realización de entre  4 a 10 días en laboratorios de referencia comerciales. Esto a menudo significa un retraso sustancial en el diagnóstico, que puede ser costoso en términos de servicios de atención médica, pérdida neurológica progresiva, parálisis respiratoria e incluso la muerte. Se ha sugerido que una prueba acelerada de porfobilinógeno para pacientes en el servicio de urgencias sería costo-efectiva.16

FISIOPATOLOGÍA  DE LOS SÍNTOMAS

Dos hipótesis dominan el pensamiento actual sobre la fisiopatología  de los síntomas en la porfiria intermitente aguda. Una teoría interpreta que  la deficiencia del hem celular  conduce a una reducción crítica en las proteínas hem en las células neuronales. La segunda teoría postula que el ácido delta aminolevulínico es neurotóxico a los niveles alcanzados en la porfiria aguda intermitente. Esta última idea cuenta con el apoyo de modelos experimentales.17,19

Además, los síntomas de dos condiciones como la  tirosinemia y el  envenenamiento por plomo, similares a las de la porfiria intermitente aguda, en los que el  ácido delta aminolevulínico (pero

No el porfobilinógeno) , se elevan  en la orina.20 El hígado ha sido confirmado como la fuente del exceso del ácido delta aminolevulínico en la porfiria aguda intermitente, y pacientes que se someten a trasplante hepático por síntomas intratables se curan.21

TRATAMIENTO

El manejo  inicial incluye la revisión de medicamentos  que son considerados  riesgosos en pacientes con porfiria (Tabla 3) y la administración de líquidos (preferentemente dextrosa 10% en solución salina al 0,45%), agentes antieméticos, analgésicos y, si está indicado medicación anti comicial, para el tratamiento de las convulsiones. Para un paciente con convulsiones, el plan de tratamiento tiene que tener en cuenta que varios de los medicamentos de uso común como antiepilépticos son muy riesgosos en  pacientes con porfiria aguda (Tabla 3). 

TABLA 3. Seguridad de algunos medicamentos en porfiria

En la actualidad, el único tratamiento específico para los ataques agudos de porfiria aguda intermitente es la Hematina  intravenoso  (Panhematin; Abbott Laboratories) y el hem-arginato (Normosang; Orphan Drugs).Aunque en el hospital las farmacias no almacenan Panhematin rutinariamente, el proveedor lo enviará por vía aérea expreso a petición. Para responder a preguntas sobre su uso, en EE UU, la Porphyria Foundation proporciona una lista de especialistas según la zona geográfica de los Estados Unidos (www .porphyriafoundation .com) Panhematina es un polvo que se reconstituye inmediatamente antes del uso con agua estéril (proporcionada por el fabricante) o albúmina sérica humana. La dosis es de 3 a 4 mg por kilogramo de peso corporal, infundido durante un período de 30 a 40 minutos, una vez al día. La primera indicación de un respuesta es una fuerte disminución en el nivel de porfobilinógeno  en orina o plasma; la disminución ocurre al día 3 del tratamiento (después de la segunda o tercera infusión). El dolor y las náuseas suelen resolver en el día 4.22 Los signos deficitarios de neuronas motoras persistirán pero no progresarán. El paciente está listo para la alta cuando ya no se necesitan narcóticos y la ingesta calórica oral es adecuada.

Panhematina es una terapia  importante, que incluso salvavidas pero tiene defectos. En solución, es inestable y debe infundirse tan pronto como sea reconstituido como se describe en el prospecto.23 Se administra intravenosamente a través de una vena periférica o una vía central.

Una vena muy pequeña para su administración suele terminar en flebitis dolorosa. El riesgo de flebitis se reduce mediante la preparación de la solución con albúmina humana en lugar de agua.24

Panhematina provoca  agregación plaquetaria con una fuerte disminución del recuento periférico que se recupera en un período de 5 horas. La prolongación del tiempo de protrombina también se observa y dura aproximadamente 24 horas.25 Los cambios vistos en la coagulación no se traducen en sangrado generalmente, pero existe precaución  en pacientes que ya estaban recibiendo un anticoagulantes. Finalmente, la administración frecuente de hem puede dar lugar a acumulación hepática de hierro y lesiones por sobrecarga de hierro.26

Alternativas al uso de hemo intravenoso se están desarrollando. Un enfoque es el uso de terapia génica en la que el gen normal de la hidroximetilbilano sintasa se administra a los hepatocitos en un vector viral (número ClinicalTrials.gov, NCT02082860). Aunque los resultados de las pruebas preclínicas de los estudios fueron alentadores, 27 una investigación piloto involucrando a personas con ataques agudos frecuentes no mostró ningún efecto sobre los niveles del ácido delta aminolevulínico o porfobilinógeno.28 Eventos adversos relacionados a la administración del vector viral no se vieron.

