A TODOS LOS INTEGRANTES DE "EL RINCÓN"

FELICES FIESTAS PARA ESTA GRAN FAMILIA DE "EL RINCÓN DE LA MEDICINA INTERNA"

METAHEMOGLOBINEMIA POR DAPSONA EN UNA MUJER DE 39 AÑOS.

Hospital "Dr Ángel Pintos" de Azul

Paciente de 39 años que se interna en  shock room de nuestro hospital enviada por su médico cardiólogo por disnea y cianosis.

Su enfermedad comenzó el día antes de la internación (19/10/2014), con cefalea de tipo opresiva de baja intensidad y sensación de mareo y embotamiento, cambios de humor y astenia marcada. La paciente notaba que “estaba lenta” en sus movimientos lo cual fue confirmado por su madre quien también dice que todos sus movimientos eran pausados.  Al día siguiente por la mañana (20/10/2014) en su trabajo (maestra de grado), sus alumnos le hacen notar que tenía un color azulado de piel y mucosas (y que “parecía Morticia”, de la familia Adams), por lo que decide consultar a un centro de enfermería donde la encuentran normotensa pero con una frecuencia cardíaca de 120 por minuto por lo que se le aconseja que vea a su cardiólogo. En la consulta con el cardiólogo pocos minutos después este constata cianosis generalizada, taquicardia y taquipnea por lo que la interna.

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS: 

Obesidad BMI 30. HTA , colecistectomía por litiasis y psoriasis de larga data. Tabaquismo intenso de 40 cigarrillos por día desde hace varios años

El día 14/10/2014, es decir 5 días antes de comenzar su enfermedad actual,   comienza a tomar dapsona 100 mg/12 horas y ataraxone 25 mg/día  indicados por su dermatólogo debido a psoriasis.

Al ingreso al shock room y posteriormente a UTI, la paciente presenta temperatura axilar 36,3°C,  TA 160/100 mm Hg, frecuencia cardíaca de 124 por minuto, y frecuencia respiratoria de 24 por minuto.

En el examen físico no hay signos de insuficiencia cardíaca, no hay soplos, frotes ni galope, y el examen del aparato respiratorio no reveló anormalidades. El abdomen era globoso pero indoloro a la palpación superficial y profunda.

Laboratorio de ingreso Hto 41% GB 8800 Plaquetas 272.000/mm3. Na 141 meq/L, K 3,54. Creatinina 0,70 mg/dl, urea 19 mg/dl. Bilirrubina 0,89, FAL 136 UI/L, TGO 11, TGP 17, DAP TEST negativo. Coagulograma normal. PH 7,43. Gases venosos PO2 34, PCO2 33, HCO3 22, Sat 69%.

Rx de tórax parece haber una mayor densidad bibasal que podría corresponder a densidades mamarias, pero sin signos de redistribución de flujo ni otros signos de insuficiencia cardíaca.

En el ECG se observó taquicardia sinusal, eje a la derecha y patrón de S1 Q3 T3

Se interpretó el cuadro inicialmente como tromboembolismo pulmonar y se comenzó anticoagulación con enoxaparina 80 mg/12 horas.

Se solicitó dímero D que fue 112 ng/ml (normal hasta 400).

Ecocardiograma 2D: insuficiencia mitral de grado leve, cavidades derechas con diámetro y función conservadas, cavidades izquierdas con diámetro y función conservadas, pericardio libre. No se pudo realizar eco Doppler venoso de miembros inferiores. 

TC de tórax con angio TC: “estudio subóptimo para la evaluación de las arterias pulmonares por falta de fase arterial pulmonar. Consolidaciones del espacio aéreo basal bilateral con broncograma aéreo y líquido pleural laminar asociado”

Se descartó tromboembolismo pulmonar con estos elementos y se comenzó a pensar en metahemoglobinemia asociada a administración de  Dapsona.

Se solicitó dosaje de metahemoglobina

Por no tener disponibilidad de azul de metileno se comenzó con ácido ascórbico (vit C)

Al día siguiente los gases:  PH 7,16, PO2 76,2, PCO2 35,9, HCO3 12,7, EB -15,9. Sat 91,6%

La PCO2 esperada es de 27,05 +/- 2= Acidosis metabólica + acidosis respiratoria

Anión GAP 33,3

Delta GAP (13,3) mayor que delta bicarbonato (11,3) (Acidosis metabólica con GAP alto + alcalosis metabólica oculta). Por lo tanto no se indica bicarbonato para corregir acidosis metabólica. Probable sobredosis de ácido ascórbico.

Se recibió dosaje de metahemoglobina que fue de 16% (Método HPLC). (Valor de referencia hasta 1%). La muestra fue tomada 3 días después de internada y después de la administración de ácido ascórbico.

Se solicitan gases venosos para ver diferencia A-V.

Gases venosos: PH 7,49, PCO2 36,1, PO2 92, HCO3 27,3 Sat de O2 97,6.

Ionograma:  Na 140,  K 3,24,  Cl 94.

Diferencia A-V menos de 5 vol (no se está entregando oxígeno en los tejidos lo que apoya el diagnóstico de metahemoglobinemia.

CONCLUSIONES DEL CASO

Paciente de 39 años tratada hacía pocos días con una dosis alta de dapsona por psoriasis que presentó síntomas clínicos de metahemoglobinemia y que evolucionó favorablemente con el correr de las horas una vez suspendido el agente agresor. Los niveles de metahemoglobina fueron de 16% por lo que no era estrictamente necesario el uso de azul de metileno como agente reductor. En su lugar se utilizó ácido ascórbico ya que la paciente estaba sintomática. 

Digamos que dapsona es un fármaco que produce con frecuencia metahemoglobinemia por lo que hay que estar atentos a su aparición sobre todo los primeros días de tratamiento. 

METAHEMOGLOBINEMIAS

INTRODUCCIÓN.

Hay dos tipos de metahemoglobinemias: congénitas y adquiridas.

La metahemoglobinemia congénita se caracteriza por una incapacidad en la reducción enzimática de la metahemoglobina con lo cual aumenta la hemoglobina en estado  férrico en lugar de volver a su estado natural funcional que es el estado ferroso. Los pacientes afectados están cianóticos pero generalmente asintomáticos.

La metahemoglobinemia adquirida típicamente resulta de la ingestión de fármacos específicos o agentes que causan un aumento en la producción de metahemoglobina. Puede ser una enfermedad fatal.

