ATENEO HOSPITAL PINTOS 08/04/2015. LINFEDEMA EN SARCOMA DE KAPOSI ASOCIADO A SIDA

MOTIVO DE CONSULTA

Paciente de 40 años sexo masculino .

Hospital "Dr Ángel Pintos" de Azul.

ANTECEDENTE DE ENF. ACTUAL

El paciente refiere comenzar hace 6 meses aproximadamente, con lesiones hiperqueratosicas interdigitales en MID con agrietamiento y sobreinfección. Despidiendo olor fétido sobre todo en las plantas de los pies.

 Asociado a lesiones de aspecto papular,  relativamente duras de color violáceas a marrón oscuras , de forma redondeada y ovales de distintos diámetro con tendencia a la adopción de formas vegetante.

 Se agregó en este tiempo la presencia de severo linfedema bilateral  que dificulta  la marcha y que altera severamente la calidad de vida.

 Esto coincide que el paciente queda en este tiempo privado  de la libertad.  Actualmente con arresto domiciliario

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS

Internación en  el año 2002  por neumopatia donde se hace el  diagnóstico de infección por HIV.

  En el  año 2004 comenzó tratamiento antirretroviral  por disminución del nivel de CD4 (menos de 200/mm3) pero sin haber presentado enfermedad marcadora.

  Internación en el año 2011 por lesión maculo papular en miembro Superior la cual fue biopsiada. Asociada a infección de partes blandas en miembros inferiores  y edema (con eco dopopler negativo para TVP, con buena respuesta al tratamiento instaurado.)

  Actualmente:   Sin  medicación ARTV desde hace 1 año aprox.  Ingesta de AINES  ibuprofeno 400 a 800 mg/día por dolores y antibióticos en forma discontinua sin respuesta adecuada.

 No realizo ninguna consulta posterior a su ultima internación.

EXAMEN FISICO

Paciente vigil , lúcido  adelgazado, en buen estado general , normotenso. No presenta síndrome de impregnación general, y sólo dice haber tenido sensación febril.

 Se palpan algunas adenopatías en región laterocervical  pequeñas menos de 1 cm diámetro, móviles. En paladar duro se observa una lesión mucosa  violácea.

En brazo izquierdo  maculo papula  amarronda similar  característica a la biopsiada. Las mismas se mantuvieron estables y posteriormente con tendencia involutiva mientras realizaba tratamiento antirretrovirales.

En miembros inferiores desde la raíz de los mismos lesiones de aspecto papular,  relativamente duras de color violáceas a marrón oscuras , de forma redondeada a ovales y desde algunos mm hasta algunos centímetros de diámetro.

 Hiperqueratósis en los pies con tendencia a la adopción de formas vegetantes, despidiendo olor fétido sobre todo en las plantas de los pies. Se agregó en este tiempo la presencia de severo linfedema bilateral  que dificulta  la marcha y que altera severamente la calidad de vida.

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Laboratorio 10/10/14:  GB 2800 . Hto: 37% ,Hb11,5 gr /dl , GR:4270.000,  plaq 257.000 ,urea 52 mg,  creat 1,1 mg ,Na143 , K 4,69, glucemia 97 mg% TGO:17 ,TGP: 22 ,FAL: 177 , coagulograma 100% , Col T: 117 , TG 64mg% , ERS 100 LDH: 76.00 mg%, uricemia 4,9mg%

VDRL :NO RECTIVA .

Laboratorio control 20/11/14: GB 7800  Hto: 33%; Hb 10,9g/dl       hepatograma s/P

 Lab Alta complejidad 7/10/14:   HCV: 0.02, HVBag de sup 0,10; HVB ac anti ag sup: 4,9 anti core Ig G: menor a  0,07;  toxoplasmosis IgM Test Remington: negativo; Chagas (-);  IgG CMV : 39nu/ml;  Ig G  EBV: 2,64

SOMF: Negativa.

 Lab 10/10/14: Carga viral:  245.536;  CD4: 2 CEL/UL 1%; CD3: 528 66%.

  BIOPSIA DE LESION DE PIEL:                 

07/2011 Cortes histológicos muestran epidermis acantósica con hiperpigmentacion de la capa basal . La dermis evidencia lesión proliferativa fibrovascular  con deposito de hemosiderina y celulas fibrosas en intimo contacto con eritrocitos.

 Cuadro histopatológico consistente con sarcoma de Kaposi

EVOLUCION

Con diagnostico por biospia de sarcoma de Kaposi de solicita evaluación por S. Infectologia

  Evaluación el 15/10/14  con infectologa. Se le inicia TARV. Lamivudina 300mgr , Tenofovir  300mgr, Kaletra 2  cada 12hs.

 Se realiza Interconsulta con Oncología y dermatología.

  1/11/14 El paciente comienza tratamiento, con mala adherencia al mismo, con poca conciencia de enfermedad se le solicita Interconsulta con psicología la cual no acepta. Se le explican los riesgos y las posibles reacciones al comenzar el mismo.

Las lesiones evolucionan en forma tórpida, y  en últimos tres meses se sobre infectan , despiden olor fétido por lo que se indican baños con alcohol yodado, curas con borato, asociado a ciprofloxacina y clindamicina mas fluconazol , en dos oportunidades

SOBREINFECCION

LESIONES NUEVAS

Se autolimita la infección parcialmente se realiza laboratorio  control para iniciar tratamiento quimioterápico sugerido.

