VARÓN DE 49 AÑOS CON NEUROPATÍA PERIFÉRICA Y ASCITIS

Un hombre de 49 años fue internado por ascitis.

El paciente había estado bien hasta 4 años antes cuando comenzó con parestesias en ambos pies, debilidad de miembros inferiores y caída de ambos pies todo lo cual desarrolló lentamente.  Tres años  antes el paciente consultó con un neurólogo quien hizo análisis de laboratorio para autoanticuerpos que fueron informados como normales. Se le realizó un electromiograma (EMG), cuyo informe fue respuestas prolongadas F en ambos pies, con respuestas motoras y sensitivas normales en segmentos distales de ambos brazos y no respuestas motoras en los músculos intrínsecos de los pies. Se hizo diagnóstico de polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), y se comenzó tratamiento con gamaglobulina inmune intravenosa.

Dos años y medio antes de la internación se derivó al paciente a una clínica neurológica. En el examen, la prueba de Romberg era marcadamente anormal; había caída bilateral de pies, y el paciente era incapaz de caminar sobre sus talones o en puntas de pie. Era capaz de firmar pero sin control visual. La fuerza, en una escala de 0 a 5 donde 5 es normal, la dorsiflexión del tobillo fue de 1 a 2; la eversión como la inversión de los tobillos, el extensor del dedo gordo y los flexores plantares iban de 4- a 4. El pie izquierdo tenía algo menos de fuerza que el derecho. Los reflejos osteotendinosos estaban ausentes. La sensación de vibración estaba ausente en ambos dedos gordos, disminuida en ambos tobillos y normales en ambas rodillas y en dedos de las manos. La sensación de posición estaba disminuida en ambos dedos gordos. No había atrofia muscular ni fasciculaciones y el resto del examen neurológico era normal.

Cuando se comparó con un estudio de EMG y velocidad de conducción  previo se vio disminución de las respuestas sensoriales, ausencia d respuesta del nervio sural, prolongación de las latencias de las ondas F y denervación más prominente  en el músculo tibial anterior y gastrocnemio, hallazgo consistente con polineuropatía desmielinizante.

Durante los siguientes 6 meses presentó aumento de la debilidad en las piernas y brazos y dolor punzante intermitente en la parte distal de las piernas. Se suspendió la inmunoglobulina intravenosa y se comenzó con azatioprina y gabapentin. Dos años antes de la internación el paciente refirió dificultad en la respiración mientras estaba en decúbito supino así como cambio de coloración de sus pies. Los tests de función renal y hepática, los electrolitos séricos, TSH, hemoglobina glicosilada, homocisteína urinaria y metilmalónico urinario  eran normales. 

Tests para factor reumatoideo, factores antinucleares; anticuerpos anti Borrelia burgdorferi, contra las células parietales, contra el factor intrínseco y contra la glicoproteína asociada a la mielina, anti DNA de doble cadena, autoanticuerpos anti sulfátidos, autoanticuerpos  GALOP  (gait disturbance, autoantibody, late-age onset, and polyneuropathy), fueron todos negativos, así como fue negativo el test de la triada anticuerpos co-GD1b, co-Asialogangliósidos,  y anticuerpos anti GM1. Tests adicionales son mostrados en la Tabla 1. El EMG mostró disminución en las respuestas de los potenciales evocados y ausencia de las respuestas sensoriales en los nervios mediano y cubital derechos. La espirometría mostró una presión inspiratoria máxima de 23 cm de agua mientras el paciente estaba en decúbito supino (20% del valor predicho), y una presión espiratoria máxima de 98 cm de agua (45% del predicho); los volúmenes pulmonares eran normales.

Tabla 1. Datos de laboratorio.

Se comenzó plasmaféresis. La función respiratoria del paciente mejoró; subjetivamente sentía mejoría de la fuerza en brazos y piernas pero apareció edema en piernas intermitente. Ocho meses antes de la internación actual tuvo otra internación por bacteriemia por estafilococo coagulasa negativo que se trató con vancomicina. Después del tratamiento notó tinitus.   Seis meses antes de la internación actual comenzó a tener episodios de visión borrosa, a veces  relacionados con cambios posicionales,  pérdida de campos visuales periféricos y escotomas. Aproximadamente dos meses y medio antes de la internación se suspendió la plasmaféresis y se reinició gama globulina endovenosa. El edema en piernas y el perímetro abdominal aumentaron y apareció fatiga.  Un examen oftalmológico y otorrinolaringológico 2 meses antes de la internación actual mostraron edema de papila bilateral y aumento de la mancha ciega así como pérdida de audición de tipo sensorial.

