INCONTINENCIA PIGMENTI.

Paciente de sexo femenino de un año y tres meses que presentó lesiones en piel desde los seis meses. Estas lesiones nunca fueron pruriginosas, ni presentó nunca síntomas sistémicos como fiebre u otra sintomatología. El examen neurológico, oftalmológico y odontológico fueron normales. No existe compromiso de faneras.

Se estableció el diagnóstico de Incontinencia Pigmenti estadio 2

Lesiones elevadas pigmentadas de aspecto verrugoso que siguen las líneas de Blaschko

Las imágenes son elevadas, verrugosas y de aspecto nacarado

Gentileza

Dra. Laura Honores.

C.S.Chao.

Provincia de Virú, Departamento La Libertad

Perú

INCONTINENCIA PIGMENTI

Introducción: 

La incontinentia pigmenti (IP, Síndrome de Bloch-Sulzberger),  es una genodermatosis dominante ligada al cromosoma X que suele ser letal en los hombres antes del nacimiento [1-3]. IP es causada por la pérdida de la función de las mutaciones en el gen IKBKG / NEMO, que codifica el modulador esencial del factor  nuclear-kappa-B, una proteína reguladora que activa genes involucrados  en la supervivencia celular, la inflamación y la inmunidad [4].

El trastorno se observa casi uniformemente en las mujeres, aunque ocasionalmente puede ocurrir en varones con mosaicismo somático o XXY cariotipo [1]. En las mujeres, la IP se presenta típicamente con una erupción cutánea lineal escalonada y anomalías de dientes, cabello y uñas. Aproximadamente un tercio de los pacientes presentan anomalías oculares y neurológicas. Debido a la participación de la piel, cabello, uñas y dientes, la IP puede considerarse una forma de displasia ectodérmica [2].

EPIDEMIOLOGÍA

La IP ocurre en aproximadamente 1: 40.000 a 1: 50.000 nacimientos [1,3]. Prácticamente todos los casos se observan en las mujeres porque los varones afectados por lo general no sobreviven hasta el nacimiento. Los varones nacidos con la condición tienen mosaicismo somático o un cariotipo XXY (síndrome de Klinefelter) [5].

PATOGÉNESIS

En la mayoría de los casos, IP se debe a mutaciones  mutaciones en el gen IKBKG / NEMO, que codifica el modulador esencial del factor  nuclear-kappa-B, una proteína reguladora que activa genes involucrados  en la supervivencia celular, la inflamación y la inmunidad [4].

Aproximadamente el 90 por ciento de las mutaciones IKBKG / NEMO en IP son deleciones recurrentes o no recurrentes  de los exones 4 a 10, resultando en la pérdida completa de NEMO / IKK-gamma función [7 - 9]. Microdeleciones, missense, frameshift, sin sentido, y el sitio de empalme mutaciones que conducen a la pérdida total o parcial de NEMO / IKK-gamma actividad da cuenta para los casos restantes [9]. Las mutaciones más leves (hipomórficas) de IKBKG / NEMO que perjudican pero no eliminan la señalización B de NF-kappa dan lugar a varones con una forma rara de displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al X asociada con inmunodeficiencia [10].

Las células que carecen de NEMO son los objetivos de la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral [11, 12]. Además, la deficiencia de NEMO afecta a varias vías de señalización asociadas con la función ósea y vascular y la anatomía, así como la función inmune [1, 9].

Se ha sugerido que tanto las anomalías oftalmológicas como neurológicas en IP pueden ser resultado de una enfermedad cerebral de pequeños vasos de desarrollo inducida por la inactivación de NEMO y posiblemente por la disrupción del factor de crecimiento transformante (TGF) - quinasa beta - activada (TAK1) aguas arriba De NEMO [13 - 15].

La heterogeneidad en la presentación clínica de IP y la aparente falta de correlación genotipo-fenotipo puede deberse a la inactivación aleatoria del cromosoma X (lyonización), que ocurre tempranamente durante la embriogénesis y varía dependiendo de los tejidos. La inactivación de X es muy sesgada en la IP, lo que favorece la eliminación del alelo de la mutación NEMO  en casi el 90 por ciento de los casos [7].

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Debido a la naturaleza dominada por X de la IP, prácticamente todos los pacientes son mujeres. Aunque la condición suele ser letal para los hombres prenatalmente, se han reportado algunos casos en los hombres, debido a mosaicismo somático o aneuploidía cromosómica XXY (síndrome de Klinefelter) [5, 16, 17]. Las características clínicas de la IP son variables, y no existe una clara correlación genotipo-fenotipo. Sin embargo, en casi todos los pacientes, las lesiones cutáneas características son la primera manifestación de la IP.