FISIOPATOLOGÍA.

La metahemoglobina es un estado alterado de la hemoglobina en la que el hierro en estado ferroso (Fe2 +)  se oxida al estado férrico (Fe3 +). Los grupos hemo férricos de metahemoglobina son incapaces de unirse al oxígeno. Además, se aumenta la afinidad por el oxígeno de los hemos ferrosos restantes en el tetrámero de hemoglobina (1). Como resultado, la curva de disociación de oxígeno se "-desplazar a la izquierda" (figura1)

Figura 1. Se ve la curva de disociación de la oxihemoglobina normal del adulto (hemoglobina A línea sólidas). Se  nota que la hemoglobina està saturada al 50% con una presiòn parcial de oxìgeno de 27 mm Hg (la P50 es 27 mm Hg), y està 100 por ciento saturada a una PaO2 de 100 mm Hg. Se muestra aquì las curvas que estàn desviadas a la izquierda (lìnea azul que representa un aumento de la afinidad por el oxìgeno) y desviada a la derecha (línea roja representando disminución de afinidad por el oxìgeno). El efecto “a la derecha” o “a la izquierda” de la curva es màs pronunciado a bajas presiones parciales de oxìgeno.  En el ejemplo mostrado la curva a la derecha significa que la hemoglobina puede suministrar aproximadamente 70% de su oxìgeno unido  a una Po2 de 27 mm Hg. En contraste lacurva a laizquierda puede liberar solo 35% de su oxìgeno unido a esa Po2.  

 El efecto neto es que el paciente con aumento de las concentraciones de metahemoglobina tiene una anemia funcional mayor de lo que sugieren los datos de laboratorio. Las moléculas de hemoglobina circulantes que contienen metahemoglobina son incapaces de transportar oxígeno, y el resto de la oxihemoglobina tiene un aumento de la afinidad por el oxígeno lo que hace que no se libere en los tejidos.  

FORMACIÓN Y REDUCCIÓN DE LA METAHEMOGLOBINA.

En individuos normales, la autooxidación de la hemoglobina a metahemoglobina se produce de forma espontánea a una velocidad lenta, cada día la conversión es de 0,5 a 3 por ciento de la hemoglobina disponible para metahemoglobina (2,3). Este autooxidación es contrapesada con la reducción de metahemoglobina por los mecanismos descritos a continuación, mecanismos que actúan para mantener un nivel  de metahemoglobina de aproximadamente 1 por ciento de la hemoglobina total en individuos normales.

Hay dos vías para la reducción de la metahemoglobina en hemoglobina:

• La vía sólo fisiológicamente importante es la reacción dependiente de NADH catalizada por el citocromo b5 reductasa (B5R).
• Una vía alternativa que no es fisiológicamente activa utiliza NADPH generado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) en la derivación de la hexosa monofosfato. Sin embargo, normalmente no es portador de electrones presente en las células rojas de la sangre para interactuar con metahemoglobina reductasa NADPH. Receptores de electrones administrados Extrínsecamente, como el azul de metileno (MB) y riboflavina (figura 2) son obligatorias para esta vía para que se active (4). Esta vía se vuelve clínicamente importante para el tratamiento de la metahemoglobinemia.

Figura 2. La vía mayor para la reducción de la metahemoglobina es la vía de la citocromo b5 reductasa (flecha gruesa). The major pathway for methemoglobin reduction is via cytochrome b5 reductase (thick arrows).  Un avìa alternative que require un acceptor de electrons exògeno tal como el azul de metileno  es la vìa de la NADPH metahemoglobina reductasa.

ETIOLOGÍA

CAUSAS CONGÉNITAS. 

La mayoría de los casos de los metahemoglobinemias hereditarias menos comunes son debido a deficiencia homocigota o heterocigota  de  citocromo b5 reductasa 3. Otra causa es la hemoglobina M 

CAUSAS ADQUIRIDAS. 

La mayoría de los casos de metahemoglobinemia son adquiridas y son el resultado del aumento de la formación de metahemoglobina por diversos agentes exógenos (tabla 1) (5,8).

Los medicamentos y anestésicos tópicos - dapsona y agentes anestésicos tópicos (por ejemplo, benzocaína, lidocaína, prilocaína) parecen ser los agentes precipitantes más comunes de la metahemoglobinemia adquirida (tabla 1)

DAPSONA. En una revisión de 138 pacientes con metahemoglobinemia adquirida, el uso de dapsona representó el 42 por ciento de los casos, con un nivel de metahemoglobina media de 7,6 por ciento (rango de 2 a 34 por ciento) (9). En un segundo estudio, metahemoglobinemia se observó en aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes de oncología pediátrica que recibieron dapsona para el tratamiento / prevención de la infección por Pneumocystis carinii (PCP) (11).

Dado que  dapsona sufre recirculación enterohepática, los niveles sanguíneos de este medicamento puede permanecer elevado durante algún tiempo. Por consiguiente, los niveles  de metahemoglobina deben seguirse; retratamiento con azul de metileno puede ser necesario si los niveles de metahemoglobina se mantienen elevados.

AGENTES ANESTÉSICOS TÓPICOS. Los casos más graves de metahemoglobinemia adquirida se han visto después del uso de benzocaína al 20 por ciento en pulverización tópica. A modo de ejemplo, los niveles de metahemoglobina pico medias altas (media del 32 por ciento) tras la administración benzocaína se observaron en 19 de 28.478 pacientes que fueron sometidos a ecocardiografía transesofágica en una institución (10). La incidencia de la metahemoglobinemia fue de 0,07 por ciento. El mecanismo molecular que explica esta asociación no se ha dilucidado. 

ÓXIDO NÍTRICO INHALADO (NO). El óxido nítrico inhalado (NO) está aprobado para el tratamiento de niños con hipertensión pulmonar debido a su efecto vasodilatador sobre los vasos pulmonares. Durante la liberación de unión y de NO a la hemoglobina, metahemoglobina se forma a una velocidad superior. En un estudio de 81 prematuros y 82 recién nacidos a término, metahemoglobina fue por encima del 5 por ciento en un recién nacido a término, y entre 2,5 y 5 por ciento en 16 lactantes (13).