Seis meses antes de la internación actual una RMN de cerebro con angio-resonancia reveló realce paquimeníngeo a lo largo del cráneo y de la hoz del cerebro, realce de la duramadre y de varios nervios craneales, y las granulaciones aracnoideas que estrechaban el seno transverso venoso. Se realizó una punción lumbar. La presión de apertura fue de 120 mm de agua; los resultados del líquido cefalorraquídeo se muestran en la tabla 1. El edema en miembros inferiores y la hinchazón abdominal aumentaron. Se comenzó con furosemida sin mejoría. Una TC de abdomen mostró ascitis y linfadenopatías retroperitoneales con ganglios de 1,7 cm de diámetro. El paciente fue internado.

No se quejaba de dolor en el cuello, dolor lumbar ni articular, no tenía síntomas vesicales ni intestinales. Tenía disfunción eréctil desde el último año. Tenía dislipemia e hipercolesterolemia controlada con dieta y había tenido cirugía de rodilla en el pasado. Era alérgico a la penicilina y al ondasentron. Vivía con su esposa e hijo, usaba un andador para caminar y era un hombre de negocios. Bebía alcohol raramente y no fumaba. No había antecedentes de diabetes, coagulopatía  ni enfermedades hematológicas o neurológicas. La medicación incluía azatioprina 250 mg/día, gabapentin, duloxetina e hidrocodona/acetaminofén. 

En el examen la temperatura era de 36,3°C, la presión sanguínea de 122/76 mm Hg, el pulso 72 por minuto, la frecuencia respiratoria 20 por minuto y la saturación de oxígeno de 99% mientras respiraba aire ambiente. Había rales crepitantes en las bases pulmonares . Los ruidos intestinales estaban presentes y el abdomen estaba tenso, distendido pero indoloro. Había contracturas en las manos, edema 3  + en piernas hasta la cintura con disminución de la fuerza en brazos y piernas.  Se llevó a cabo una paracentesis de 2 litros de líquido ascítico con lo cual mejoró la molestia abdominal. El resultado del estudio dl líquido ascítico se muestra en la Tabla1. La ultrasonografía de abdomen reveló aumento de la ecogenicidad hepática, esplenomegalia (diámetro de 16,6cm), y ascitis; la vasculatura hepática y portal era permeable. Los análisis de orina revelaron una densidad de más de 1.040, albúmina 1+, proteínas totales d 320mg/litro (normal 0 a 135), y relación proteína total sobre creatinina 0,18.

Se obtuvo una muestra de una biopsia percutánea guiada por TC de un ganglio retroperitoneal. El examen anatomopatológico de la biopsia mostró hiperplasia reactiva; no había células malignas. La citometría de flujo identificó poblaciones d células T y B. El análisis de orina reveló pequeñas cantidades de proteínas de Bence-Jones y trazas de albúmina; no había proteínas de Bence Jones en suero. Durante la semana siguiente se llevaron a cabo múltiples paracentesis; no se encontraron células malignas. Los tests para anticuerpos contra el virus de HIV y herpes virus humano tipo 8 (HHV-8) fueron negativos y los niveles de factor de crecimiento endoteliovascular (VEGF) y folato fueron normales. Los tests de función renal se normalizaron.   

Una TC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró nódulos dispersos en ambos pulmones de 2 a 3 mm de diámetro, adenopatías difusas incluyendo una masa paraaórtica de 2,2 x 2,1 mm de diámetro, ascitis, pequeño derrame pericárdico y derrame pleural bilateral. Una biopsia de médula  ósea mostró médula normocelular con las tres series hemopoyéticas normales; una tinción para amiloide fue negativa. La inmunohistoquímica y la citometría de flujo no mostró evidencias de células B monoclonales o células plasmáticas; el cariotipo era normal. La tinción con rojo Congo de la grasa de pared abdominal fue negativo para amiloide. Una radiografía esquelética corporal total mostró radiolucencias en la diáfisis de la tibia derecha. La azatioprina fue interrumpida y el paciente fue dado de alta el día 11 regresando cada una o dos semana para realizar nuevas paracentesis de allí en más.