 3/3/15: GB: 5300; HTO DE 30 HB 9,4gr/dl, plaq.249000 , TGO 13 TGP10 FAL 124 BT0,13 BI 0,36 ,BT 069 , UREA 55 cret1,3 NA 141 k 4,18 GGT 15. Proteina totales 6,7 ALBUMINA 3,5  ERS 80.

17/3/15 :CD4 54 3% , CD3 63% 1223

 Se solicita test de resistencia.

 Finalmente se decide comenzar con quimioterapia (doxorrubicina liposomal), asociado a TARGA.

3/3/15 Tomografía de abdomen: no se observan lesiones hepáticas ni esplénicas , glándulas suprarrenales y páncreas S/P. no se reconocen adenomegalias retroperitoneales. vejiga y recto sin alteraciones.

Tomografía de tórax: trazo fibrosos de aspecto secuelar bioapicales y lóbulo medio. granuloma cálcico de 4mm en lingula , no se observan adenomegalias mediastinales , silueta cardiaca y grandes vasos sin alteraciones.

SARCOMA DE KAPOSI EN HIV

El sarcoma de Kaposi (SK) es un tumor vascular que está etiológicamente asociado con el herpes virus humano 8 (HHV-8), que también se conoce como el herpesvirus asociado-SK (VHSK).

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

• SK ASOCIADO A SIDA
• SK ENDEMICO O AFRICANO.
• SK ASOCIADO A TRANSPLANTE.
• SK CLASICO

SK relacionado con el SIDA tiene un curso clínico variable, desde presentación enfermedad mínima como un hallazgo incidental de una neoplasia de progresión rápida que puede resultar en la morbilidad y mortalidad significativas, dependiendo de los sitios específicos de complicación . Además de los síntomas físicos debido a tumores, la carga psicosocial asociado con sarcoma de Kaposi puede ser profundo e incluye la angustia emocional.

EPIDEMIOLOGIA Y FACT DE RIESGO

SARCOMA DE KAPOSI  RELACIONADO CON EL SIDA:  es el tumor más común que surge en las personas infectadas por el VIH. Se considera una enfermedad marcadora de SIDA (CDC)  pero su incidencia ha disminuido sustancialmente desde la era de la terapia de alta intensidad (TARGA).

EPIDEMIOLOGÍA DE SK RELACIONADO CON EL SIDA

Aunque el SK ha sido reportado en todos los grupos de riesgo para la infección por el VIH, es más común en hombres homosexuales o bisexuales, y  es mucho menos común en los heterosexuales o ADEV, o en receptores de transfusiones, mujeres y niños.

El recuento de CD4 parece ser el factor más importante asociado con el desarrollo de SK. En una serie de 70 pacientes que se presentaron con un nuevo diagnóstico de SK mientras estaban en TARV, las tasas de desarrollo de SK para los pacientes con CD4  menores a 200, de 200 a 349 y de 350 a 499 células / mm 3 fueron:  18.9, 3.6, y 4.1, respectivamente en comparación con aquellos con  más de 500 células /mm3

IMPACTO DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL

Desde la introducción de la TARV, la incidencia de SK ha disminuido notablemente en los pacientes  con VIH .

La incidencia de SK es especialmente alto en los primeros seis meses después del inicio de TARV, y luego cae dramáticamente con la continuación del tratamiento . La alta incidencia inmediatamente después del inicio del TARV puede ser atribuible a la inmunosupresión relativamente severa  o a la exacerbación  del SK por el sme inflamatorio de reconstitución inmune.

HERPES VIRUS HUMANO TIPO 8 Existe una fuerte relación entre el desarrollo de SK, la infección por HHV-8  y la infección por el VIH .

En un estudio llevado a cabo en San Francisco,  la seropositividad para HHV-8 se observó en el 38 por ciento de los 593 hombres que tenían sexo con hombres (HSH) en comparación con ninguno de 195 hombres heterosexuales.

 Entre los pacientes infectados por el VIH que se infectaron el HHV-8 al inicio del estudio, la probabilidad a 10 años de padecer SK fue de aproximadamente 50 por ciento. El riesgo a los 10 años fue de aproximadamente 30 % en los hombres infectados por el VIH que no eran seropositivos para HHV-8 al inicio del estudio, mientras que no hubo casos de SK entre los hombres VIH-negativos. Este estudio se llevó a cabo antes del uso generalizado de la terapia antirretroviral de alto impacto (TARGA),  y la frecuencia de la progresión de la infección por HHV-8 a SK parece haber disminuido desde entonces

ESTEROIDES E INFECCIÓN

El tratamiento con corticoides se ha asociado con la inducción de SK y la exacerbación de SK preexistentes en personas infectadas por el VIH, así como en pacientes no-SIDA que reciben corticosteroides por trasplante de órganos, enfermedades autoinmunes o enfermedades linfoproliferativas , es importante debido a la frecuente utilización de estos agentes en pacientes infectados por el VIH con una variedad de trastornos como la trombocitopenia inmune (PTI) y la neumonía por Pneumocystis jirovecii. En estos pacientes, las lesiones de SK pueden retroceder tras la reducción o retirada de esteroides .