ANILINA Y SUS DERIVADOS. Una mujer joven que trabaja en una pintura y tinte de fundición a presión empleando tintes de anilina se presentó al servicio de urgencias con cianosis, fiebre y alteración del sensorio y murió de metahemoglobinemia severa. Mientras que la metahemoglobinemia se atribuyó inicialmente a un medicamento que estaba tomando (cloroquina), la relación casual a colorante de anilina no se pudo excluir 14).

Dos jóvenes que consumieron drogas recreativas desarrollaron metahemoglobinemia severa y el agente agresor fue identificado por la Administración de Control de Drogas de Estados Unidos (DEA) y la Food and Drug Administration (FDA) como anilina (15). Anilina y sus derivados (por ejemplo, tintes de anilina, aminofenol, fenilhidroxilamina) son compuestos oxidantes altamente tóxicos que se utilizan en la industria. Además de la ingestión accidental o deliberada, que puedan ser absorbidos sistémicamente a través de la piel o los pulmones. Tal absorción puede llevar a concentraciones extremadamente altas de metahemoglobina, que pueden durar hasta 20 horas después de la exposición y ser relativamente resistentes al tratamiento con azul de metileno o ácido ascórbico (15). En los casos graves, resistentes, el tratamiento con oxígeno hiperbárico o exanguinotransfusión se ha indicado (16).

CLÍNICA

METAHEMOGLOBINEMIA CONGÉNITA.

La mayoría de los individuos con concentraciones de metahemoglobina congénitamente , elevadas son asintomáticos (aunque algunos se quejan de dolor de cabeza y fatiga fácil), incluso con niveles de metahemoglobina de hasta el 40 por ciento de la hemoglobina total (17).

La principal queja de sujetos con metahemoglobinemia congénita es la cianosis, un color azul pizarra de la piel y  mucosas que es debido al diferente espectro de absorción de metahemoglobina en comparación con la oxihemoglobina. La cianosis se detecta clínicamente cuando la concentración absoluta de metahemoglobina supera 1,5 g / dl, equivalente a 8 a 12 por ciento de metahemoglobina en concentraciones de hemoglobina normales (5,17).

La cianosis se observa cuando el nivel absoluto de la hemoglobina desoxigenada (hemoglobina reducida) supera los 4 a 5 g / dl, como en la insuficiencia respiratoria grave o alteraciones cardíacas debidas a shunts de derecha a izquierda.

Con menos frecuencia, cianosis está presente cuando los niveles de sulfohemoglobina superan 0,5 g / dl.

Estos forma de cianosis no puede ser clínicamente diferenciadas; por lo tanto, se requiere una prueba de metahemoglobinemia si sospecha.

METAHEMOGLOBINEMIA ADQUIRIDA.

La  metahemoglobinemia adquirida  típicamente resulta de la ingestión de fármacos o agentes específicos (tabla 1) que causan un aumento en la producción de metahemoglobina, la cual puede ser fatal.

SIGNOS Y SÍNTOMAS. 

Los síntomas en los pacientes con  metahemoglobinemia adquirida son de una dificultad grave en la entrega de oxígeno a los tejidos lo que no permite tiempo suficiente para que los mecanismos de compensación tengan  lugar. Los primeros síntomas incluyen dolor de cabeza, fatiga, disnea, y  letargo. Con niveles más altos de metahemoglobina, depresión respiratoria, alteración de la conciencia, shock, convulsiones y muerte pueden ocurrir (8). La metahemoglobinemia adquirida es mortal cuando metahemoglobina supera el 30 por ciento de la hemoglobina total.

CIANOSIS DURANTE LOS PROCEDIMIENTOS ENDOSCÓPICOS. La aparición de cianosis aguda durante los procedimientos endoscópicos, tales como broncoscopia, puede ser debido a la obstrucción de las vías respiratorias, pero otra posibilidad es la inducción de la metahemoglobinemia aguda como resultado del agente anestésico tópico utilizado antes del procedimiento (por ejemplo, benzocaína, lidocaína, prilocaína) (24).

Las pistas para pensar en metahemoglobinemia  incluyen el desarrollo de cianosis en presencia de una PO2 arteria normal y / o la presencia de "sangre marrón chocolate" en el campo videoscópico (25). Varias muertes se han atribuido a esta complicación. El reconocimiento rápido, junto con la infusión inmediata de azul de metileno, puede salvar la vida delpaciente.

FACTORES DE RIESGO GENÉTICO SUBYACENTE. Un factor de riesgo de metahemoglobinemia adquirida aguda es el estado heterocigotos asintomáticos para la  deficiencia de citocromo B5R. La descripción clásica de metahemoglobinemia tóxica aguda en el personal militar de los Estados Unidos que recibieron profilaxis para malaria en Vietnam demostró por primera vez que los heterocigotos para esta enfermedad autosómica recesiva pueden, bajo ciertas condiciones,  desarrollar un estado de enfermedad.

Sin embargo, la mayoría de las personas que se presentan con metahemoglobinemia aguda adquirida no son heterocigotos para la deficiencia de citocromo b5 reductasa (27).

DIAGNÓSTICO

SOSPECHA CLÍNICA. La metahemoglobinemia se puede sospechar clínicamente por la presencia de "cianosis" con PO2 normal de pO2 (PaO 2) obtenida por gasometría arterial. La sangre en la metahemoglobinemia ha sido descrito como de color rojo oscuro, chocolate, o marrón a azul en color, y, a diferencia de la desoxihemoglobina, el color no cambia con la adición de oxígeno.

OXIMETRÍA DE PULSO. La oximetría de pulso de rutina puede ser inexacta para el seguimiento de la saturación de oxígeno en presencia de metahemoglobinemia, y no debe ser utilizada para hacer el diagnóstico de este trastorno. La presencia de metahemoglobina se puede sospechar cuando la saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso es significativamente diferente de la saturación de oxígeno calculado a partir del análisis de gases en sangre arterial ("brecha de saturación") (9,28,29). Los oxímetros de pulso  estándar  para determinar la saturación arterial de oxígeno no son fiables para metahemoglobina y otros derivados de la hemoglobina.

Los oxímetros de pulso que utilizan múltiples longitudes de onda para analizar varias hemoglobinas diferentes se han desarrollado para superar las deficiencias de los oxímetros de pulso estándar (30).