Tres semanas más tarde una RMN de pierna derecha mostró heterogeneidad de médula ósea y realce de la lesión focal dentro de la cavidad medular a nivel de la parte media de la diáfisis (de 3,7 cm de largo) que era hipointensa en T1 e hiperintensa en T2.Una biopsia percutánea de hueso no mostró evidencias de neoplasia. La biopsia de un nervio de antebrazo mostró desmielinización y remielinización crónicas con degeneración axonal afectando tanto a las fibras mielinizadas como las amielínicas. 

Once días después del alta  una TC de cuello, tórax, abdomen  junto a un PET mostró intensa captación de 18F-fluorodeoxiglucosa en la lesión lítica (5,4 cm por 3,8 cm) en el sacro que tenía márgenes escleróticos y componentes centrales de tejidos blandos. Linfadenopatías y nódulos pulmonares no habían cambiado respecto a una TC previa y no se asociaban a aumento de captación de 18F-FDG.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

La TC de abdomen después de la administración de contraste oral e intravenoso reveló moderada ascitis, anasarca, esplenomegalia y adenomegalias retroperitoneales que realzaban con el material de contraste (Figura 1A). Una Rx completa del esqueleto mostró una lesión radiolúcida en el tercio medio de la diáfisis derecha (Figura 1B). Una RMN de pierna derecha confirmó la presencia de reemplazo de médula ósea en la parte media de la tibia. Un PET-TC de tórax, abdomen y pelvis reveló un reemplazo de médula ósea por una lesión de bordes escleróticos que estaba centrada en el sacro y mostró aumento de la captación de 18F-FDG (Figura 1C y D). Ganglios axilares, hiliares retroperitoneales y pélvicos estaban presentes pero no mostraban  aumento de captación de 18F-FDG.

Figura 1. Imágenes.

Una imagen de abdomen superior de una TC obtenida después de la administración de contraste (Panel A) muestra ascitis y ganglios paraaórticos (flechas). Una Rx anteroposterior de la pierna derecha muestra una lesión radiolúcida en la parte media de la diáfisis tibial (PanelB flechas). Una PET-TC de pelvis muestra reemplazo de médula ósea con bordes escleróticos (Panel C flecha recta) y ganglios en la pared derecha de la pelvis (flecha curva). La captación aumentada de 18F-fluorodeoxiglucosa es evidente  en la región sacra (Panel D flecha) en una reformación de la línea media sagital. La actividad con 18F-FDG anterior, representa acumulación del trazador en la vejiga.

Un corte de nervio de antebrazo teñido con tricrómico de Gomori reveló una marcada reducción de las fibras mielinizadas (Figura 2A). Las preparaciones de nervio muestra múltiples segmentos de axones mielínicos afinados, varios y ocasionales ovoides de mielina internodales (Figura 2B). Se ve severa  disminución en el grosor de las fibras mielinizadas y aumento del tejido conectivo endo y perineural y dispersas fibras mielínicas agrupadas. (Figura 2C). Además de varias células de Schwann estaban presentes indicando pérdida de axones no mielinizados con dgeneración axonal que afectaba tanto las fibras mielínicas como amielínicas.

Figura 2. Biopsia de Nervio.

La biopsia de nervio muestra evidencia de desmielinización y remielinización . La tinción con tricrómico de Gomori (Panel A) muestra severa reducción del número de fibras mielinizadas. En el Panel B se muestra múltiples segmentos d fibras mielinizadas afinadas  (un ejemplo se muestra entre las dos flechas) y acortamiento de la distancia internodal. En el Panel C hay una marcada disminución del grosor de las fibras mielinizadas (rectángulo). La microscopía electrónica (Panel D) muestra ovillos de células de Schwann con formación de bulbos de cebolla

Cuál es el diagnóstico?

Este hombre de edad media presenta un cuadro progresivo de síntomas sensitivos y motores de cuatro años de evolución asociado a ascitis, edema de papila, edema en piernas, linfadenopatías y lesiones óseas.

