Las enfermedades neoplásicas pueden generar
hipercalcemia y la misma es relativamente común en pacientes
con cáncer, tanto como 20 a 30 por ciento de los casos en algunas series.
El cáncer es la principal causa de hipercalcemia en
pacientes internados y se ve tanto en
tumores sólidos como en neoplasias hematológicas. Las causas más comunes de
hipercalcemia asociadas a neoplasias son el cáncer de mama y el mieloma
múltiple y es en sí misma un factor de mal pronóstico.
Existen tres mecanismos básicos por los que puede
ocurrir hipercalcemia en cáncer:
- Metástasis osteolíticas con liberación local de citoquinas (incluyendo factor activador de los osteoclastos)
- Secreción tumoral de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP)
- La producción por el tumor de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)
Las METÁSTASIS OSTEOLÍTICAS dan cuenta del 20 por
ciento de los casos. Es más común en tumores sólidos metastásicos a hueso o mieloma
múltiple pero también se ve en linfomas y leucemias. La inducción de osteólisis
por las células tumorales es mediada por los osteoclastos y no por efecto
directo de las células tumorales. Por ejemplo el cáncer de mama
expresa proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) en
forma local en hueso en ausencia de niveles altos séricos de PTHrP, aunque
algunas pacientes con cáncer de mama e hipercalcemia tienen los niveles séricos
de PTHrP elevados sugiriendo también efecto sistémico. El PTHrP producido
localmente en hueso por las células tumorales aumenta la expresión del ligando
del receptor del activador del factor
nuclear kappa B (RANKL). El RANKL contribuye a la hipercalcemia por unión al
receptor del activador del factor nuclear kappa B (RANK) en la superficie de
los precursores de osteoclastos. La interacción RANKL/RANK, produce una activación, migración,
diferenciación y fusión de las células hematopoyéticas de la estirpe o línea
osteoclastos lo cual inicia un proceso de reabsorción. Además, citoquinas tales
como IL-6, IL-8, IL-1, y factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), son
secretados por el cáncer de mama y contribuyen a los efectos de la PTHrP en la
reabsorción ósea.
Entre pacientes con cáncer de mama y metástasis
esqueléticas, la administración de antiestrógenos tales como tamoxifeno, o
altas dosis de estrógenos pueden producir hipercalcemia. El mecanismo por el
que lo hacen no es conocido pero se presume que hacen liberar sustancias
reabsortivas de las células tumorales.
El mieloma múltiple y a veces algunos linfomas, que
son neoplasias que infiltran la médula ósea producen hipercalcemia por
liberación de un factor activador de los osteoclastos. La reabsorción ósea
inducida por osteoclastos puede ocurrir en áreas focales pequeñas (lesiones
líticas), o en forma generalizada en todo el esqueleto. Las altas tasas de
reabsorción no se asocian a formación ósea mediada por osteoblastos lo que da
como resultado una pérdida absoluta de hueso.
El desacoplamiento entre reabsorción y formación de hueso es el
resultado de factores paracrinos que por un lado potencian la formación y
actividad de los osteoclastos y por otro inhiben la capacidad de las células
estromales de la médula ósea de diferenciarse en osteoblastos. En el mieloma
múltiple varios estudios han involucrado a la interleukina 6 (IL-6), al RANKL,
a la proteína inflamatoria macrofágica, a la osteoprotegerina y a la IL-3 como
factores contribuyentes a la formación de lesiones líticas y al desarrollo de
hipercalcemia.
PROTEÍNA RELACIONADA CON LA PTH.
La causa más común de hipercalcemia en pacientes con
tumores sólidos no metastásicos y en algunos pacientes con linfoma no-Hodgkin
es la secreción e PTHrP; esta situación también llamada hipercalcemia humoral
maligna (HHM), es la causa del 80 por ciento de los pacientes con hipercalcemia
y cáncer. Los pacientes con hipercalcemia humoral tienen más comúnmente
carcinomas de células escamosas de pulmón, cabeza y cuello, renal, vejiga, mama
u ovario.