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO. El diagnóstico de laboratorio de la metahemoglobinemia se basa en el análisis de su espectro de absorción, que tiene una absorbancia máxima a 631 nm. Una muestra fresca debe ser obtenida ya que los niveles de metahemoglobina tienden a aumentar con el almacenamiento de la muestra. El método estándar dosaje de metahemoglobina utiliza un microprocesador de  longitud de onda fija (co-oxímetro). Este instrumento interpreta todas las lecturas en la zona de 630 nm como metahemoglobina; por lo tanto, los falsos positivos pueden ocurrir en la presencia de otros pigmentos incluyendo sulfahemoglobina y azul de metileno (32,33).

Como resultado, la metahemoglobina detectada por co-oxímetro debe ser confirmada por el método Evelyn-Malloy específico (34). Este ensayo implica la adición de cianuro que se une a la metahemoglobina cargada positivamente, eliminando el pico a 630-635 nm en proporción directa a la concentración de metahemoglobina. La adición posterior de ferricianuro convierte todo el espécimen a cianometahemoglobina para la medición de la concentración total de hemoglobina. La metahemoglobina se expresa entonces como un porcentaje de la concentración total de hemoglobina.

El uso del método Evelyn-Malloy para determinar la concentración de metahemoglobina es especialmente importante después de la utilización terapéutica de azul de metileno, ya que el co-oxímetro "lee" azul de metileno como si se tratara de metahemoglobina.

Sulfahemoglobina, en concentraciones mayores de 0,5 g / dl también causa "cianosis" con una PaO2 normal y se puede medir erróneamente como metahemoglobina. Sulfahemoglobina se puede distinguir de metahemoglobina en virtud de su pico de absorción a 620 nm, que, a diferencia de metahemoglobina, no es abolida por la adición de cianuro.

TRATAMIENTO.

El tratamiento de la metahemoglobinemia depende de la situación  clínica (es decir, si la  aparición de metahemoglobinemia es aguda, si es debida a fármacos u otros agentes tóxicos frente y si es una metahemoglobinemia congénita de toda la vida.

Precauciones generales - Todos los pacientes con metahemoglobinemia hereditaria deben evitar la exposición a derivados de anilina, nitratos y otros agentes que pueden, incluso en individuos normales, inducir metahemoglobinemia (tabla). Los heterocigotos conocidos de deficiencia B5R citocromo deben ser asesoradas de manera similar.

En la metahemoglobinemia adquirida, los agentes ofensivos en metahemoglobinemia adquirida debe interrumpirse (tabla 1).

• En grados menores de metahemoglobinemia (es decir, un paciente asintomático con un nivel de metahemoglobina  de menos de 20 por ciento) puede no ser necesaria ninguna terapia que no sea la suspensión del agente agresor.
• Si el paciente está sintomático o si el nivel de metahemoglobina es mayor de 20 por ciento, que es a menudo el caso en las sobredosis deliberada o accidental o ingestión de toxinas, la terapia específica con azul de metileno se indica.
• La transfusión de sangre o la exanguinotransfusión puede ser útil en pacientes que están en estado de shock. El oxígeno hiperbárico se ha utilizado con éxito anecdótico en los casos graves (50).

USO AGUDO DE AZUL DE METILENO. La  metahemoglobinemia adquirida es potencialmente mortal cuando metahemoglobina es mayor de  30 por ciento de la hemoglobina total. Aunque no existe de ningún estudio sistemático que compare el uso de azul de metileno con otros agentes o con placebo, el uso de azul de metileno se considera el tratamiento de elección.

Administrado por vía intravenosa en una dosis de 1 a 2 mg / kg durante cinco minutos, proporciona un transportador de electrones artificial para la reducción final de la metahemoglobina través de la vía dependiente de NADPH (figura 2) (5,1)

La respuesta suele ser rápida; la dosis se puede repetir en una hora si el nivel de metahemoglobina es todavía alto una hora después de la infusión inicial, pero el retratamiento con frecuencia no es necesario.

Sin embargo, la  metahemoglobinemia de rebote puede ocurrir hasta 18 horas después de la administración azul de metileno, 60 por ciento son debidos a la absorción prolongada del agente implicado en sitios tópicos o entéricos (29). En consecuencia, es razonable realizar mediciones seriadas de los niveles de metahemoglobina después del tratamiento con AM con el fin de evaluar al paciente por empeoramiento posterior.

TOXICIDAD. Se debe tener precaución para evitar la sobredosificación, como grandes (mayores de  7 mg / kg) o las dosis acumuladas de AM puede provocar disnea y dolor en el pecho, así como la hemólisis en algunos sujetos susceptibles (51,52). Dado que la co-oximetría detecta AM como metahemoglobina, esta técnica no se puede utilizar para seguir la respuesta de los niveles de metahemoglobina a tratamiento con MB. Si fuera necesario, el método específico Evelyn-Malloy discriminará entre metahemoglobina y AM.

AM es un potente inhibidor reversible de la monoaminooxidasa A, una enzima responsable de descomponer la serotonina en el cerebro. Su uso en pacientes que toman medicamentos psiquiátricos serotoninérgicos puede resultar en altos niveles de serotonina del cerebro (es decir, el síndrome de la serotonina) y debe evitarse siempre que sea posible (53).

METAHEMOGLOBINEMIA INDUCIDA DAPSONA.

Marcada metahemoglobinemia puede ocurrir después del tratamiento de la dermatitis herpetiforme o infección por Pneumocystis (PCP) con dapsona.

La cimetidina, utilizada como un inhibidor selectivo de N-hidroxilación, puede ser eficaz en el aumento de la tolerancia del paciente a la dapsona, bajando el nivel de metahemoglobina crónicamente en más de un 25 por ciento (54,55). Dado que funciona lentamente, cimetidina no es útil para la gestión de la metahemoglobinemia sintomática aguda provocadas por el uso de dapsona.

PACIENTES CON DEFICIENCIA DE G6PD.  No  se les debe  administrar AM a pacientes con deficiencia conocida de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), ya que la reducción de la metahemoglobina por AM es dependiente de NADPH generado por G6PD (figura 2). Como resultado, AM no sólo pueden ser ineficaz, sino que también es potencialmente peligroso, ya que tiene un potencial oxidante que puede inducir hemólisis en sujetos con deficiencia de G6PD (56).

Fuente UpToDate

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MESOTELIOMA PERITONEAL MALIGNO EN VARÓN DE 83 AÑOS

Paciente masculino de 83 años.