Neuropatía como Guía de Localización de Enfermedades

Debilidad bilateral y pérdida sensorial en este paciente hacen que sea muy improbable una causa cerebral del problema. La ausencia de nivel sensorial, hiperreflexia y signo de Babinski descarta un trastorno de la médula espinal. El patrón usual de las enfermedades de las raíces, las poliradiculopatías, o las mononeuropatías múltiples tienen distribución heterogénea de la pérdida de la fuerza y de la sensibilidad (generalmente dolorosa), aquí no estaban presentes. En lugar de ello el paciente tenía un prototipo de polineuropatía, simétrica, distal, sensitiva y motora con reflejos ausentes.

Las polineuropatías pueden ser clasificadas como desmielinizantes o axonales. También pueden clasificarse por el diámetro de las fibras afectadas. Las fibras grandes son muy mielinizadas. La mayoría de las polineuropatías incluyendo las diabéticas son axonales. 

En este caso son de ayuda los hallazgos de la pérdida de la sensación de vibración y  sensación de posición articular disminuidas (palestesia y batiestesia); ambas sensaciones son conducidas por fibras grandes. Las parestesias son síntomas positivos a diferencia del adormecimiento que es un síntoma negativo, ambos son elementos útiles para el diagnóstico, ya que los hormigueos son característicos de las neuropatías desmielinizantes y son debidos a disparos espontáneos de los nervios sensitivos como resultado de los canales de sodio expuestos en los segmentos denudados.  El signo de Romberg y la torpeza  corregida por guías visuales son hallazgos típicos adicionales de neuropatías desmielinizantes de fibras grandes. La debilidad en la parte distal de las piernas con preservación de la masa muscular significan desmielinización dado que la influencia trófica de las terminales nerviosas en la membrana de la célula muscular mantiene el tamaño muscular. Las neuropatías axonales  en cambio, causan atrofia temprana. Podríamos concluir entonces que el cuadro en este paciente es una polineuropatía sensoriomotora desmielinizante.

Polineuropatías Desmielinizantes.

La polineuropatía desmielinizante más común es la CIDP, que fue el diagnóstico inicial en este paciente. Sin embargo, la neuropatía desmielinizante tiene un espectro bastante extenso de diagnósticos diferenciales (Tabla 2). Un gran número de condiciones genéticas ampliamente englobadas como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, pueden resultar en desmielinización pero en este caso pueden ser descartados  debido a que esos son procesos crónicos. No existe exposición evidente  en este paciente a drogas o toxinas capaces de causar neuropatías desmielinizante. Casi todo el resto de las neuropatías desmielinizantes son inmunes o inflamatorias.

Tabla 2. Causas de Polineuropatías Desmielinizantes.

La CIDP es una inflamación multifocal idiopática de los nervios que pueden ocurrir a cualquier edad en forma de polineuropatía sensoriomotora de curso subagudo. Puede ser identificada por el hallazgo de bloqueo de conducción eléctrico (desmielinización segmentaria en áreas de inflamación, como se ven en los estudios de conducción nerviosa), y por el hallazgo de alto nivel de proteínas en el líquido cefalorraquídeo.  La CIDP es similar al síndrome de Guillain-Barré excepto por el tiempo de evolución habiendo sido llamada en una época síndrome de Guillain-Barré crónico. Usualmente la CIDP es idiopática pero puede ocurrir como un hallazgo de enfermedad del tejido conectivo. Los corticoides, la inmunoglobulina, y el intercambio de plasma (los dos últimas se le administraron a este paciente), son casi siempre efectivas; si no son efectivos se debe agregar inmunosupresores. Hasta que aparecieron signos sistémicos, el cuadro clínico de este paciente parecía o era compatible con CIDP.

Neuropatías Paraproteinémicas.