Las infecciones oportunistas también se han asociado con la inducción de SK y con la exacerbación de la preexistente SK similar a la descrita con la terapia con corticosteroides. Los altos niveles de citoquinas proinflamatorias, que se ha demostrado en el contexto de las infecciones oportunistas, pueden ser responsables de estos efectos sobre el SK

SARCOMA DE KAPOSI CUTÁNEO

es más común y es la presentación inicial habitual para SK. 

 Las lesiones cutáneas del SK aparecen con mayor frecuencia en las extremidades inferiores, la cara (especialmente la nariz), la mucosa oral, y los genitales .

Las lesiones son a menudo elípticas; pueden estar distribuidas simétricamente.

NO son dolorosas ni pruriginosas y por lo general no producen necrosis de la piel suprayacente o estructuras subyacentes.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:

con púrpura, hematomas, angiomas, dermatofibromas o nevus.

La angiomatosis bacilar (AB)es el diagnóstico diferencial más importante, ésta causada por especies de Bartonella, un BGN de crecimiento lento, y se trata fácilmente con antibióticos. Las lesiones generalmente aparecen como numerosas pequeñas pápulas rojas a púrpura que pueden agrandarse gradualmente y evolucionar a grandes lesiones o nódulos pediculados que pueden ser friables, asociada con síntomas como fiebre, escalofríos, malestar general, dolor de cabeza  y anorexia. La biopsia es especialmente importante para las lesiones atípicas que están asociadas a síntomas sistémicos o aparecen o progresan rápidamente, con el fin de descartar la AB.

DIAGNÓSTICO

Aunque un diagnóstico presuntivo de SK a menudo se puede hacer basándose en la apariencia característica de las lesiones, esto debe ser confirmado por una biopsia siempre que sea posible.

PATOLOGIA

Hay tres rasgos histológicos característicos de SK tanto en sitios cutáneos como viscerales: angiogénesis, inflamación , proliferación.

 Las lesiones generalmente muestran dos grandes anomalías:  Espirales de células fusiformes con infiltración leucocitaria y *Neovascularización con proliferación aberrante de vasos pequeños.

La extravasación de hematíes y los depósitos de hemosiderina son frecuentes. Estos pequeños vasos carecen de una membrana basal y muestran un comportamiento con fugas y microhemorragias con depósitos de hemosiderina . A medida que la enfermedad progresa, se desarrollan  placas y a continuación evolucionan a la forma nodular.

El patrón histológico característico de SK no difiere entre los 4 grupos epidemiológicos afectados.

ENFERMEDAD VISCERAL

El SK  se ha observado en  ganglioslinfáticos,hígado,páncreas,  corazón,  testículos médula ósea,  hueso y músculo esquelético . 

 Los sitios más frecuentes de  enfermedad no cutánea son la cavidad oral, el tracto gastrointestinal, y el sistema respiratorio. Sin embargo, la afectación visceral como manifestación inicial de SK es relativamente poco común. Además, la enfermedad visceral ahora parece ser mucho menos frecuente, dado el uso de la terapia antirretroviral . 

CAVIDAD ORAL

:La participación de la cavidad oral se presenta en aproximadamente un tercio de los pacientes con SK es el sitio inicial en un 15%. El odontólogo es a menudo el primero en identificar estas lesiones. El diagnóstio debe ser confirmado por biopsia siempre que sea posible.

El sitio intraoral más comúnmente afectada es el paladar, seguido de la encía. Lesiones intraorales pueden ser fácilmente traumatizadas durante la masticación normal, lo cual puede generar dolor, sangrado, ulceración o infección secundaria. Las lesiones avanzadas  pueden interferir con la nutrición y el habla la presencia o ausencia de síntomas de lesiones orales es a menudo un factor importante en las decisiones de tratamiento.

SISTEMA GASTROINTESTINAL

La afectación gastrointestinal puede ocurrir en ausencia de enfermedad cutánea. Las lesiones gastrointestinales pueden ser asintomáticas o pueden causar pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas y vómitos, hemorragia digestiva alta o más baja, mala absorción, obstrucción intestinal, y / o diarrea.

Las lesiones son fácilmente reconocidas  por el endoscopista.

Por lo general son nódulos  hemorrágicos  que pueden ser aislados o confluentes y pueden ocurrir en cualquier parte del tracto gastrointestinal . El diagnóstico debe ser confirmado por biopsia siempre que sea posible, las biopsias pueden no demostrar SK  debido a que las lesiones tienden a ser submucosas.

Las lesiones de alto grado son más propensas a  la invasión y diseminación.

SISTEMA RESPIRATORIO

Pueden presentar dificultad para respirar, fiebre, tos, hemoptisis o dolor en el pecho, o bien la afectación pulmonar puede ser un hallazgo asintomático observado por primera vez en una radiografía de tórax.

 Los hallazgos radiológicos son variables y pueden incluir imágenes  nodulares, intersticiales y / o infiltrados alveolares, derrame pleural, hiliares y / o adenopatías mediastinales, o incluso un nódulo aislado.

Las lesiones del SK tienen un aspecto característico de rojo cereza ligeramente levantadas visto en broncoscopia, lo que puede dar lugar a un diagnóstico presuntivo de SK pulmonares.