                                          

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

MOTIVO DE INTERNACIÓN: ascitis

ENFERMEDAD ACTUAL: Hace tres meses  el paciente comienza con sintomatología abdominal alta, inespecífica, dolorosa  especialmente localizada en epigastrio y saciedad precoz, por lo que se solicita una ecografía abdominal que muestra una masa compatible con tumor más probablemente pancreático. Se solicitó una  TC de tórax, abdomen y pelvis para el estudio de la misma.  Dado la masa vista en la TC se comenzaron estudios tendientes a localizar el órgano de asentamiento de tal masa siendo todos los estudios negativos incluyendo una fibroendoscopía digestiva alta y  fibrocolonoscopía. En ecografías posteriores también se descartó al páncreas como órgano involucrado en el origen de la tumoración. Se programó una laparoscopía diagnóstica pero en ese contexto, hace dos meses comenzó a presentar compromiso severo  de su estado general que había sido casi normal hasta entonces, acompañado de distensión abdominal la cual fue progresiva en forma ininterrumpida hasta la fecha. 

Hace un mes se agrega dolor en miembro inferior izquierdo y síndrome de repercusión general. El paciente ha adelgazado a pesar del cuadro de distensión abdominal que impresionó al ingreso como ascitis. El dolor lumbar irradiado a miembro inferior izquierdo se lo interpretó como secundario a discopatías crónicas múltiples en el contexto de estenosis espinal ya estudiados en el pasado reciente con RMN.

TOMOGRAFÍA DE 2 MESES ANTES DE LA INTERNACIÓN

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS: tabaquismo de entre 10 y 20 cigarrillos /día desde hace más de  50 años. Diabetes tipo2 tratada con Glemaz y Euglucon. Trabajó durante más de 20 años en una fábrica de fibras de poliéster donde estuvo fuertemente expuesto al asbesto. Muchos compañeros de trabajo de esa época actualmente padecen asbestosis y mesoteliomas pleurales.

EXAMEN FÍSICO: lúcido, afebril, hemodinámicamente estable, TA 110/60 mm Hg, frecuencia cardíaca 95 por minuto. Eupneico. Saturación digital 97%. Soplo sistólico eyectivo aórtico grado 3/6.

Abdomen distendido, percutoriamente matidez desplazable compatible con ascitis libre.

Edema en miembros inferiores  y sacro 1+

Dolor a la movilidad pasiva de miembro inferior izquierdo. Lumbociatlagia izquierda con Lasegue positivo.

LABORATORIO 09/11/2014: GR: 3.050.000 Hto 25% Hb 8,7 g/dlGB: 32.100 (Neutrófilos 87%, Linfocitos 10%, Monocitos 3%). Plaquetas 413.000. Urea 185 mg/dl, creatinina 3,77 mg/dl. Na 134 meq/l, K 5.3 meq/l. Cl 98 meq/l.

Diez días antes (30/10/2014): urea: 73 mg/dl. Creatinina: 1.2 mg/dl. LDH 615UI/L

Una Rx de tórax mostró calcificaciones pleurales difusas que también involucraban la pleura diafragmática compatible con asbestosis.

Líquido ascítico: color Amarillo. Aspecto ligeramente turbio. Ph 7,5. Hb contiene +. Glucosa 146mg/dl. Proteínas 2,8 g/dl. Albúmina 2,1 g/dl. Leucocitos: abundante cantidad. Piocitos 2 a 3 por campo. GASA:0,9.

Después de la paracentesis comenzó a palparse una tumoración centroabdominal dura que despierta dolor y que parece estar fija a los tejidos abdominales profundos.

Se comenzó tratamiento como peritonitis bacteriana espontánea con ceftriaxona 1 gr/12 horas.

Se realizó una ecografía abdominal (ver informes)

Los cultivos fueron negativos

Se realiza una segunda paracentesis   que mostró un cambio en la citología que en la primera había sido a predominio neutrofílico y la segunda mostró un franco predominio linfocitario.

No se observaron células neoplásicas

El paciente evolucionó con un rápido deterioro de su estado general con ascitis de rápida reproducción e insuficiencia renal con valores nitrogenados crecientes y oligoanuria.

Dado su condición clínica severamente deteriorada los familiares decidieron suspender medidas de sostén aprobando solo medidas que brinden confort al paciente.

Se produce óbito

CONCLUSIONES DEL CASO

Lamentablemente este paciente de 83 años no dio tiempo a determinar la causa de su enfermedad a todas luces neoplásica y de evolución sumamente agresiva. La presencia de una masa abdominal de densidad de partes blandas seguida de ascitis de rápida reproducción, severo cuadro de repercusión general, sumado a la ausencia de enfermedad infecciosa, inflamatoria o inmunológica por los estudios diagnósticos, con ininterrumpida evolución al óbito en un plazo corto hacen tener la firme presunción de que se trataba de una enfermedad neoplásica agresiva. El antecedente de fuerte exposición a asbesto  varias décadas atrás, la aparición de neoplasias relacionadas con asbesto como mesoteliomas pleurales  en varios compañeros de trabajo,  la presencia de severa calcificación pleural bilateral con afectación de pleura diafragmática,  y la presencia de una masa abdominal seguida de la aparición de ascitis nos hacen suponer con alto grado de probabilidad que se trataba de un mesotelioma peritoneal maligno.

No se solicitó autopsia.

MESOTELIOMA PERITONEAL MALIGNO:

INTRODUCCIÓN

El  mesotelioma maligno es un tumor maligno altamente letal de las membranas serosas de la pleura, peritoneo, pericardio, o túnica vaginal de los testículos. Esta es una rara enfermedad. A modo de ejemplo, de los aproximadamente 3.300 casos de mesotelioma diagnosticados en Estados Unidos cada año, sólo el 10 a 15 por ciento son peritoneales 1-4. El peritoneo es el segundo sitio más frecuente de origen de mesotelioma, después de la pleura. La patogénesis de todas las formas de mesotelioma está fuertemente asociado con los contaminantes industriales, de los que el amianto es el cancerígeno principal asociado con la enfermedad.

El mesotelioma peritoneal maligno (MPM) es una enfermedad poco estudiada, en gran parte porque la mayoría de los estudios moleculares y clínicos se han llevado a cabo predominantemente en pacientes con la variante más común que es la pleural. Sin embargo, no está claro que las dos enfermedades sean similares. Mientras que comparten el mismo factor de riesgo predominante (la exposición al amianto), los perfiles de expresión de genes de mesoteliomas pleurales y peritoneales son distintos, lo que sugiere diferencias en la patogénesis molecular entre los dos 5,6.