Otra categoría mayor de neuropatías desmielinizantes se asocia a gamapatías monoclonales séricas (también conocidas como paraproteínas o componente M). En esas neuropatías paraproteinémicas, las proteínas anormales pueden tener actividad de  anticuerpo antinervio, usualmente dirigido contra GM1, sulfátidos, o glicoproteína asociada a la mielina (Tabla 2). La evaluación de laboratorio de las neuropatías desmielinizantes incluye por lo tanto una electroforesis sérica o inmunofijación (la electroforesis sola es insuficiente), así como testear anticuerpos antineurales y testear para colagenopatías.  Los resultados de laboratorio en este caso no son peculiares excepto por una proteína IgG lambda monoclonal. La gamapatía monoclonal más común  asociada con polineuropatía es la gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (Por monoclonal gammopathy of unknown significance). Los pacientes con MGUS tienen un nivel de paraproteína de menos de 30 grs por litro como tenía este paciente. La baja concentación de paraproteína como en este caso sería inusual en un mieloma múltiple y el examen de médula ósea no mostró células plasmáticas.

La macroglobulinemia de Waldenström se caracteriza por la presencia de una paraproteína IgM y por linfoma linfoplasmocítico en la médula ósea y a veces en los ganglios linfáticos;  puede estar asociado a polineuropatía. En este paciente la biopsia de un ganglio no mostró linfoma.

Amiloidosis los resultados de deposición de cadenas livianas en los tejidos pueden estar asociados con neuropatía; la neuropatía amiloide sin embargo, es un disturbio sensitivo axonal de pequeñas fibras con dolor importante y preservación relativa de la percepción de la vibración y el sentido de la posición articular  que es lo opuesto al patrón que tenía este paciente. Además, no se identificó amiloide en el examen de la biopsia de la grasa de pared abdominal.

El síndrome POEMS.

La combinación de polineuropatía y lesiones óseas ha sido llamado síndrome de Crow–Fukase debido a la descripción temprana por parte de Crow (1) y Fukase (2). El acrónimo POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes), fue introducido por Bardwick (3). De esos elementos sólo la polineuropatía y la proteína monoclonal ambas de las cuales tenía este paciente están necesariamente presentes en ese caso (Tabla 3). (4) Este paciente tenía bajo nivel de testosterona y una deficiencia de vitamina B12 pero no tenía otros signos de endocrinopatía. 

Tabla 3. Criterios Diagnósticos del Síndrome de POEMS.

Un nivel moderadamente aumentado de proteínas en el LCR es característico del POEMS pero no distingue de CIDP. Un bajo nivel de IgG monoclonal con cadena lambda es también característico del POEMS. Sin embargo, en contraste con mieloma múltiple, los niveles de otras subclases de inmunoglobulinas no están reducidas en el síndrome POEMS. Este paciente tenía coloración de la piel de sus pies (el color no está descripto), y edema en piernas. Los cambios característicos del POEMS incluyen un tinte púrpura, engrosamiento de la piel e hipertricosis. El edema no dejaba signo de la fóvea que tiene por ejemplo la insuficiencia cardiaca, y ofrecía resistencia a la presión digital. Los hallazgos sistémicos inusuales en este paciente están descriptos en otros casos de síndrome de POEMS, específicamente ascitis refractaria (5,6), y edema de papila. (7,8,9)

En el síndrome de POEMS, ocurre una expansión clonal de células plasmáticas asociado a lesiones óseas escleróticas (mieloma osteosclerótico). El síndrome puede también afectar  ganglios  linfáticos en forma de hiperplasia angiofolicular también conocida como enfermedad de Castleman.

El mecanismo del  síndrome de POEMS es un rompecabezas. Por qué predominan las cadenas livianas lambda no sé conoce, mientras que en la MGUS predominan las cadenas livianas kappa. El severo edema de piernas y la ascitis sugieren un leak (escape) vascular. La organomegalia de hígado y bazo pueden indicar extravasación de líquido en esos órganos lo cual ha sido atribuido a los elevados niveles de factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF) producidos por las células plasmáticas. (10,11) Hay ensayos con DNA VEGF  para tratamiento de la polineuropatía diabética (12), que  pueden explicar el edema local y la hipertricosis debido a la proteína pero eso no explica el cambio de color ni el engrosamiento de la piel. En el caso de este paciente, el nivel sérico de VEGF no estaba elevado pero sin embargo, se sospechó niveles altos debido a la clínica de ascitis que es sugestiva de leak vascular. En algunos casos de POEMS asociados con la variante de células plasmáticas de la enfermedad de Castleman, se ha encontrado el HHV-8 dentro de los plasmablastos. (13) Evidencias de esta infección viral fueron buscados pero no fueron encontrados en este paciente. Varios estudios han mostrado citoquinas proinflamatorias elevadas incluyendo interleukina-1 Beta, interleukina-6 y factor de necrosis tumoral en algunos pacientes con síndrome POEMS. (14)

Procedimiento Diagnóstico:

Una biopsia sacra mostró plasmocitoma.