 Aunque la broncoscopia y las imágenes radiológicas se correlacionan bastante bien, los pacientes documentados con SK pulmonar por broncoscopia, en ocasiones tienen las radiografías de tórax normales

ESTADIFICACIÓN

El sistema de estadificación más comúnmente utilizado para SK relacionado con el SIDA fue desarrollado por el Grupo de Ensayos Clínicos del SIDA (ACTG) del Instituto Nacional de la Salud. Este sistema divide a los pacientes en buenas o malas categorías de riesgo de pronóstico, teniendo en cuenta tanto la infección KS y el VIH.Los pacientes se clasifican en función de tres parámetros (tabla 1):

 Alcance de tumor (T):  un pronóstico favorable (T0) se asocia con enfermedad limitada a la piel o con una mínima participación de la cavidad oral. Las personas con linfedema asociado, más amplia participación de la cavidad oral, u otra enfermedad visceral se considera que tienen un mal pronóstico (T1).

Estado inmunológico (I):  el grado de inmunosupresión de la infección por el VIH es un factor pronóstico importante. Los pacientes con un recuento de CD4 superior a 200 células / microlitrose considera que tienen un pronóstico favorable (I0) mientras que aquellos con un recuento de CD4 inferior han clasificado como pobre pronóstico (I1)

 Severidad de la enfermedad sistémica (S): S1 se considera a los pacientes con infecciones oportunistas, aftas, síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida significativa de peso, diarrea de más de dos semanas). Los que no tienen nada de esto se los considera S0.

EVALUACIÓN INICIAL

Examen físico completo con especial atención a las zonas típicamente afectadas por la enfermedad, como las extremidades inferiores, la cara,la mucosa oral, los genitales, el tracto GI y pulmones.

Evaluación de la afectación visceral es guiado por la sintomatología y pruebas básicas de laboratorio.

Prueba de la sangre oculta en heces es la forma más sencilla para detectar afectación gastrointestinal. La endoscopia es generalmente reservado para los pacientes que dan positivo para sangre oculta o tienen síntomas gastrointestinales.

Radiografía de tórax es útil para la detección de lesiones pulmonares. La broncoscopia debe reservarse para aquellos con una radiografía anormal y síntomas respiratorios persistentes en ausencia de otra causa.

La TAC de tórax, abdomen y pelvis normalmente no es necesario.

El recuento de células CD4 y la carga viral del VIH son importantes para la estadificación y el pronóstico e indicacion de tratamiento.

TRATAMIENTO

Se recomienda el tratamiento sistémico con combinaciones potentes de antirretrovirales (ARV) para prácticamente todos los pacientes con SK relacionado con el SIDA. La necesidad de un tratamiento más allá del arte y la elección entre las distintas opciones depende de la extensión de la enfermedad, la rapidez de crecimiento del tumor, el VIH-1 la carga viral, el recuento de células CD4, y la condición médica general del paciente .

La terapia sistémica se utiliza para la enfermedad más extensa pero una lesión a un sistema inmunológico que ya está gravemente comprometida debe evitarse siempre que sea posible.

La quimioterapia sistémica  - La quimioterapia sistémica se utiliza generalmente para pacientes con SK más avanzados  o cuando hay evidencia de progresión rápida de la enfermedad . El tratamiento con doxorubicina liposomal pegilada (20 mg / m 2 cada tres semanas) o daunorrubicina liposomal en general se recomienda como tratamiento de primera línea para KS . Un curso de cuatro a seis ciclos de doxorrubicina liposomal seguido de un período de observación puede ser razonab Otros agentes que se han utilizado incluyen paclitaxel, tratamiento de segunda línebleomicina, vinblastina,

Los efectos secundarios de estos productos de liposomas son en general leves. En particular, alopecia y neuropatías son inusuales con estas preparaciones, en contraste con el perfil de efectos secundarios de los regímenes de quimioterapia de combinación convencionales. La cardiotoxicidad disminuida con antraciclina liposomal permite mayores dosis acumuladas de antraciclina a administrar, el alargamiento de la duración en el que se pueden utilizar estos agentes .

Indicaciones para añadir quimioterapia sistémica  incluyen:

● afectación cutánea generalizada (por ejemplo, más de 25 lesiones)

● KS cutánea extensa que no responde al tratamiento local

● El edema extenso

● afectación visceral sintomática

● síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (IRIS)

                                                                                              

Reconstitución inmune síndrome inflamatorio  - El término "síndrome de reconstitución inmune inflamatoria" (IRIS) describe una colección de respuestas del huésped que pueden ocurrir después del inicio de la terapia antirretroviral. Además de empeoramiento de los síntomas de las infecciones preexistentes con IRIS, el inicio de la terapia antirretroviral se ha asociado con la progresión de KS dentro de tres a seis semanas después de comenzar la terapia antirretroviral. La progresión de KS en pacientes con IRIS puede ser grave y se ha asociado con la muerte en algunos casos

Terapia sintomática Local   modalidades de tratamiento son útiles para la cosmética o la gestión de las lesiones de SK voluminosos sintomáticos, pero que no impiden el desarrollo de nuevas lesiones en las zonas no tratadas.

Los enfoques de tratamiento locales más utilizados son:

● quimioterapia intralesional puede inducir la regresión de los tumores inyectados y se prefiere para lesiones pequeñas. La vinblastina es el agente más ampliamente utilizado. Se puede inyectar directamente en la lesión . Lesiones tratadas se

La radioterapia - La función principal de la radioterapia es el tratamiento de la enfermedad sintomática que es demasiado extensa para ser tratada con quimioterapia intralesional .