Existe un segundo estudio actual  involucra el uso de un pequeño ARN interferente (Small Interfering RNA (siRNA)) dirigido contra la ácido delta aminolevulínico sintasa 1, con el objetivo de reducir la producción de ácido delta aminolevulínico (Figura 2). El siRNA (Givosiran, Alnylam Pharmaceuticals) deriva de la  N-acetilgalactosamina para su blanco en los  hepatocitos.29

Figura 2. Mecanismos de acción de la terapia con Small Interfering RNA (siRNA)

La doble cadena del RNA conteniendo secuencias específicas ALAS1 es derivado de N-acetilgalactosamina  apuntando al target del receptor de asialoorosomucoid (galactosa) , el cual es expresado casi exclusivamente en el hepatocito. Dentro del hepatocito el RNA es procesado  en aproximadamente 20 fragmentos por enzimas celulares (dicer) y posteriormente separado en cadenas simples. La cadena es complementaria de la ALAS1 (la cadena guía), que se une al RNA mensajero de la ALAS1 celular  The strand that is complementary to ALAS1 (the guide strand) binds to cellular ALAS1 (mRNA), y entra al complejo silenciador inducido por RNA   (RISC), donde la doble cadena nueva  de RNA es clivada por un grupo de factores que incluyen argonaute,una ribonucleasa. El resultado es la reducción delnivel de la proteína delta ALA ssintasa 1 y la disminución de producción de ALA.

Estudios en ratones han proporcionado una prueba de este concepto.30,31 En humanos, estudios de fase 1, después de una única inyección subcutáneadel ARNip, la expresión de aminoácidos de la ácido delta aminolevulínicos  sintasa 1 disminuyó en 24 horas y se mantuvo dentro del rango objetivo al menos 1 mes. Los efectos secundarios han sido menores ( www.alnylam.com). Los estudios incluyeron pacientes que tienen síntomas agudos de porfiria aguda  intermitente con síntomas frecuentes ya están en marcha. El enfoque siRNA, si tiene éxito, sería una mejora sustancial con respecto a administrar hem intravenoso debido a su facilidad de administración y el efecto sostenido (NCT02452372).

Los ataques agudos espontáneos frecuentes son de curso muy variable, que dura desde varios meses a muchos años, y a menudo se asocian con un marcado deterioro de la calidad de vida.9 La infusión profiláctica de hem es útil en algunos de estos pacientes.  Cuando los ataques son catameniales,  se utiliza la supresión de la ovulación con una hormona agonista  liberadora de gonadotrofina 13 ya que los anticonceptivos orales son riesgosos, como ya se ha señalado. En la actualidad, el trasplante hepático es el único remedio para los ataques recurrentes con una respuesta pobre al hem y progresión neurológica refractaria.32 El embarazo suele ser cursar sin complicaciones. Los brotes agudos que ocurren durante la gestación pueden ser tratados  con hem intravenoso sin riesgo para el feto.33

El manejo de la porfiria intermitente aguda también incluye el cribado genético de los miembros de la familia, especialmente los padres del paciente, hermanos, y los hijos. Los miembros de la familia a quienes se encuentra portadores de la mutación se les aconseja evitar los desencadenantes de los ataques agudos y la importancia del cribado en la la próxima generación. Se les puede asegurar que la mayor parte del riesgo de un ataque agudo se debe a  factores ambientales manejables o prevenibles. Existen  más de 400 mutaciones identificadas, y aun así hay poca evidencia de que el genotipo prediga el fenotipo.