Diagnóstico Clínico

Síndrome de POEMS con polineuropatía desmielinizante.

Discusión Anatomopatológica

El examen anatomopatológico de una biopsia con aguja obtenida con guía por TC de una masa sacra reveló capas de células plasmáticas d aspecto maduro que mostraban restricción de cadenas livianas lambda (Figuras 3 A, 3B y 3C). En el contexto de una muestra ósea (no de médula ósea), una lesión ósea solitaria fue diagnóstica de plasmocitoma solitario y confirmó el diagnóstico de síndrome de POEMS. (4)

FigurA 3. Biopsia de la masa sacra.

Una muestra de biopsia con aguja obtenida con control de TC, mostró  capas de células plasmáticas de aspecto maduro con núcleo excéntrico, cromatina nuclear condensada y citoplasma eosinofílico moderadamente abundante conteniendo hofs paranucleares (aparatos de Golgi)(Panel A, hematoxilina-eosina). Una hibridación in situ muestra que solo muy pocas células plasmáticas son positivas para inmunoglobulina kappa (Panel B hibridación in situ para cadenas livianas kappa), y que la mayoría de las células plasmáticas son positivas para cadenas livianas lambda (Panel C hibridación in situ para cadenas livianas lambda). 

Las células plasmáticas fueron fuertemente positivas para el marcador de células plasmáticas CD138 y negativas para herpes virus humano 8 (no mostrado). La tinción para anticuerpo contra factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF) muestra reactividad difusa dentro de las células plasmáticas (Panel D)

A diferencia de otras neoplasias de células plasmáticas que tienen manifestaciones sistémicas, los síntomas clínicos del síndrome POEMS no se relacionan con infiltración tisular por células plasmáticas o depósito de inmunoglobulinas o amiloide sino más bien por un alto nivel sérico de VEGF. (11,15) En este caso la tinción del tejido del plasmocitoma con anticuerpos contra esta citoquina reveló reactividad citoplasmática difusa dentro de las células plasmáticas clonales (Figura 3D). 

Las células plasmáticas clonales de casi todos los pacientes afectados por síndrome POEMS, muestran restricción de las cadenas livanas lambda. (7) La region variable de la cadena liviana de los clones del paciente afectado tiene alta restricción de la subfamilia de genes V1 con un patrón de hipermutación somática sugestiva de selección antigénica conducida. (16,17) Similarmente otras neoplasias de células plasmáticas  que expresan cadenas livianas lambda tales como mieloma múltiple y amiloidosis AL son sugestivas de un rol patogénico  relacionado a la interacción entre la cadena liviana lambda y el VEGF.(16)

Discusión del Manejo

El síndrome de POEMS es una enfermedad crónica. A menudo pueden pasar  años antes de que se establezca el diagnóstico.  Mientras se esperaban el resultado de la biopsia ósea se llevó a cabo la repetición del VEGF  y  se encontraron niveles de 1005 pg/ml (normal de 31 a 86).

Una vez establecido el diagnóstico se tomó la decisión de cómo tratar al paciente. La mayoría de los pacientes con síndrome de POEMS sobreviven más de 10 años. (7) Típicamente el número de hallazgos de los componentes del síndrome no hace al pronóstico aunque se ha visto que la sobrecarga de volumen y la el hipocratismo digital se asocian a peor pronóstico.  El tratamiento del POEMS ha estado generalmente dirigido a la neoplasia de células plasmáticas de base. Este paciente parece haber tenido un plasmocitoma aislado. La irradiación en pacientes con síndrome de POEMS y plasmocitomas aislados se ha asociado a una tasa de respuestas con respuestas de más de 50%. Así, la irradiación debería ser una opción para este paciente. Otras terapias incluyen la administración de corticosteroides, quimioterapia alquilante, y altas dosis de quimioterapia con rescate con stem cell. Aunque el trasplante de stem cell ofrece  la mejor respuesta y sobrevida se asocia a alto riesgo de complicaciones. (18,19); a pesar de esto, más de dos tercios de pacientes con neuropatías y otras hallazgos paraneoplásicos muestran mejoramiento.