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

El mesotelioma peritoneal maligno (MPM) representa alrededor del 10 al 15 por ciento de todos los casos de mesotelioma, y hay alrededor de 400 casos nuevos diagnosticados cada año en EE UU 1,2. Las tasas de mesotelioma están aumentando en todo el mundo, en gran parte un reflejo de la exposición al amianto en el trabajo 1,4,7,8. Se espera su punto máximo entre 2015 y 2025. Sin embargo, el mesotelioma pleural más que el peritoneal representa la mayor parte del aumento del número de casos. Por lo menos en los EE.UU., las tasas de incidencia de MPM se han mantenido estables durante los últimos 30 años4,9.

En contraste con el  mesotelioma pleural, que tiene un predominio masculino (relación hombre-mujer de entre cuatro y cinco a uno), los hombres comprenden una menor proporción de casos de MPM 1,2,4,10.

La edad media de presentación es de 53 años, más joven que la del paciente promedio con mesotelioma pleural 4,12. Aunque MPM es típicamente una enfermedad de los adultos, se han reportado casos de la infancia 13-15.

FACTORES DE RIESGO

Asbesto 

Existe una fuerte relación entre la exposición al amianto y el desarrollo de mesotelioma en cualquier ubicación. El riesgo de por vida de desarrollar mesotelioma entre los trabajadores del asbesto se piensa que es tan alto como el 10 por ciento, y el período de latencia entre la exposición y el desarrollo de mesotelioma es de aproximadamente 30 años.

La relación entre la exposición al amianto y MPM es menos fuerte de lo que es para el mesotelioma pleural, especialmente entre las mujeres 11,16-18.

Sin embargo, el asbesto es el mejor factor de riesgo definido para MPM.

El tipo de fibra principal implicado en los EE.UU. es amosita (un anfíbol); en contraste con mesotelioma pleural, el crisotilo no ha demostrado  causar MPM 3.

 Radioterapia

A pesar de que la exposición al amianto es el factor de riesgo predominante definido, también hay informes de casos de MPM que surgen en los campos irradiados, aunque el número es pequeño en general y la magnitud del riesgo no está definido 25-27. Debido al bajo número de casos reportados, los estudios epidemiológicos a gran escala sobre la relación entre la irradiación previa y mesotelioma peritoneal no ha sido posible.

Otros factores

La exposición a otras fibras minerales (por ejemplo, erionita, una fibra de silicato, de la familia de zeolita) se reporta como un factor de riesgo para peritoneal, así como el mesotelioma pleural 28.

Un gran número de mesoteliomas pleurales contiene secuencias de la papovavirus, virus de simio 40 (SV40), y esto se ha visto en el mesotelioma peritoneal también.

PRESENTACIÓN E IMÁGENES.

 No hay signos o síntomas  específicos para el mesotelioma peritoneal maligno (MPM). Aunque la mayoría de los casos son sintomáticos, algunos son diagnosticados por cierto, después de la investigación en un proceso no relacionado, como la infertilidad, o reconocido durante un examen físico de rutina 37-39.

La mayoría de los casos de MPM  se presenta con compromiso peritoneal difuso y se lo conoce como mesotelioma peritoneal difuso, mesotelioma peritoneal maligno o simplemente  mesotelioma peritoneal. Sin embargo, una minoría de los casos tiene enfermedad  localizada. 40,41

El  MPM es altamente agresivo, con algunas excepciones (como los mesoteliomas papilares bien diferenciados que se producen en las mujeres)

En cambio, los pacientes con un MPM localizado por lo general tienen un buen pronóstico después de la extirpación quirúrgica completa.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Mesotelioma difuso versus localizado:

Las manifestaciones clínicas de MPM difuso están relacionados con la ascitis o la progresión del tumor dentro de la cavidad abdominal 42,43. Las quejas más comunes incluyen distensión abdominal y / o el aumento de la circunferencia abdominal, dolor o malestar abdominal, náuseas, anorexia y pérdida de peso. Las complicaciones gastrointestinales tales como la obstrucción intestinal son generalmente una manifestación de la enfermedad avanzada.

Debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas de presentación, muchos pacientes ya tienen una carga de  enfermedad avanzada al momento del diagnóstico. Una minoría de los pacientes son asintomáticos y se diagnostican a menudo como  masa abdominal palpable 38,39.

Distensión abdominal (aumento de la circunferencia abdominal), el síntoma inicial más frecuente, está presente en 30 a 80 por ciento de los pacientes. Puede causar saciedad precoz, disfagia, y falta de aire, todo lo cual contribuye a la pérdida de peso, el estado funcional deficiente, e inanición total. Distensión abdominal también puede manifestarse como una aparición o empeoramiento de hernia de la pared abdominal.

La mayoría de los pacientes con distensión abdominal debido a exceso de alimentación  o que desarrollan progresiva acumulación de ascitis asociada a condiciones no malignas (por ejemplo, cirrosis), aumentan de peso. La disminución de peso asociado con la pérdida de la masa corporal magra en un paciente con aumento progresivo del perímetro abdominal debe plantear la sospecha de ascitis maligna secundaria a un tumor maligno  peritoneal.

El dolor es el segundo síntoma inicial más común y está presente en el diagnóstico en el 27 a 58 por ciento de los pacientes 38,44-46. En la mayoría de los casos, el dolor es difuso y no específico, aunque una pequeña minoría se presenta con un abdomen agudo secundario a perforación u obstrucción 47.

La forma localizada, menos común de MPM presenta como una masa circunscrita focal que pueden invadir localmente y extenderse a órganos adyacentes, pero por lo general no se propaga de forma difusa en toda la cavidad peritoneal 40,41. Los pacientes pueden quejarse de dolor abdominal localizado o tener una masa abdominal o pélvica palpable 40.

Patrón de diseminación

La morbilidad y la mortalidad por MPM son casi invariablemente debido a la progresión de la enfermedad dentro de la cavidad peritoneal. Sin embargo, MPM también puede extenderse a la cavidad pleural durante las últimas etapas de progresión de la enfermedad, causando un derrame pleural.