PRONÓSTICO

Antes de los años ochenta, la mortalidad entre los pacientes con ataques agudos de porfiria aguda intermitente era  de aproximadamente 25%. Hoy en día con diagnóstico precoz y tratamiento específico, la perspectiva es mucho mejor.34,35 Cuando la enfermedad de las neurona motora es parte de la enfermedad en  el ataque agudo, la debilidad asociada se resuelve lentamente, pero por lo general se resuelve completamente durante un período de 1 año; ocasionalmente, la caída del pie o la caída de la muñeca no se resuelven durante el período de recuperación. Estudios en pacientes mayores con porfiria intermitente aguda han demostrado una mayor prevalencia de enfermedad hepática crónica y enfermedad renal, posiblemente debido a los efectos tóxicos a largo plazo del ácido delta aminolevulínico.36,37 El riesgo de daño renal puede estar relacionado con la variación genética en el péptido transportador 2, que transporta el ácido delta aminolevulínico así como péptidos cortos.38 Aunque la enfermedad hepática rara vez alcanza la etapa de cirrosis, el estudio sueco indicó que el riesgo de cáncer de hígado primario (principalmente carcinoma hepatocelular) se incrementa por un factor de 80 después de la edad de 50 años (y un factor de 150 en las mujeres); el seguimiento anual con la medición de la los niveles de alfa-fetoproteína e imágenes abdominales (por ejemplo, ultrasonografía) son importantes.

Para un detalle mayor de drogas que no deben usarse en PAI, aquellas permitidas,  así como un detalle mayor de las manifestaciones clínicas de la entidad:

 http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2011/08/porfiria-aguda-intermitente.html

PORFIRIA CUTANEA TARDA

Porfiria cutánea tardía, la más frecuente de las porfirias, se estima que afecta a 5 a 10 personas por 100.000 habitantes. Es debido a la inhibición de la uroporfirinógeno descarboxilasa, el quinto paso  enzimático en la vía hemo biosintética (Fig. 1).

El exceso de hierro hepático juega un gran rol en la  patogénesis, con más del 50% de los pacientes con porfiria cutanea tarda con la mutación para la hemocromatosis (Tabla 4). La mutación de uroporfirinógeno descarboxilasa está presente en una una minoría de estos pacientes y no es esencial para la expresión de la enfermedad.40

PATOBIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES

La fotosensibilidad en la porfiria cutánea tarda es debido a porfirinas  circulantes en exceso, que  después de la exposición la luz azul  (longitud de onda pico, 410 nm), evolucionan a un estado excitado. Con la relajación del estado  previo, liberan energía que aparece como fluorescencia in vitro y provoca lesiones en la piel. El inicio suele ser a la edad de 40 años y se caracteriza por la friabilidad de la piel y lesiones ampollares crónicas en  las áreas fotoexpuestas, la mayoría de las veces el dorso de las manos (Tabla 1). Las mujeres pueden notar el crecimiento de pelo facial El exceso de uroporfirina  torna la orina de color  marrón o marrón rojizo.

Lesiones cicatrizales costrosas en paciente con porfiria cutánea tarda.
Gentileza Dra. Carola Morón

Lesiones cicatrizales costrosas en paciente con porfiria cutánea tarda.
Gentileza Dra.CarolaMorón

Lesiones cicatrizales secundarias a porfiria cutánea tarda en zonas fotoexpuestas en paciente VIH positivo.
Gentileza Dra. Carloa Morón

Mujer con crecimiento exagerado del pelo  facial secundaria a porfiria cutánea tarda.
Fuente UpToDate

Esencialmente todos los pacientes con enfermedad clínica tienen al menos dos de los factores de susceptibilidad conocidos (Tabla 4), que en asociados reducen la enzima   uroporfirinógeno  decarboxilasa por aproximadamente 80% .41 Los pacientes con mutación de la uroporfirinógeno descarboxilasa  en un alelo tiene una pérdida del 50% de la actividad al inicio, pero tendrán síntomas  sólo cuando se agrega  inhibición de las enzimas residuales por uno o más de los factores exógenos (Tabla 4)

TABLA 4. Factores de susceptibilidad en pacientes con porfiria cutánea tarda

El producto químico inhibidor es el uroporfometeno, un producto de uroporfirinógeno que surge dentro de los hepatocitos, 43 posiblemente por una oxidación mediada por citocromo P-450. 44, 45