En vista del rol del VEGF en la patogénesis del POEMS, la talidomida, lenalinomida y el bevacizumab se propusieron para tratar a este paciente. (20,21,22,23).

Talidomida y lenalinomida son  agentes inmunomoduladores con efecto antiangiogénico; talidomida puede causar neuropatía y por lo tanto no es de elección en este paciente. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF. Dado que este paciente tiene niveles muy altos de VEGF se eligió el tratamiento con bevacizumab.

El paciente recibió bevacizumab 10 mg/kg de peso cada 4 semanas por cuatro ciclos. Al final del tratamiento no requirió más paracentesis que se venían realizando cada 5 días, sin embargo su neuropatía no cambió. Se sometió entonces a radiación externa con 50 Gy de radiación externa en la región sacra seguido de trasplante de stem cell autóloga. Durante y después de la irradiación, su status hemodinámico continuó mejorando y además notó disminución de las paresteias y aumento de la fuerza comenzando a caminar con bastón.   Nueve dosis después del diagnóstico de plasmocitoma fue admitido en el hospital para recibir altas dosis de melfalan y rescate con stem cell el cual fue cumplido sin mayores complicaciones. Seis meses más tarde de la alta dosis de terapia su fuerza motora continuaba mejorando, su función respiratoria era casi normal, y no tenía linfadenopatías, organomegalias, edema ni ascitis

Diagnóstico Anatómico

Síndrome POEMS con neuropatía desmielinizante y plasmocitoma óseo solitario.

Conclusiones del caso.

A este paciente de 49 años se le diagnosticó una enfermedad rara y el diagnóstico se retrasó por años. Casi todas las enfermedades poco prevalentes presentan esta dificultad y el diagnóstico se establece a veces muchos años después. Tal vez la mayor dificultad no sea debida a otra cosa que a que los elementos que configuran el síndrome o la entidad se van presentando de a unos y  muy espaciadamente en el tiempo. Por ejemplo en este caso el paciente debutó con una polineuropatía desmielinizante que casi lo llevó a una insuficiencia respiratoria sin que aparecieran otros elementos orientadores del síndrome. Este es un fenómeno frecuente en muchas enfermedades crónicas en las que el diagnóstico no se puede establecer casi nunca de entrada y es en estas situaciones donde hay que dejar abierto el diagnóstico y estar atentos a la presentación de nuevos elementos en el curso del tiempo. En este caso el diagnóstico de polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, una forma de neuropatía tipo Guillain-Barré pero de curso más crónico, fue diagnosticada y tratada primero con gamaglobulina, posteriormente con azatioprina y finalmente con plasmaféresis teniendo en cuenta la etiopatogenia inmunomediada del cuadro.  Revisando toda la historia del paciente, que se fue escribiendo durante años se encuentran elementos o criterios diagnósticos, mayores y menores del síndrome  POEMS.

Este paciente se presentó como ascitis con un GASA menos de 1,1 lo cual descartaba hipertensión portal y hacía pensar en un proceso peritoneal primario activo asociado a adenomegalias retroperitoneales, masa paraaórtica, esplenomegalia, nódulos pulmonares y lesiones óseas en tibia y sacro.    La ascitis que es el motivo de internación de este paciente está descripta dentro del POEMS aunque no es un elemento prevalente como parte del cuadro clínico clásico. En este caso sin embargo cobró esta ascitis un valor marcador de los síntomas del paciente en un momento de la evolución, requiriendo evacuaciones semanales. El mecanismo patogénico de la ascitis no es claro pero sería producida fundamentalmente por un efecto de escape (“leak”) vascular mediado por un VEGF desproporcionadamente aumentado en sangre..  Con todos estos elementos no fue ya difícil sospechar el diagnóstico y a partir de allí todas las medidas estuvieron orientadas a confirmarlo.