Hay que tener en cuenta  que en paciente HIV positivo , presenta un risgo mayor de radiotoxicidad  que en la población general sobre todo a nivel de lesiones  de mucosa oral y planta de los pies.

Alitretinoína (ácido 9-cis retinoico) .

● El interferón-alfa - interferón-alfa (IFNa) es un modificador de la respuesta biológica que produce respuestas clínicamente significativas en aproximadamente 20 a 40 por ciento de los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, especialmente aquellos con enfermedad limitada a la piel y la inmunosupresión relativamente modesto .

Lucha contra el HHV-8 terapia  - Identificación de HHV-8 como el agente etiológico del SK proporciona otro objetivo potencial para el tratamiento. Sin embargo, no hay los anti-HHV-8 terapias específicas disponibles.

 PRONÓSTICO  

El desarrollo de la ART combinación y su aplicación ha dado lugar a una notable disminución en la incidencia de KS y una mejora en el pronóstico de los pacientes con SK relacionado con el VIH, que con frecuencia se habían asociado con la muerte temprana. 

El pronóstico de los pacientes con SK relacionado con el VIH desde la introducción de la terapia antirretroviral se ilustra con una serie consecutiva de 469 casos tratados desde 1998 en un solo centro . De éstos, 303 se presenta con la enfermedad T0 (65 por ciento) y 166 tenían participación T1 (35 por ciento). Las personas con enfermedad T0 generalmente fueron tratados con TAR solo, a menos que hubiera una necesidad para el tratamiento sintomático de las lesiones localizadas, mientras que aquellos con enfermedad T1 fueron manejados con quimioterapia más ART. Para aquellos con enfermedad T0, la supervivencia global a los cinco años fue del 92 por ciento y para aquellos con enfermedad T1 los cinco años de supervivencia del 83 por ciento. 

Presentó:
Dra Gabriela Avellaneda
Servicio de Clínica Médica
Hospital Dr Ángel Pintos de Azul

Bibliografía

1 Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus-like DNA sequences in Kaposi's sarcoma in patients with and without HIV infection. N Engl J Med 1995; 332:1181.

2 Beral V, Peterman TA, Berkelman RL, Jaffe HW. Kaposi's sarcoma among persons with AIDS: a sexually transmitted infection? Lancet 1990; 335:123.

3 Stefan DC, Stones DK, Wainwright L, Newton R. Kaposi sarcoma in South African children. Pediatr Blood Cancer 2011; 56:392.

4 Senba M, Buziba N, Mori N, et al. Increased prevalence of Kaposi΄s sarcoma-associated herpesvirus in the Kaposi΄s sarcoma-endemic area of western Kenya in 1981-2000. Acta Virol 2011; 55:161.

5 Iscovich J, Boffetta P, Winkelmann R, et al. Classic Kaposi's sarcoma in Jews living in Israel, 1961-1989: a population-based incidence study. AIDS 1998; 12:2067.

6 Fenig E, Brenner B, Rakowsky E, et al. Classic Kaposi sarcoma: experience at Rabin Medical Center in Israel. Am J Clin Oncol 1998; 21:498.

7 Lodi S, Guiguet M, Costagliola D, et al. Kaposi sarcoma incidence and survival among HIV-infected homosexual men after HIV seroconversion. J Natl Cancer Inst 2010; 102:784.

8 Ledergerber B, Telenti A, Egger M. Risk of HIV related Kaposi's sarcoma and non-Hodgkin's lymphoma with potent antiretroviral therapy: prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. BMJ 1999; 319:23.

9 International Collaboration on HIV and Cancer. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cancer in human immunodeficiency virus-infected adults. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1823.

10 Mocroft A, Kirk O, Clumeck N, et al. The changing pattern of Kaposi sarcoma in patients with HIV, 1994-2003: the EuroSIDA Study. Cancer 2004; 100:2644.

11 Engels EA, Pfeiffer RM, Goedert JJ, et al. Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States 1980-2002. AIDS 2006; 20:1645.

12 Eltom MA, Jemal A, Mbulaiteye SM, et al. Trends in Kaposi's sarcoma and non-Hodgkin's lymphoma incidence in the United States from 1973 through 1998. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1204.

13 Yanik EL, Napravnik S, Cole SR, et al. Incidence and timing of cancer in HIV-infected individuals following initiation of combination antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2013; 57:756.

14 Osmond DH, Buchbinder S, Cheng A, et al. Prevalence of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection in homosexual men at beginning of and during the HIV epidemic. JAMA 2002; 287:221.

15 Martin JN, Ganem DE, Osmond DH, et al. Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection. N Engl J Med 1998; 338:948.

16 Rezza G, Andreoni M, Dorrucci M, et al. Human herpesvirus 8 seropositivity and risk of Kaposi's sarcoma and other acquired immunodeficiency syndrome-related diseases. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1468.

17 Sitas F, Carrara H, Beral V, et al. Antibodies against human herpesvirus 8 in black South African patients with cancer. N Engl J Med 1999; 340:1863.

18 Trattner A, Hodak E, David M, Sandbank M. The appearance of Kaposi sarcoma during corticosteroid therapy. Cancer 1993; 72:1779.

19 Gill PS, Loureiro C, Bernstein-Singer M, et al. Clinical effect of glucocorticoids on Kaposi sarcoma related to the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1989; 110:937.