DIAGNÓSTICO

Un perfil de porfirina en orina o plasma con predominio de uroporfirina y hepatocarboxyporfirina son diagnóstico de porfiria cutánea tarda, siempre que los niveles de ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno sean normales o  sólo mínimamente elevados (Tabla 2). Los pacientes con coproporfiria hereditaria y porfiria variegada puede presentar síntomas cutáneos similares, pero estas condiciones pueden ser distinguidas de la  porfiria cutanea tarda midiendo niveles elevados de coproporfirina fecal (que están elevados en la coproporfiria hereditaria) y las porfirinas plasmáticas con un pico de emisión de fluorescencia a 626 nm (en la porfiria variegata) .46

La pseudoporfiria es una erupción ampollar que se asemeja a la porfiria cutanea tarda clínicamente pero con niveles normales de porfirinas en plasma y orina. Es a menudo idiopática pero a veces atribuible a medicamentos, especialmente antiinflamatorios no esteroideos No involucra el paso del hierro, pero la patobiología es desconocida.

Por último, la porfiria eritropoyética congénita tardía puede simular la porfiria cutanea tarda en cuanto a  la lesión cutánea y al perfil de porfirinas urinarias.48 La característica de diferenciación es niveles marcadamente elevados de porfirinas eritrocitarias en la porfiria eritropoyética congénita.

TRATAMIENTO

El agotamiento del hierro hepático mediante flebotomía, junto con la restricción de alcohol, tabaco y estrógenos, produce la remisión.49 Los pacientes que tienen anemia o tienen efectos adversos a la flebotomía puede tomar un quelante oral de hierro. En un estudio piloto, deferasirox (Exjade) a una dosis de 250 a 500 mg por día (un uso fuera de la etiqueta) fue eficaz, aunque menos eficiente que la flebotomía; los efectos secundarios fueron menores a esta dosis El punto final inicial del tratamiento es un nivel deferritina en el extremo inferior del rango normal (aproximadamente 20 ng por mililitro [454 pmol por litro]), que generalmente se logra con tres a ocho flebotomías. Después de un retraso de 6 a 8 semanas, los niveles de uroporfirina en orina y plasma disminuyen y las lesiones cutáneas mejoran. Una alternativa a las terapias dirigidas al agotamiento del hierro es  dosis bajas de hidroxicloroquina (100 mg) o cloroquina (125 mg), dos veces por semana.51 Actúan dentro de los hepatocitos para movilizar porfirinas, que luego se someten a excreción. Son más convenientes y menos costosos que la flebotomía, y son comparables en cuanto a resultados. En estudios iniciales de estudios con dosis antimaláricas  de hidroxicloroquina,  se observaron elevaciones agudas en los  niveles de aminotransferasa. Con la dosis actualmente recomendada, el riesgo de lesión es mínima, aunque se indica precaución en pacientes con cirrosis o insuficiencia renal.

Se recomienda el monitoreo de los cambios retinianos inicialmente  y durante el tratamiento.53 El medicamento puede interrumpirse después de que el nivel de uroporfirina en orina es normal durante varios meses.

Dado que estos fármacos no tienen efecto sobre los depósitos de hierro, se prefiere la flebotomía para los pacientes con hemocromatosis genética.

Dos tercios de los pacientes con porfiria cutánea tarda tienen infección  tardía por el  virus de la hepatitis C (VHC) (Tabla 4). Los informes de casos han sugerido que la  erradicación del virus conduce a la resolución de la enfermedad de la piel.54 La disponibilidad actual de agentes antivirales eficaces en el tratamiento de la infección por VHC como terapia primaria  para la porfiria cutánea tarda, aunque la disponibilidad de datos no son adecuados para determinar el éxito y la duración de este approach. 

PRONÓSTICO

La enfermedad responde al tratamiento inicial al menos en el 90% de los casos, pero puede repetirse. Los pacientes con hemocromatosis genética requieren flebotomía periódica para mantener el nivel de ferritina sérica por debajo 100 ng por mililitro (225 pmoles por litro). Los pacientes que consumen más de cuatro bebidas alcohólicas o  fuman diariamente pueden recaer. Sin embargo, las mujeres que requieren terapia de reemplazo hormonal puede seguir recibiendo estrógeno transdérmico después de la remisión.54 En todos los pacientes,  un chequeo anual de niveles de  uroporfirina en orina o plasma se recomienda para la detección precoz de la recurrencia y para retratamiento.