HALLAZGOS CUTÁNEOS

En la presentación clásica, las lesiones cutáneas de la IP se presentan en una niña al nacer o en los primeros meses de vida y evolucionan a través de cuatro estadios característicos:

ETAPA 1 (VESICULAR)

Las vesículas y / o pústulas con forma de patrón, que suelen recubrir una base eritematosa, se observan en la mayoría de los casos al nacer o poco después, en el tronco y las extremidades (5 Y 6). Estas lesiones parecen desarrollarse a lo largo de las líneas de Blaschko (figura 1), que representan las vías embriológicas de migración de las células cutáneas y apendiculares, y persisten durante meses [18].

Figura. Líneas de Blaschko.

En esta etapa, el infante afectado a menudo mostrará eosinofilia en los recuentos sanguíneos completos rutinarios. Este hallazgo podría ser debido a la sobreexpresión de eotaxina, un factor quimiotáctico para los eosinófilos. [1].

Figura 5

Lesiones vesiculares que recubren una base eritematosa en un patrón que sigue las líneas de Blaschko están presentes en esta recién nacida con incontinencia pigmentaria.

Figura 6

Múltiple pápulas eritematosas vesículas y costras que están presents en estrías lineales en lapierna de esta niña.

ETAPA 2 (VERRUGOSA)

Después de la erupción cutánea inicial, las lesiones se vuelven más papulosas o con costra ("verrugas") y mantienen su localización a lo largo de las líneas de Blaschko (Figura 7 y 8) [3,19]. Esta etapa puede no ocurrir en todos los pacientes.

Figura 7

Etapa verrugosa de incontinentia pigmenti en un lactante, presentando placas verrugosas lineales localizadas principalmente en las extremidades.

Figura 8

Placas lineares hiperqueratósicas verrugosas en un lactante femenino con incontinencia pigmentaria.

ETAPA 3 (HIPERPIGMENTADA)

Entre los 6 y 12 meses de edad, los lactantes presentan máculas lineales y / o turbulentas de color marrón o grisáceo (figuras 9, 10 y 11). La etapa 3 típicamente dura hasta la adolescencia temprana o puede persistir hasta la edad adulta. En algunos casos, se resolverán completamente o serán seguida por una llamada cuarta etapa.

Figura 9

Máculas marrones,  redondeadas, arremolinaas, irregulares en una niña  con incontinentia pigmenti.

Figura 10

Hiperpigmentación de "torta marmolada” ("Marble cake" ), en una niña con IP

Figura 11

Etapa pigmentaria de incontinentia pigmenti con áreas hiperpigmentadas lineales y verticiladas.

ETAPA 4 (ATRÓFICA / HIPOPIGMENTADA)

Esta etapa está marcada por máculas / parches lineales hipopigmentados y ligeramente atróficos. En la mayoría de los pacientes, la etapa 4 no ocurre.

El inicio, la duración y el grado de superposición de estas etapas varían entre los pacientes;  Las lesiones  de la Etapa 1 pueden repetirse durante una enfermedad febril [20].

La madre de un niño con IP puede ser asintomática o mostrar manifestaciones sutiles de la enfermedad. Éstas incluyen estrías  atróficas hipopigmentadas a lo largo de las líneas de Blaschko, distrofia de las uñas o anomalías dentales.

HALLAZGOS EXTRACUTÁNEOS

En la mayoría de los pacientes con IP se observa dentición tardía, dientes conglomerados o cónicos, así como anodoncia o hipodoncia semejante a displasia ectodérmica hipohidrótica. Además pueden ocurrir otras manifestaciones orales, como paladar hendido o de arco alto y secreción salival disminuida, en pacientes con IP [8,21,22].

ANOMALÍAS DEL CUERO CABELLUDO Y CABELLO se observan en más del 50 por ciento de los pacientes [23]. Estos incluyen alopecia cicatricial, pelo escaso, pelo lanoso, y anomalías de cejas y pestañas.

DISTROFIA UNGUEAL puede desarrollarse en aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes, por lo general durante la adolescencia o temprana edad adulta [23]. En algunos pacientes se han observado lesiones osteolíticas del hueso subyacente. Pérdida de tumores disqueratósicos  subungueales raramente se asocian con la IP y por lo general se observan en pacientes adultos [24 - 26]. Estos tumores son frecuentemente diagnosticados erróneamente como carcinomas de células escamosas o queratoacantomas.

ANOMALÍAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) ocurren en aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes con IP y pueden demostrarse mediante estudios de neuroimagen, incluyendo la resonancia magnética (RMN),  con imágenes ponderadas en  difusión (DWI) [13, 27, 28]. En un informe de ocho lactantes con IP, los hallazgos anormales de RMN incluyeron cambios de señal desiguales en la sustancia gris cortical y sustancia blanca subcortical y periventricular en secuencias ponderadas en T1 y T2, que coinciden con áreas con difusión restringida en la DWI, lo que sugiere inflamación local e isquemia así como lesiones hemorrágicas [27].

SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS, incluyen el letargo, alimentación deficiente, convulsiones y retraso del desarrollo, a menudo son graves y se observa a principios de la vida [8, 11, 29]. Las anomalías del SNC están en muchos casos asociadas con anomalías oculares, incluyendo retinopatía proliferativa, avascularidad periférica y enfermedad oclusiva macular [1,30].

Aunque existen informes que sugieren defectos inmunitarios en pacientes con IP, esta asociación es bien conocida en pacientes con el fenotipo de displasia ectodérmica / inmunodeficiencia en lugar de en los pacientes IP más típicos [31,32].

PATOLOGÍA

Una biopsia de piel puede ser especialmente útil en el diagnóstico de IP cuando se obtiene durante la etapa 1 (vesicular). Los hallazgos histopatológicos característicos incluyen espongiosis eosinofílica, vesículas intraepidérmicas que contienen eosinófilos y queratinocitos apoptóticos en la epidermis. Los cambios patológicos observados en etapas posteriores son menos específicos, aunque pueden presentar características que apoyen el diagnóstico clínico (tabla 1). Se observa una marcada incontinencia de melanina con numerosos melanófagos en la dermis en las lesiones de la etapa 3 (hiperpigmentadas).

TABLA 1

DIAGNÓSTICO

SOSPECHA CLÍNICA. Una IP debe ser sospechada ante una niña que presenta lesiones características vesiculares o hiperpigmentadas a lo largo de las líneas de Blaschko. En etapas posteriores, aunque las características de la piel pueden ser menos evidentes clínicamente, la presencia de dientes, pelo, ojo o anomalías del sistema nervioso central debe alertar al clínico sobre la posibilidad de IP.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Los criterios diagnósticos para la IP se establecieron inicialmente en 1993 y se revisaron en 2014 [2, 8]. Los principales criterios clínicos son los estadios típicos de la erupción cutánea distribuidos a lo largo de las líneas de Blaschko; Los criterios menores incluyen anomalías dentales, anomalías del sistema nervioso central, alopecia o cabello anormal, distrofia de las uñas, anomalías del paladar, antecedentes de múltiples abortos espontáneos en la madre y hallazgos histopatológicos típicos en una biopsia cutánea.

El diagnóstico de IP se establece mediante la demostración de IKBKG / NEMO, mutación típica de IP en las pruebas genéticas. Si no se dispone de pruebas genéticas, se requieren al menos dos o más criterios mayores o uno mayor y uno o más criterios menores para establecer el diagnóstico.

PRUEBAS GENÉTICAS

En todos los casos con hallazgos clínicos e histopatológicos que sugieren IP, se debe realizar un análisis mutacional dirigido del ácido desoxirribonucleico extraído de sangre periférica para identificar la deleción común en IKBKG / NEMO [33,34]. El análisis de secuencias puede ser necesario en aquellos casos (aproximadamente 10 a 15 por ciento) en los que la deleción común no se identifica.

En casos sospechosos de varones, se deben realizar pruebas genéticas moleculares de la piel lesional para detectar el mosaicismo somático, si no se identifica una variante patogénica mediante pruebas moleculares de una muestra de sangre. El cariotipo también debe considerarse, debido a la posibilidad de IP en el establecimiento de la aneuploidía cromosómica XXY (síndrome de Klinefelter) [35, 36].

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Las condiciones de la piel que deben incluirse en el diagnóstico diferencial de la IP dependen de la etapa de la erupción de IP.

• INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL HERPES SIMPLE. Los neonatos con cualquier erupción vesicular deben ser sospechosos de tener una infección por el virus del herpes simple (VHS). Si las lesiones se orientan a lo largo de las líneas de Blaschko, HSV es menos probable. Se deben obtener raspados de contenido vesicular para citodiagnóstico de Tzanck, tinción directa de anticuerpos fluorescentes o cultivo para el diagnóstico de posible HSV.
• INFECCIÓN ESTAFILOCÓCICA: Se debe considerar la infección estafilocócica de la piel en cualquier niño que presente lesiones pustulosas. Se debe realizar una tinción de Gram y cultivo de contenido de pústulas para descartar la infección por Staphylococcus aureus.
• NEVUS EPIDÉRMICO. La segunda etapa o verrucosa ("warty") de la IP puede confundirse con  nevo epidérmico. Una biopsia de piel puede ser útil en este caso para ayudar con el diagnóstico
• TRASTORNO PIGMENTARIO RETICULADO LIGADO AL CROMOSOMA X.  Trastorno pigmentario reticulado ligado al cromosoma X es una afección rara heredada de una forma recesiva ligada al cromosoma X que puede observarse en individuos masculinos y femeninos. Las mujeres se presentan con hiperpigmentación irregular. Los casos masculinos tienen la misma pigmentación que en la etapa 3 de IP, además de manifestaciones sistémicas como infecciones respiratorias recurrentes, falta de crecimiento, disqueratosis corneal, trastornos gastrointestinales e hipohidrosis 37.
• MOSAICISMO PIGMENTARIO. El mosaicismo pigmentario (hipomelanosis de Ito) se caracteriza por una hiper- e hipomelanosis parcheada o lineal que ocurren a lo largo de las líneas de Blaschko. En hasta el 30 por ciento de los casos, el mosaicismo pigmentario se asocia con anomalías del ojo, cerebro, o musculoesqueléticas [18]. Las pruebas genéticas para mutaciones de IKBKG (inhibidor del promotor del gen polipéptido kappa en las células B, kinasa gamma) pueden diferenciar el mosaicismo pigmentario de la IP.
• SÍNDROME DE NAEGELI-FRANCESCHETTI-JADASSOHN O NAEGELI. Esta condición dominante heredada se presenta con hiperpigmentación reticulada y queratodermia palmoplantar además de hipohidrosis. Este trastorno se ha asociado con mutaciones en queratina 14 [38].

MANEJO

 El manejo  de la IP puede implicar atención multidisciplinaria, dependiendo de la significación de las manifestaciones cutáneas y extracutáneas en cada paciente.

Las lesiones vesiculobullosas de la fase temprana de la IP suelen requerir un cuidado  de la herida con detergentes y emolientes suaves. Los corticosteroides tópicos se han utilizado con éxito en áreas gravemente inflamadas [39]. Los pacientes con signos de infección cutánea secundaria requieren tratamiento con terapia antimicrobiana local o sistémica. Las lesiones en estadio 2 pueden requerir emolientes o retinoides tópicos si existe un compromiso significativo de los dedos o extremidades. Ningún tratamiento es generalmente necesario para la etapa 3 o 4 lesiones cutáneas.

La consulta y el manejo dental están indicados en todos los pacientes con IP en el momento de la dentición. El cuidado ortodóncico puede ser necesario en casos leves. Los casos graves con anodoncia o hipodoncia requieren atención coordinada por los dentistas y los cirujanos orales.

Se debe realizar consulta y vigilancia oftalmológica para todos los casos sospechosos y confirmados de IP. El tratamiento con láser de neovascularización de la retina puede estar indicado para prevenir el desprendimiento de retina [40]. Existen algunos informes sobre el uso de bevacizumab intravítreo y ranibizumab (inhibidores de los factores de crecimiento endotelial vascular) como tratamiento adjunto a la fotocoagulación con láser en niños con IP [41,42].

Para una implicación significativa del sistema nervioso central, se necesitarán consultas neurológicas. Alta dosis de corticosteroides se han utilizado para el tratamiento de convulsiones graves que no responden a anticonvulsivos [43, 44].

CONSEJOS GENÉTICOS

La madre de una niña con IP debe someterse a pruebas de detección de las mutaciones del gen IKBKG (inhibidor del gen del polipéptido kappa en las células B, quinasa gamma), presentando o no signos clínicos sugestivos de IP. Dada la alta frecuencia de mutaciones de novo en IP, estimada en aproximadamente el 65 por ciento, la madre puede o no tener una variante patogénica de IKBKG. Las mujeres afectadas tienen un 50 por ciento de probabilidad de transmitir el alelo mutado en la concepción. Dado que la IP es letal para el embrión masculino, la proporción esperada entre los niños nacidos vivos es de aproximadamente el 33 por ciento de las mujeres no afectadas, el 33 por ciento de las mujeres afectadas y el 33 por ciento de los hombres no afectados34. Las pruebas prenatales para embarazos con mayor riesgo son posibles si se ha identificado la variante patogénica en la familia. Diagnóstico genético preimplantación también se puede realizar [21]. (V

GRUPOS DE APOYO. Grupos de apoyo como la Fundación Internacional Incontinentia Pigmenti y organizaciones en Francia e Italia (IPASSI) proporcionan una ayuda inconmensurable a los pacientes y sus familias y deben estar plenamente comprometidos.

PRONÓSTICO

 Los individuos con IP que no tienen compromiso clínico, oftalmológico o neurológico tienen un pronóstico excelente y una esperanza de vida normal. La piel, el cabello o las anomalías dentales son permanentes y pueden ser motivo de preocupación para algunos pacientes. Para los pacientes con afectación cerebral u ocular, el curso clínico y el pronóstico son variables, basándose en el tipo y el alcance de las anomalías.

FUENTE DE ACTUALIZACIÓN 

UPTODATE

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