MECANISMOS DE LA HIPERCALCEMIA EN CÁNCER.

Las enfermedades neoplásicas pueden generar hipercalcemia y la misma es relativamente común en pacientes con cáncer, tanto como 20 a 30 por ciento de los casos en algunas series.

El cáncer es la principal causa de hipercalcemia en pacientes internados  y se ve tanto en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas. Las causas más comunes de hipercalcemia asociadas a neoplasias son el cáncer de mama y el mieloma múltiple y es en sí misma un factor de mal pronóstico.  

Existen tres mecanismos básicos por los que puede ocurrir hipercalcemia en cáncer:

1. Metástasis osteolíticas con liberación local de citoquinas (incluyendo factor activador de los osteoclastos)
2. Secreción tumoral de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) 
3. La producción por el tumor de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)

Las METÁSTASIS OSTEOLÍTICAS dan cuenta del 20 por ciento de los casos. Es más común en tumores sólidos metastásicos a hueso o mieloma múltiple pero también se ve en linfomas y leucemias. La inducción de osteólisis por las células tumorales es mediada por los osteoclastos y no por efecto directo de las células tumorales. Por ejemplo el cáncer de  mama  expresa proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) en forma local en hueso en ausencia de niveles altos séricos de PTHrP, aunque algunas pacientes con cáncer de mama e hipercalcemia tienen los niveles séricos de PTHrP elevados sugiriendo también efecto sistémico. El PTHrP producido localmente en hueso por las células tumorales aumenta la expresión del ligando del receptor del activador del  factor nuclear kappa B (RANKL). El RANKL contribuye a la hipercalcemia por unión al receptor del activador del factor nuclear kappa B (RANK) en la superficie de los precursores de osteoclastos. La interacción RANKL/RANK,  produce una activación, migración, diferenciación y fusión de las células hematopoyéticas de la estirpe o línea osteoclastos lo cual inicia un proceso de reabsorción. Además, citoquinas tales como IL-6, IL-8, IL-1, y factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), son secretados por el cáncer de mama y contribuyen a los efectos de la PTHrP en la reabsorción ósea.

Entre pacientes con cáncer de mama y metástasis esqueléticas, la administración de antiestrógenos tales como tamoxifeno, o altas dosis de estrógenos pueden producir hipercalcemia. El mecanismo por el que lo hacen no es conocido pero se presume que hacen liberar sustancias reabsortivas de las células tumorales. 

El mieloma múltiple y a veces algunos linfomas, que son neoplasias que infiltran la médula ósea producen hipercalcemia por liberación de un factor activador de los osteoclastos. La reabsorción ósea inducida por osteoclastos puede ocurrir en áreas focales pequeñas (lesiones líticas), o en forma generalizada en todo el esqueleto. Las altas tasas de reabsorción no se asocian a formación ósea mediada por osteoblastos lo que da como resultado una pérdida absoluta de hueso.  El desacoplamiento entre reabsorción y formación de hueso es el resultado de factores paracrinos que por un lado potencian la formación y actividad de los osteoclastos y por otro inhiben la capacidad de las células estromales de la médula ósea de diferenciarse en osteoblastos. En el mieloma múltiple varios estudios han involucrado a la interleukina 6 (IL-6), al RANKL, a la proteína inflamatoria macrofágica, a la osteoprotegerina y a la IL-3 como factores contribuyentes a la formación de lesiones líticas y al desarrollo de hipercalcemia.  

PROTEÍNA RELACIONADA CON LA PTH.

La causa más común de hipercalcemia en pacientes con tumores sólidos no metastásicos y en algunos pacientes con linfoma no-Hodgkin es la secreción e PTHrP; esta situación también llamada hipercalcemia humoral maligna (HHM), es la causa del 80 por ciento de los pacientes con hipercalcemia y cáncer. Los pacientes con hipercalcemia humoral tienen más comúnmente carcinomas de células escamosas de pulmón, cabeza y cuello, renal, vejiga, mama u ovario.