El término POEMS, es un acrónimo en inglés utilizado para nominar este síndrome (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin changes). Para establecer el diagnóstico de POEMS como en la mayoría de las entidades nosológicas son necesarios algunos criterios y dos elementos que son mandatorios más allá de los criterios y que son condición sine qua non para pensar en POEMS que son la polineuropatía y un trastorno clonal de células plasmáticas. 

La fisiopatología del POEMS no se conoce aunque la sobreproducción crónica de citoquinas inflamatorias  como interleukina1-beta (IL-1ß), interleukina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), y  otras citoquinas como el factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), juegan un rol clave en su génesis y en la producción de cada una de sus manifestaciones tanto que el aumento sérico de este último, un potente inductor del aumento de la permeabilidad vascular cuya principal fuente de origen son las plaquetas y las células plasmáticas es uno de los tres criterios mayores de diagnóstico del síndrome. Además de la marcada activación de estas citoquinas, una débil reacción antagonista del factor de crecimiento transformador beta1 también pareciera tener también importancia patogénica. Los niveles altos de VEGF disminuyen con el tratamiento exitoso del POEMS.

La descripción del POEMS excede por mucho el alcance de este comentario pero digamos como concepto final que un clínico debe sospecharlo frente a una polineuropatía de causa no conocida especialmente si esta es desmielinizante. Teniendo en cuenta que los dos elementos que deben estar presentes mandatoriamente en el POEMS son la polineuropatía y algún tipo de proliferación clonal de células plasmáticas casi siempre con restricción de cadenas livianas lambda asociadas, ninguna polineuropatía de causa oscura debiera darse por estudiada sin antes solicitar la investigación de electroforesis proteica en sangre con inmunofijación (ya que a veces la banda monoclonal es apenas visible en la electroforesis), así como la investigación de Bence Jones en orina. Con estos dos elementos presentes se debieran juntar los criterios para completar el diagnóstico que se confirma cuando además de los dos criterios mandatorios se encuentran uno  de los tres criterios mayores y uno de los seis menores.

Los tres criterios mayores son las lesiones óseas osteoscleróticas, el aumento del VEGF, y la enfermedad de Castleman (hiperplasia angiofolicular en ganglios linfáticos). Los seis criterios menores son las alteraciones endocrinas (hipogonadismo, hipotiroidismo,   insuficiencia adrenal, insuficiencia hipofisaria, diabetes, hiperparatiroidismo), alteraciones cutáneas (hiperpigmentación, hipertricosis, acrocianosis, plétora, hemangiomas/telangiectasias), organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia y/o linfadenopatías), sobrecarga de volumen extravascular (ascitis refractaria e inexplicada, edema periférico, derrame pleural, derrame pericárdico), trombocitosis/policitemia, y edema de papila.

Como síntesis, paciente con polineuropatía, gamapatía monoclonal, y lesiones óseas osteoscleróticas debe disparar en el médico la sospecha de POEMS. Y para terminar, algunas imágenes óseas del POEMS.

Figura 1.

Múltiples lesions osteoscleróticas en columna lumbosacral, pelvis, costillas y fémures proximales.

La mayoría de los POEMS tienen evidencia radiográfica de lesiones óseas en la presentación. La mitad de esas lesiones son puramente escleróticas, la otra mitad son mezcla de lesiones escleróticas y líticas y hay cerca de un 2 por ciento que son exclusivamente líticas con márgenes escleróticos dando una apariencia de anillo que es única. Más de la mitad de los pacientes tienen más de una lesión.

El diagnóstico diferencial de las lesiones óseas del POEMS debe hacerse con mastocitosis, metástasis escleróticas y la angiomatosis quística. El diagnóstico diferencial de la lesiones de la columna debe hacerse con la enfermedad de Forestier o hiperostosis esquelética idiopática difusa, espondiloartropatías seronegativas (buscar sindesmofitos y articulaciones sacroilíacas), fluorosis, hipoparatiroidismo, e hipofosfatemia asociada al X

Fuente: 

NEJM

From the Department of Neurology, Brigham and Women's Hospital (A.H.R.); the Departments of Medicine (N.S.R.), Radiology (T.M.L.), and Pathology (S.C.-P., A.R.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (A.H.R.), Medicine (N.S.R.), Radiology (T.M.L.), and Pathology (S.C.-P., A.R.S.), Harvard Medical School — all in Boston.

References

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