PROTOPORFIRIA

La protoporfiria se debe a la sobreproducción de protoporfirina por la médula ósea. Hay dos  formas, cada una de las cuales es causada por una mutación genética: la deficiencia de ferroquelatasa, que da origen a la protoporfiria eritropoyética "clásica";

Y la hiperactividad de la ácido delta aminolevulínico sintasa 2, denominada protoporfiria ligada al cromosoma X (porque el gen que codifica la ácido delta aminolevulínico sintasa 2 se encuentra en el cromosoma X).

La protoporfirina circulante se excreta por completo en la bilis; Por lo tanto, el color de la orina es normal.

MANIFESTACIONES

Los síntomas de la protoporfiria, que usualmente comienzan en la primera infancia cuando los niños comienzan a salir al aire libre, y consisten en intenso prurito, quemazón o ardor en zonas de piel expuesta al sol. La aparición después de  la exposición al sol varía pero puede aparecer  dentro de los 10 minutos. Los niños mayores y adultos, especialmente aquellos con piel más oscura, puede manejar estar al aire libre una hora o más. Dado que la piel de un bebé muestra poco más que una leve inflamación y eritema después de exposición solar  el problema se lo suele rotular de  "alergia al sol", y así la protoporfiria puede no ser diagnosticada hasta años más tarde. Con heridas repetidas, hiperqueratosis leve  y  liquenificación puede desarrollarse sobre los nudillos y alrededor de la boca (Tabla 1).

HERENCIA

Antiguamente  un rompecabezas, hoy día la herencia de protoporfiria ha quedado clara. Los estudios realizados en 1980 mostraron que la mayoría de los pacientes, sólo uno de los dos alelos de lasferroquelatasas están mutados. Dado  que la expresión varió ampliamente, la enfermedad se clasificó como autosómica dominante con penetrancia variable. Sin embargo, la pérdida de actividad enzimática casos sintomáticos supera el 50%, lo cual no es explicado por la mutación de un solo alelo. Por otra parte, en algunas familias el patrón de herencia es autosómica recesiva. La aclaración vino con la secuenciación no codificante de la ferroquelatasa ADN y se encontró  una mutación en el tercer intrón (IVS3-48T → C), lo que resulta en un splicing defectuoso del ARN mensajero y un 20 a 40% de pérdida de actividad de la ferroquelatasa. Cuando lamutación del  splicing está apareada con una mutación incactivante en el alelo opuesto, la reducción total en la enzima actividad (70 a 90%) alcanza el umbral para los síntomas de protoporfiria. La prevalencia de la mutación del splicing  varía de menos del 1% entre los africanos del oeste a cerca de 12% entre blancos europeos y norteamericanos y el 47% entre los japoneses.57 Así, en el Occidente y Japón, la ferroquelatasa / IVS3-48T → C genotipo representa del 85 al 90% de los casos de  protoporfiria. Aproximadamente el 5% de los casos de protoporfiria implica una mutación en el gen codificando la ferroquetasa en ambos alelos. La mayor parte el 2 al 10% restante son protoporfiria ligada al X. 58.59 Al igual que con otras enfermedades ligadas al cromosoma X, los pacientes varones  con una mutación activadora en el gen que codifican la ácido delta ácido aminolevulínico sintasa 2 severamente afectada; heterozigotos femeninos son variables fotosensibles, que reflejan la inactivación de X de ya sea el alelo normal o mutado.60

DIAGNÓSTICO

La prueba de detección para cualquiera de los tipos de protoporfiria es la medida de la porfirina sanguínea total, que incluye tanto protoporfirina libre de metal y protoporfirina de zinc. Niveles de 5 a 50 veces el límite superior del rango normal son diagnósticos (Tabla 2).