20 Litwin MA, Williams CM. Cutaneous Pneumocystis carinii infection mimicking Kaposi sarcoma. Ann Intern Med 1992; 117:48.

21 Mitsuyasu RT. Clinical variants and staging of Kaposi's sarcoma. Semin Oncol 1987; 14:13.

22 Ioachim HL, Adsay V, Giancotti FR, et al. Kaposi's sarcoma of internal organs. A multiparameter study of 86 cases. Cancer 1995; 75:1376.

23 Caponetti G, Dezube BJ, Restrepo CS, Pantanowitz L. Kaposi sarcoma of the musculoskeletal system: a review of 66 patients. Cancer 2007; 109:1040.

24 Bower M, Dalla Pria A, Coyle C, et al. Prospective stage-stratified approach to AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 2014; 32:409.

25 Nichols CM, Flaitz CM, Hicks MJ. Treating Kaposi's lesions in the HIV-infected patient. J Am Dent Assoc 1993; 124:78.

26 Danzig JB, Brandt LJ, Reinus JF, Klein RS. Gastrointestinal malignancy in patients with AIDS. Am J Gastroenterol 1991; 86:715.

27 Laine L, Amerian J, Rarick M, et al. The response of symptomatic gastrointestinal Kaposi's sarcoma to chemotherapy: a prospective evaluation using an endoscopic method of disease quantification. Am J Gastroenterol 1990; 85:959.

28 Friedman SL, Wright TL, Altman DF. Gastrointestinal Kaposi's sarcoma in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Endoscopic and autopsy findings. Gastroenterology 1985; 89:102.

29 Dezube BJ. Clinical presentation and natural history of AIDS--related Kaposi's sarcoma. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10:1023.

30 Holland JC, Tross S. Psychosocial considerations in the therapy of epidemic Kaposi's sarcoma. Semin Oncol 1987; 14:48.

31 Krown SE, Metroka C, Wernz JC. Kaposi's sarcoma in the acquired immune deficiency syndrome: a proposal for uniform evaluation, response, and staging criteria. AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee. J Clin Oncol 1989; 7:1201.

32 El Amari EB, Toutous-Trellu L, Gayet-Ageron A, et al. Predicting the evolution of Kaposi sarcoma, in the highly active antiretroviral therapy era. AIDS 2008; 22:1019.

33 Dezube BJ, Pantanowitz L, Aboulafia DM. Management of AIDS-related Kaposi sarcoma: advances in target discovery and treatment. AIDS Read 2004; 14:236.

34 Bower M, Collins S, Cottrill C, et al. British HIV Association guidelines for HIV-associated malignancies 2008. HIV Med 2008; 9:336.

35 Krown SE. Highly active antiretroviral therapy in AIDS-associated Kaposi's sarcoma: implications for the design of therapeutic trials in patients with advanced, symptomatic Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 2004; 22:399.

36 Stebbing J, Sanitt A, Nelson M, et al. A prognostic index for AIDS-associated Kaposi's sarcoma in the era of highly active antiretroviral therapy. Lancet 2006; 367:1495.

37 Grabar S, Abraham B, Mahamat A, et al. Differential impact of combination antiretroviral therapy in preventing Kaposi's sarcoma with and without visceral involvement. J Clin Oncol 2006; 24:3408.

38 Franceschi S, Maso LD, Rickenbach M, et al. Kaposi sarcoma incidence in the Swiss HIV Cohort Study before and after highly active antiretroviral therapy. Br J Cancer 2008; 99:800.

39 Mocroft A, Kirk O, Clumeck N, et al. The changing pattern of Kaposi sarcoma in patients with HIV, 1994-2003: the EuroSIDA Study. Cancer 2004; 100:2644.

40 Gill J, Bourboulia D, Wilkinson J, et al. Prospective study of the effects of antiretroviral therapy on Kaposi sarcoma--associated herpesvirus infection in patients with and without Kaposi sarcoma. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:384.

41 Gallafent JH, Buskin SE, De Turk PB, Aboulafia DM. Profile of patients with Kaposi's sarcoma in the era of highly active antiretroviral therapy. J Clin Oncol 2005; 23:1253.

42 Sgadari C, Barillari G, Toschi E, et al. HIV protease inhibitors are potent anti-angiogenic molecules and promote regression of Kaposi sarcoma. Nat Med 2002; 8:225.

43 Martinez V, Caumes E, Gambotti L, et al. Remission from Kaposi's sarcoma on HAART is associated with suppression of HIV replication and is independent of protease inhibitor therapy. Br J Cancer 2006; 94:1000.

44 Krown SE, Lee JY, Dittmer DP, AIDS Malignancy Consortium. More on HIV-associated Kaposi's sarcoma. N Engl J Med 2008; 358:535.

45 Bower M, Nelson M, Young AM, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 2005; 23:5224.

46 Leidner RS, Aboulafia DM. Recrudescent Kaposi's sarcoma after initiation of HAART: a manifestation of immune reconstitution syndrome. AIDS Patient Care STDS 2005; 19:635.

47 Letang E, Lewis JJ, Bower M, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with Kaposi sarcoma: higher incidence and mortality in Africa than in the UK. AIDS 2013; 27:1603.

48 Achenbach CJ, Harrington RD, Dhanireddy S, et al. Paradoxical immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients treated with combination antiretroviral therapy after AIDS-defining opportunistic infection. Clin Infect Dis 2012; 54:424.