Con poca frecuencia, MPM hace metástasis a los ganglios linfáticos abdominales y pélvicos. Metástasis en los ganglios linfáticos se encuentran en aproximadamente 20 a 28 por ciento de los pacientes sometidos a cirugía citorreductora.

Las metástasis a distancia son muy poco frecuentes 50-54.

Fenómenos paraneoplásicos.

Un número de fenómenos paraneoplásicos se han descrito en el contexto de mesotelioma, incluyendo 55-59:

Fiebre

Trombocitosis

Trombosis relacionada con malignidad

Hipoglucemia

En raras ocasiones la anemia hemolítica, Coombs positiva

IMÁGENES RADIOLÓGICAS

Mesotelioma difuso

La tomografía computarizada (TC) es el estudio diagnóstico inicial más útil y por lo general es la primera prueba ordenada en un paciente con dolor abdominal y  aumento de la circunferencia abdominal. Las masas peritoneales y nódulos pueden mejorar en la TC después de la inyección intravenosa de material de contraste yodado. Sin embargo, la TC, al igual que con otras modalidades de imagen, tiende a subestimar la carga real de la enfermedad. La tomografía por Emisión de Positrones (PET) se ha utilizado para la estadificación, pero no es fiable para evaluar la extensión de la enfermedad en MPM 60.

Los patrones y características de MPM de imagen se muestran igualmente bien en imágenes de resonancia magnética (MRI). Informes describen la intensidad de la señal de MPM como intermedia a baja en las imágenes ponderadas en T1 e intermedia a alta en T2  imágenes 61. Más recientemente, con ponderación de difusión y dinámica se ha demostrado en la MRI con gadolinio es más específica para precisar la masa total de enfermedad.

Además del tumor primario, de moderada a extensa (rara vez masiva) ascitis está presente en el 60 al 100 por ciento de los pacientes de nuevo diagnóstico 44,64.

Las calcificaciones dentro MPM difusa se consideran raras. Placas calcificadas se ven con menos frecuencia que con mesotelioma pleural; Sin embargo, las placas pleurales calcificadas y otros signos asociados con la exposición al asbesto pueden estar presentes en el tórax de estos pacientes  hasta en el 50 por ciento 68.

Mesotelioma localizado.

El mesotelioma localizado es una manifestación poco común de la enfermedad. El tipo localizada de MPM se presenta como una masa intraperitoneal heterogénea, sólida en las imágenes de la sección transversal. Los márgenes suelen ser irregulares, y puede haber festoneado o invasión directa de las estructuras viscerales adyacentes tales como el hígado, el bazo o los órganos pélvicos. Localizada, líquido ascítico loculado puede estar presente, pero las manifestaciones de afectación difusa peritoneal (ascitis generalizada, apelmazamiento de epiplón, y nodularidad peritoneal) están ausente 63.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Con base en los hallazgos de imagen, el diagnóstico diferencial de un MPM típico difusa incluye carcinomatosis peritoneal, carcinoma peritoneal seroso, el carcinoma de ovario en las mujeres, linfomatosis, y peritonitis tuberculosa. No hay características de imagen que son específicas para el MPM 44, aunque algunas características pueden ayudar a sugerir un diagnóstico específico:

Las metástasis hepáticas y adenopatías son más comunes con carcinomatosis peritoneal de los tumores primarios del tracto gastrointestinal de lo que son con MPM 65.

El hallazgo de adenopatías difusas con la falta de participación de epiplón debe plantear la sospecha de linfoma.

Peritonitis tuberculosa generalmente se caracteriza por el engrosamiento peritoneal, adenopatías mesentéricas con necrosis central, ascitis con una alta atenuación, y esplenomegalia.

En las mujeres, el diferencial principal es difusa entre MPM y el carcinoma seroso del peritoneo 69. Esta entidad es una neoplasia primaria se plantee dentro del peritoneo, pero no es probable de origen de células mesoteliales. En lugar de ello, se considera que surgen de restos epiteliales de ovario que son un remanente del descenso del ovario en la pelvis. Cualquiera de los anexos de la pelvis puede, de hecho, ser una fuente de estas células. Estos tumores son histológicamente, inmunofenotípicamente, y clínicamente distinta de mesotelioma, pero similar a carcinomas epiteliales del ovario.

Dos tumores malignos primarios del peritoneo relacionados con características distintivas en la TC son el mesotelioma papilar bien diferenciado, y el mesotelioma multiquístico. Estos tumores son importantes para distinguir de mesotelioma peritoneal difuso debido a que su estrategia de tratamiento es principalmente quirúrgico y la evolución clínica es en gran parte benigno.

HALLAZGOS DE LABORATORIO.

La bioquímica sérica y los marcadores tumorales no tienen ningún valor en el establecimiento de un diagnóstico de MPM. Los niveles elevados de hialuronano, CA-125, alfa fetoproteína, antígeno carcinoembrionario, y la mesotelina se encuentran en algunos pacientes, y con frecuencia hay una correlación entre los niveles elevados y progresión de la enfermedad. Sin embargo, para propósitos de diagnóstico, la especificidad de todos estos marcadores tumorales es baja 44,70.

Algunos de estos marcadores (particularmente CA-125 70 y la mesotelina) puede resultar útil para seguir la respuesta a la terapia o para la vigilancia después del tratamiento, si se elevan inicialmente.

La mesotelina y el péptido relacionado con la mesotelina soluble - La mesotelina es una glucoproteína que se expresa en la superficie de las células mesoteliales normales y altamente sobreexpresado en el mesotelioma maligno. Péptidos relacionados con la mesotelina soluble  se cree que son o bien fragmentos de péptido escindido de mesotelina, o variantes anormales de mesotelina que no son capaces de unirse a las membranas y se encuentran en el suero. La mesotelina y sus fragmentos peptídicos asociados parecen ser de algún valor como marcadores tumorales en el mesotelioma, aunque limitado a la epitelioide y subtipos bifásicos. La mayor parte de los datos se encuentran en los pacientes con la variante pleural.

DIAGNÓSTICO E HISTOLOGÍA

El diagnóstico de mesotelioma peritoneal debe ser considerados en cualquier individuo con la evidencia de un proceso maligno difuso en el abdomen en la evaluación clínica y radiográfica inicial, y por lo general se pueden establecer con citología o  biopsia.