La PTHrP es un producto génico normal expresado en
una amplia variedad de tejidos epiteliales y mesodérmicos. Además de tumores
sólidos, linfomas no-Hodgkin, leucemia
mieloide crónica en fase blástica y leucemia-linfoma de células T del adulto
pueden ocasionar hipercalcemia inducida por PTHrP
Los pacientes con hipercalcemia humoral maligna por PTHrP tienen la PTH suprimida por la
hipercalcemia. Por lo tanto en la HHM
las concentraciones de PTH están suprimidas o muy bajas. La PTHrP
muestra similitud con PTH particularmente en
la porción amino terminal en la que los 13 aminoácidos son casi
idénticos, y por lo tanto la PTHrPse une
a los mismos receptores que lo hace la
PTH y activa vías similares post receptor. Por lo tanto la PTHrP simula los
mismos efectos que la PTH como por ejemplo el aumento de la reabsorción ósea de calcio y reabsorción de calcio en el
túbulo distal así como la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo
proximal.
Las diferencias estructurales del resto de la
molécula aparte de los primeros 13 aminoácidos dan cuenta de su diferencia
inmunológica respecto de la PTH. La PTHrP es menos estimulante de la producción
de 1,25-dihidroxivitamina D (la cual está generalmente normal o baja en estos
pacientes), y por lo tanto no está aumentada la absorción de calcio intestinal.
Como resultado de todo esto, la intensa reabsorción ósea de calcio, y la
reducida capacidad renal de eliminar calcio resultan una importante
hipercalcemia.
La HHM debe ser sospechada como causa de
hipercalcemia en cualquier paciente con tumor sólido en ausencia de metástasis
óseas que presenta hipercalcemia. También en pacientes con hipercalcemia y PTH
baja en suero. Estos pacientes con hipercalcemia inducida por PTHrP típicamente
tienen enfermedad avanzada y mal pronóstico. El diagnósticode HHM se confirma
entonces con un dosaje de PTHrP alta en suero lo cual generalmente no es
necesario ya que estos pacientes tienen signos de enfermedad maligna
avanzada.
1,25-DIHIDROXIVITAMINA D
La producción aumentada de 1,25 dihidroxivitamina D
(calcitriol) es la causa de casi todas las hipercalcemias de los linfomas de
Hodgkin y un tercio de los no-Hodgkin. En las personas normales la conversión
de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol, el
más activo de los metabolitos de la vitamina D), ocurren vía de la
1-hidroxilasa en el riñón, que en condiciones fisiológicas está bajo control de
la PTH e inhibido por alto fosfato sérico vía factor de crecimiento
fibroblástico 23 (FGF-23). La hipercalcemia debe suprimir la liberación de PTH
y de esa manera la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D. La falta de
supresión de la producción de 1,25 D en los linfomas es debido a la producción
extrarrenal independiente de la PTH de 1,25 D desde la 25-D por los linfocitos
malignos, macrófagos o ambos.
La absorción aumentada de calcio en intestino
inducida por altos niveles séricos de 1,25 D es la alteración primaria aunque
también puede jugar un papel el aumento de la resorción ósea inducida por 1,25
D. Esta hipercalcemia responde a los corticosteroides.
SECRECIÓN DE PTH ECTÓPICO
Se han descripto unos pocos pacientes con secreción
ectópica de PTH; ellos suelen tener carcinoma de ovario, carcinoma escamoso y
de células pequeñas de pulmón, tumores neuroectodérmicos primitivos, carcinoma
papilar de tiroides, rabdomiosarcoma y neoplasias malignas de páncreas.
COEXISTENCIA CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Hay una mayor incidencia de cáncer en pacientes con
hiperparatiroidismo primario. Así, debe medirse la PTH sérica en todo paciente
con cáncer que está hipercalcémico. Si la PTHrP y la PTH están ambas altas
entonces coexisten hiperparatiroidismo primario con el cáncer. Una leve
hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo primario a menudo precede a la
hipercalcemia más severa de la malignidad. Si la PTH está elevada y la PTHrP
suprimida, entonces el hiperparatiroidismo primario probablemente sea la única
causa de la hipercalcemia.
Para resumir entonces digamos que la hipercalcemia
no es un fenómeno prevalente en pacientes con cáncer y que los pacientes que
más la presentan son aquellos con cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma y
carcinomas epidermoides, y que los mecanismos por los cuales se produce son
principalmente tres, las metástasis osteolíticas (mama, mieloma, linfoma,
leucemias), a través de la liberación de
citoquinas , la secreción de PTHrP (epidermoides, renales, vejiga, mama,
ovario, linfomas, leucemias), y la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D
(linfomas, disgerminomas de ovario). En el caso analizado en este ejercicio el
mecanismo fue el último como se vio demostrado en el dosaje de PTHrP en suero
el cual estaba francamente elevado asociado a una PTH baja.
Fuente:
UpToDate
“Hypercalcemia of malignancy