La PTHrP es un producto génico normal expresado en una amplia variedad de tejidos epiteliales y mesodérmicos. Además de tumores sólidos,  linfomas no-Hodgkin, leucemia mieloide crónica en fase blástica y leucemia-linfoma de células T del adulto pueden ocasionar hipercalcemia inducida por PTHrP

Los pacientes con hipercalcemia humoral maligna  por PTHrP tienen la PTH suprimida por la hipercalcemia. Por lo tanto en la HHM  las concentraciones de PTH están suprimidas o muy bajas. La PTHrP muestra similitud con PTH particularmente en  la porción amino terminal en la que los 13 aminoácidos son casi idénticos, y por  lo tanto la PTHrPse une a los mismos receptores  que lo hace la PTH y activa vías similares post receptor. Por lo tanto la PTHrP simula los mismos efectos que la PTH como por ejemplo el aumento de la reabsorción  ósea de calcio y reabsorción de calcio en el túbulo distal así como la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal.

Las diferencias estructurales del resto de la molécula aparte de los primeros 13 aminoácidos dan cuenta de su diferencia inmunológica respecto de la PTH. La PTHrP es menos estimulante de la producción de 1,25-dihidroxivitamina D (la cual está generalmente normal o baja en estos pacientes), y por lo tanto no está aumentada la absorción de calcio intestinal. Como resultado de todo esto, la intensa reabsorción ósea de calcio, y la reducida capacidad renal de eliminar calcio resultan una importante hipercalcemia.

La HHM debe ser sospechada como causa de hipercalcemia en cualquier paciente con tumor sólido en ausencia de metástasis óseas que presenta hipercalcemia. También en pacientes con hipercalcemia y PTH baja en suero. Estos pacientes con hipercalcemia inducida por PTHrP típicamente tienen enfermedad avanzada y mal pronóstico. El diagnósticode HHM se confirma entonces con un dosaje de PTHrP alta en suero lo cual generalmente no es necesario ya que estos pacientes tienen signos de enfermedad maligna avanzada.     

1,25-DIHIDROXIVITAMINA D                          

La producción aumentada de 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol) es la causa de casi todas las hipercalcemias de los linfomas de Hodgkin y un tercio de los no-Hodgkin. En las personas normales la conversión de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol, el más activo de los metabolitos de la vitamina D), ocurren vía de la 1-hidroxilasa en el riñón, que en condiciones fisiológicas está bajo control de la PTH e inhibido por alto fosfato sérico vía factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23). La hipercalcemia debe suprimir la liberación de PTH y de esa manera la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D. La falta de supresión de la producción de 1,25 D en los linfomas es debido a la producción extrarrenal independiente de la PTH de 1,25 D desde la 25-D por los linfocitos malignos, macrófagos o ambos.                        

La absorción aumentada de calcio en intestino inducida por altos niveles séricos de 1,25 D es la alteración primaria aunque también puede jugar un papel el aumento de la resorción ósea inducida por 1,25 D. Esta hipercalcemia responde a los corticosteroides.

SECRECIÓN DE PTH ECTÓPICO

Se han descripto unos pocos pacientes con secreción ectópica de PTH; ellos suelen tener carcinoma de ovario, carcinoma escamoso y de células pequeñas de pulmón, tumores neuroectodérmicos primitivos, carcinoma papilar de tiroides, rabdomiosarcoma y neoplasias malignas de páncreas.

COEXISTENCIA CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

Hay una mayor incidencia de cáncer en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Así, debe medirse la PTH sérica en todo paciente con cáncer que está hipercalcémico. Si la PTHrP y la PTH están ambas altas entonces coexisten hiperparatiroidismo primario con el cáncer. Una leve hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo primario a menudo precede a la hipercalcemia más severa de la malignidad. Si la PTH está elevada y la PTHrP suprimida, entonces el hiperparatiroidismo primario probablemente sea la única causa de la hipercalcemia. 

Para resumir entonces digamos que la hipercalcemia no es un fenómeno prevalente en pacientes con cáncer y que los pacientes que más la presentan son aquellos con cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma y carcinomas epidermoides, y que los mecanismos por los cuales se produce son principalmente tres, las metástasis osteolíticas (mama, mieloma, linfoma, leucemias),  a través de la liberación de citoquinas , la secreción de PTHrP (epidermoides, renales, vejiga, mama, ovario, linfomas, leucemias), y la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D (linfomas, disgerminomas de ovario). En el caso analizado en este ejercicio el mecanismo fue el último como se vio demostrado en el dosaje de PTHrP en suero el cual estaba francamente elevado asociado a una PTH baja.

Fuente:

UpToDate

“Hypercalcemia of malignancy