49 Stover KR, Molitorisz S, Swiatlo E, Muzny CA. A fatal case of kaposi sarcoma due to immune reconstitution inflammatory syndrome. Am J Med Sci 2012; 343:421.

50 Epstein JB. Treatment of oral Kaposi sarcoma with intralesional vinblastine. Cancer 1993; 71:1722.

51 McCormick SU. Intralesional vinblastine injections for the treatment of oral Kaposi's sarcoma: report of 10 patients with 2-year follow-up. J Oral Maxillofac Surg 1996; 54:583.

52 Ramírez-Amador V, Esquivel-Pedraza L, Lozada-Nur F, et al. Intralesional vinblastine vs. 3% sodium tetradecyl sulfate for the treatment of oral Kaposi's sarcoma. A double blind, randomized clinical trial. Oral Oncol 2002; 38:460.

53 Donato V, Guarnaccia R, Dognini J, et al. Radiation therapy in the treatment of HIV-related Kaposi's sarcoma. Anticancer Res 2013; 33:2153.

54 Olweny CL, Borok M, Gudza I, et al. Treatment of AIDS-associated Kaposi's sarcoma in Zimbabwe: results of a randomized quality of life focused clinical trial. Int J Cancer 2005; 113:632.

55 Walmsley S, Northfelt DW, Melosky B, et al. Treatment of AIDS-related cutaneous Kaposi's sarcoma with topical alitretinoin (9-cis-retinoic acid) gel. Panretin Gel North American Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 22:235.

56 Bodsworth NJ, Bloch M, Bower M, et al. Phase III vehicle-controlled, multi-centered study of topical alitretinoin gel 0.1% in cutaneous AIDS-related Kaposi's sarcoma. Am J Clin Dermatol 2001; 2:77.

57 Lee FC, Mitsuyasu RT. Chemotherapy of AIDS--related Kaposi's sarcoma. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10:1051.

58 Mosam A, Shaik F, Uldrick TS, et al. A randomized controlled trial of highly active antiretroviral therapy versus highly active antiretroviral therapy and chemotherapy in therapy-naive patients with HIV-associated Kaposi sarcoma in South Africa. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 60:150.

59 Martin-Carbonero L, Barrios A, Saballs P, et al. Pegylated liposomal doxorubicin plus highly active antiretroviral therapy versus highly active antiretroviral therapy alone in HIV patients with Kaposi's sarcoma. AIDS 2004; 18:1737.

60 Northfelt DW, Dezube BJ, Thommes JA, et al. Pegylated-liposomal doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma: results of a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol 1998; 16:2445.

61 Stewart S, Jablonowski H, Goebel FD, et al. Randomized comparative trial of pegylated liposomal doxorubicin versus bleomycin and vincristine in the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma. International Pegylated Liposomal Doxorubicin Study Group. J Clin Oncol 1998; 16:683.

62 Gill PS, Wernz J, Scadden DT, et al. Randomized phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1996; 14:2353.

63 Cooley T, Henry D, Tonda M, et al. A randomized, double-blind study of pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma. Oncologist 2007; 12:114.

64 Young AM, Dhillon T, Bower M. Cardiotoxicity after liposomal anthracyclines. Lancet Oncol 2004; 5:654.

65 Martín-Carbonero L, Palacios R, Valencia E, et al. Long-term prognosis of HIV-infected patients with Kaposi sarcoma treated with pegylated liposomal doxorubicin. Clin Infect Dis 2008; 47:410.

66 Welles L, Saville MW, Lietzau J, et al. Phase II trial with dose titration of paclitaxel for the therapy of human immunodeficiency virus-associated Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1998; 16:1112.

67 Gill PS, Tulpule A, Espina BM, et al. Paclitaxel is safe and effective in the treatment of advanced AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 1999; 17:1876.

68 Tulpule A, Groopman J, Saville MW, et al. Multicenter trial of low-dose paclitaxel in patients with advanced AIDS-related Kaposi sarcoma. Cancer 2002; 95:147.

69 Lee, FC, Thornton, K, Williams, B. Low dose weekly paclitaxel is an effective first line treatment for patients with symptomatic AIDS-KS (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:825a.

70 Lim ST, Tupule A, Espina BM, Levine AM. Weekly docetaxel is safe and effective in the treatment of advanced-stage acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma. Cancer 2005; 103:417.

71 Cianfrocca M, Lee S, Von Roenn J, et al. Randomized trial of paclitaxel versus pegylated liposomal doxorubicin for advanced human immunodeficiency virus-associated Kaposi sarcoma: evidence of symptom palliation from chemotherapy. Cancer 2010; 116:3969.

72 Schwartz JD, Howard W, Scadden DT. Potential interaction of antiretroviral therapy with paclitaxel in patients with AIDS-related Kaposi's sarcoma. AIDS 1999; 13:283.

73 Nannan Panday VR, Hoetelmans RM, van Heeswijk RP, et al. Paclitaxel in the treatment of human immunodeficiency virus 1-associated Kaposi's sarcoma--drug-drug interactions with protease inhibitors and a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor: a case report study. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 43:516.

74 Trattner A, Hodak E, David M, Sandbank M. The appearance of Kaposi sarcoma during corticosteroid therapy. Cancer 1993; 72:1779.