La determinación separada de protoporfirina de zinc como una fracción del total es útil para un análisis preliminar de diferenciación entre la  protoporfiria eritropoyética y la protoporfiria ligada al cromosoma X. En la protoporfiria eritropoyética, la protoporfirina de zinc constituye aproximadamente el 5% del total de las protoporfirinas en la sangre, mientras que en protoporfiria, constituye 20 a 40%. La determinación del  gen para el análisis de mutaciones es realizado por algunos laboratorios de referencia

TRATAMIENTO

La protoporfirina es lipofílica, moviéndose fácilmente dentre eritrocitos en plasma y tejido subcutáneo. Como en la porfiria cutánea tarda, el pico de longitud de onda para la excitación porfirina mediada por luz (410 nm) está en el azul, no en el rango ultravioleta. Debido a que esta longitud de onda pasa a través del cristal de una ventana, los pacientes son sensibles luz solar, así como algunos tipos de luz artificial. Luces de alta intensidad para procedimientos quirúrgicos o dentales pueden causar lesiones tisulares a menos que estén  equipado con un filtro amarillo, que absorbe lalongitud de onda de color azul. Protectores solares tópicos transparentes, que bloquean la luz ultravioleta solamente, son ineficaces. El beta-caroteno oral (Lumitene) ha sido promocionado como un extintor natural del oxígeno singlete, que puede mediar la lesión inducida por protoporfirina. La extinción del oxígeno singlete por beta-caroteno, sin embargo, sólo se ha demostrado in vitro y puede que no ocurra en células intactas.63 Menos de un tercio de pacientes con protoporfiria reportan resultados positivos con este suplemento. Los informes de casos sugieren un beneficio de otra medicamentos - carbón activado y colestipol. 65,66 En teoría, facilitan la protoporfirina la excreción al unirse a la luz intestinal y  evitando su recirculación enterohepática.

El Afamelanotide (Scenesse, Clinuvel Pharmaceuticals) es una nueva terapia basada en la observación que los síntomas relacionados con el sol están inversamente relacionados con pigmentación de la piel en personas con protoporfiria. Este es un derivado  de la hormona estimulante de α-melanocitos que aumenta la producción de eumelanina. Se suministra como un implante subcutáneo de liberación sostenida.El oscurecimiento de la piel empieza unos días después de la colocación del implante y persiste durante 3 a 4 semanas. En la Fase 3, los estudios controlados mostraron beneficios en pacientes con protoporfiria, 67,68 y la medicación fue aprobada en Europa. Está bajo revisión por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA).

La evitación de la luz solar es actualmente la principal herramienta para muchos pacientes con protoporfiria. En consecuencia, alrededor del 50% de estos pacientes tienen una deficiencia de vitamina D.69 La mitad de las mujeres adultas y un tercio de los hombres los pacientes con esta condición también tienen deficiencia de hierro anemia, cuya base no está clara.

La regulación de la hepcidina y absorción intestinal de hierro parecen ser normales.70

PRONÓSTICO

La protoporfiria limita severamente las opciones de carrera sociales de los pacientes, 64 que también están en riesgo de enfermedad hepática. El exceso de protoporfirina en la médula,  fluye a través de los hepatocitos en la bilis, dejando depósitos de cristales intracelulares. Cálculos  biliares pigmentarios son comunes y a menudo causan síntomas en pacientes antes de los 30 años de edad.71 En aproximadamente 5% de los pacientes, la colestasis se desarrolla,  progresa rápidamente a la fibrosis hepática  e insuficiencia hepática.72 Los pacientes varones con protoporfiria ligada al cromosoma X, en la que los niveles de porfirina son en promedio dos veces la observada en pacientes con eritropoyesis la protoporfiria, puede estar en riesgo particular de esta complicación.

El hem intravenoso, transfusión de intercambio, o ambos han sido útiles en algunos casos reportados, 73 pero generalmente se necesita trasplante de hígado, a veces seguido de trasplante de células madre de médula ósea para prevenir la lesión colestásica recurrente en el injerto.21 El aumento de la protoporfirina plasmática y las enzimas hepáticas pueden ser precursoras de lesiones colestáticas y deben ser monitoreadas cada 6 meses.

CONCLUSIONES

Las porfirias comprenden un grupo de ocho enfermedades, cada uno representando un defecto en uno de los ocho pasos hasta  la formación del hem. Los cuatro tipos que aquí se analizan son los que más probablemente se vean en la práctica clínica. Ellos difieren notablemente en sus respectivas manifestaciones y manejo, reflejando las consecuencias de las función en un punto específico en de la vía  hem sintética. Nuevas terapias potenciales están surgiendo, y su desarrollo se fomenta en parte por la legislación sobre enfermedades huérfanas en los Estados Unidos y Europa.

Fuente:
Porphyria.  Review Article Setiembre 2017
UpToDate

Referencias

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