En general, el análisis citológico del líquido ascítico es de utilidad diagnóstica limitada. La citología del líquido es a menudo poco concluyente y tiene un bajo rendimiento 45,58. La diferenciación entre causas benignas o malignas de la proliferación de células mesoteliales puede ser especialmente difícil. La citología no permite la evaluación de la verdadera invasión del estroma en el peritoneo o las vísceras subyacentes, el parámetro que define de malignidad es la invasión.

La biopsia con aguja gruesa guiada por TC o biopsia laparoscópica pueden proporcionar tanto material suficiente para hacer un diagnóstico del tejido. Características visto en hematoxilina y eosina  teñidas secciones y características de tinción inmunohistoquímica suele permitir la diferenciación de mesotelioma de otros tumores. Debido a la propensión a las siembras de  mesotelioma en el trayecto de la aguja o de los sitios de punción con trocar.

HISTOLOGÍA

Macroscópicamente, MPM se caracteriza macroscópicamente por cientos de miles de nódulos tumorales individuales de diferente tamaño y consistencia que suelen estar difusamente diseminados por toda la cavidad peritoneal (imagen 1). Las lesiones pueden variar desde difusas subcentimétricos grises nódulos duros a grandes masas nodulares que se propagan en las hojas y se unen para formar placas y masas, en sustitución del epiplón, encierra circunferencialmente las vísceras, y la invasión de órganos sólidos, mesenterio, y el diafragma. Estos tumores pueden tener una consistencia gelatinosa, dependiendo del contenido en ácido hialurónico, y a medida que progresan, obstruyen linfáticos peritoneales y producen  líquido exudativo de sus superficies, lo que resulta en  ascitis.

Imagen 1: macroscopía de un mesotelioma peritoneal maligno; nótense los nódulos difusos en la superficie peritoneal.

El examen histológico de secciones teñidas de rutina hematoxilina-eosina permite la clasificación de MPM en uno de los tres subtipos histológicos:  epitelioides, sarcomatoides, y bifásica (mixtos); los patrones histológicos característicos son similares a los encontrados en el mesotelioma pleural (imagen 2) 76. Mesotelioma tubulopapilar (bien diferenciado), una variante poco frecuente que se ve más a menudo en el peritoneo que en la pleura, se discute a continuación.

Imagen 2 Microscopía (hematoxilina-eosina) de los tres tipos histlógicos de MPM: A:epitelioide, B: sarcomatoide, C: tubulopapilar

Al igual que en la pleura, mesotelioma peritoneal con un componente sarcomatoide tienen un peor pronóstico 45,77. En un informe, la mediana de supervivencia para los subgrupos epitelioides de MPM fue de 55 meses, en comparación con 13 meses para el sarcomatoide combinado y subtipos bifásicos 45.

La distinción entre proliferaciones mesoteliales benignas y malignas es a veces un desafío:

La evidencia histológica de invasión es el parámetro que define en la distinción entre proliferaciones mesoteliales malignas o benignas. Sin embargo, incluso en la biopsia o piezas quirúrgicas, las células mesoteliales son con frecuencia objeto de atrapamiento en las adherencias, lóbulos de grasa y tejido inflamatorio que pueden sugerir falsamente invasión del estroma.

La atipia y la necrosis son más comunes en los tumores malignos, pero no son ni suficientemente sensibles ni específicos para distinguir entre mesotelio benigno y maligno.

Un prometedor pero aún reciente método de investigación que pueden ayudar a diferenciar mesotelioma  benigno de malignos es la inmunohistoquímica de la telomerasa.

En contraste con los adenocarcinomas, MPM produce grandes cantidades de ácido hialurónico, y la distinción se puede hacer fácilmente con el uso de hierro coloidal o azul alcián y hialuronidasa.

● Otra característica diferenciadora es la presencia o ausencia de mucina neutra tal como se determina por el ácido periódico de Schiff (PAS) y diastasa; MPM está invariablemente desprovista de mucina neutral 80-82.

● Los mesoteliomas generalmente marcan negativo para otros marcadores de adenocarcinoma, incluyendo CEA, LeuM1, Ber-Ep4, B72.3, BG8, y MOC-31.

● La mayoría de los mesoteliomas presentan tinción positiva para calretinina, citoqueratinas 5/6, tumor de Wilms-1 (WT-1), trombomodulina, y mesotelina.

En general, la tinción  para citoqueratina 5/6, calretinina y WT-1 (marcadores positivos para el mesotelioma), y CEA, Ber-Ep4, LeuM1 y BG8 (negativo en el mesotelioma) representa el panel más útil de los marcadores para MPM 63,67 , 76 se recomienda .El uso de al menos dos marcadores de mesotelioma y dos marcadores de carcinoma 76.

Ocasionalmente, cuando un mesotelioma epitelioide es extremadamente indiferenciado o si es una variante desmoplásica, el análisis ultraestructural mediante microscopía electrónica puede ser beneficiosa, aunque rara vez es necesaria. Entre los pacientes que tienen un tumor primario peritoneal, la microscopía electrónica es menos útil para la diferenciación de un mesotelioma sarcomatoso de un sarcoma de tejidos blandos 40.

DIAGNÓSTICO CLASIFICACIÓN

No hay un sistema de estadificación aceptado uniformemente para MPM.

Debido a la baja frecuencia de  enfermedad extraperitoneal, generalmente no se necesita una evaluación de estadificación para metástasis a distancia, a menos que haya síntomas sugestivos de metástasis en un órgano distante. Para los pacientes que se presentan con derrame pleural, hay que realizar   toracocentesis o  cirugía toracoscópica videoasistida (VATS)  para eliminar la posibilidad de  tumor diseminado a la cavidad pleural, lo que podría alterar el enfoque terapéutico. El sistema sistema de estadificación "TNM"  (estadio T) peritoneo, la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos intraabdominales (N), y la ausencia o presencia enfermedad de extra-abdominal (M) 54. T  se calcula con base en el índice de cáncer peritoneal ICP 83, una medida del volumen.

● Etapa I - T1 N0 M0; cinco años de supervivencia del 87 por ciento

● Etapa II - T2-3 N0 M0; cinco años de supervivencia del 53 por ciento

● Etapa III - T4 N0-1 M0, T1-4 N1 M01-, y T1-4 N0-1 M1; cinco años de supervivencia del 29 por ciento

El tratamiento no será abordado en este apartado

Fuente UpToDte

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