75 Gill PS, Loureiro C, Bernstein-Singer M, et al. Clinical effect of glucocorticoids on Kaposi sarcoma related to the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1989; 110:937.

76 Nasti G, Errante D, Talamini R, et al. Vinorelbine is an effective and safe drug for AIDS-related Kaposi's sarcoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2000; 18:1550.

77 Sprinz E, Caldas AP, Mans DR, et al. Fractionated doses of oral etoposide in the treatment of patients with aids-related kaposi sarcoma: a clinical and pharmacologic study to improve therapeutic index. Am J Clin Oncol 2001; 24:177.

78 Evans SR, Krown SE, Testa MA, et al. Phase II evaluation of low-dose oral etoposide for the treatment of relapsed or progressive AIDS-related Kaposi's sarcoma: an AIDS Clinical Trials Group clinical study. J Clin Oncol 2002; 20:3236.

79 Krown SE, Li P, Von Roenn JH, et al. Efficacy of low-dose interferon with antiretroviral therapy in Kaposi's sarcoma: a randomized phase II AIDS clinical trials group study. J Interferon Cytokine Res 2002; 22:295.

80 Shepherd FA, Beaulieu R, Gelmon K, et al. Prospective randomized trial of two dose levels of interferon alfa with zidovudine for the treatment of Kaposi's sarcoma associated with human immunodeficiency virus infection: a Canadian HIV Clinical Trials Network study. J Clin Oncol 1998; 16:1736.

81 Karp JE, Pluda JM, Yarchoan R. AIDS-related Kaposi's sarcoma. A template for the translation of molecular pathogenesis into targeted therapeutic approaches. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10:1031.

82 McGarvey ME, Tulpule A, Cai J, et al. Emerging treatments for epidemic (AIDS-related) Kaposi's sarcoma. Curr Opin Oncol 1998; 10:413.

83 Koon HB, Krown SE, Lee JY, et al. Phase II Trial of Imatinib in AIDS-Associated Kaposi’s Sarcoma: AIDS Malignancy Consortium Protocol 042. J Clin Oncol.

84 Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2005; 352:1317.

85 Krown SE, Roy D, Lee JY, et al. Rapamycin with antiretroviral therapy in AIDS-associated Kaposi sarcoma: an AIDS Malignancy Consortium study. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 59:447.

86 Uldrick TS, Wyvill KM, Kumar P, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with HIV-associated Kaposi's sarcoma receiving antiretroviral therapy. J Clin Oncol 2012; 30:1476.

87 Masood R, Nagpal S, Zheng T, et al. Kaposi sarcoma is a therapeutic target for vitamin D(3) receptor agonist. Blood 2000; 96:3188.

88 Dezube BJ, Von Roenn JH, Holden-Wiltse J, et al. Fumagillin analog in the treatment of Kaposi's sarcoma: a phase I AIDS Clinical Trial Group study. AIDS Clinical Trial Group No. 215 Team. J Clin Oncol 1998; 16:1444.

89 Little RF, Wyvill KM, Pluda JM, et al. Activity of thalidomide in AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 2000; 18:2593.

90 Miles SA, Dezube BJ, Lee JY, et al. Antitumor activity of oral 9-cis-retinoic acid in HIV-associated Kaposi's sarcoma. AIDS 2002; 16:421.

91Dezube BJ, Krown SE, Lee JY, et al. Randomized phase II trial of matrix metalloproteinase inhibitor COL-3 in AIDS-related Kaposi's sarcoma: an AIDS Malignancy Consortium Study. J Clin Oncol 2006; 24:1389.

92 Little RF, Pluda JM, Wyvill KM, et al. Activity of subcutaneous interleukin-12 in AIDS-related Kaposi sarcoma. Blood 2006; 107:4650.

93 Little RF, Aleman K, Kumar P, et al. Phase 2 study of pegylated liposomal doxorubicin in combination with interleukin-12 for AIDS-related Kaposi sarcoma. Blood 2007; 110:4165.

94 Gill PS, Lunardi-Ishkandar Y, Louie S, et al. The effects of preparations of human chorionic gonadotropin on AIDS-related Kaposi's sarcoma. N Engl J Med 1996; 335:1261.

95 Gill PS, McLaughlin T, Espina BM, et al. Phase I study of human chorionic gonadotropin given subcutaneously to patients with acquired immunodeficiency syndrome-related mucocutaneous Kaposi's sarcoma. J Natl Cancer Inst 1997; 89:1797.

96 Mocroft A, Youle M, Gazzard B, et al. Anti-herpesvirus treatment and risk of Kaposi's sarcoma in HIV infection. Royal Free/Chelsea and Westminster Hospitals Collaborative Group. AIDS 1996; 10:1101.

97 Glesby MJ, Hoover DR, Weng S, et al. Use of antiherpes drugs and the risk of Kaposi's sarcoma: data from the Multicenter AIDS Cohort Study. J Infect Dis 1996; 173:1477.

98 Martin DF, Kuppermann BD, Wolitz RA, et al. Oral ganciclovir for patients with cytomegalovirus retinitis treated with a ganciclovir implant. Roche Ganciclovir Study Group. N Engl J Med 1999; 340:1063.

99 Bower M, Dalla Pria A, Coyle C, et al. Prospective stage-stratified approach to AIDS-related Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol 2014; 32:409.