La pieza que faltaba...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un banquero de 59 años fue enviado para evaluación de un cuadro de fiebre de tres semanas de evolución que había comenzado después de su llegada a una ciudad del oeste de Texas por negocios. La fiebre se asociaba a disnea de esfuerzo. Un clínico le prescribió beta agonistas y claritromicina los cuales no lo mejoraron. La fiebre empeoró y también empeoró la disnea de esfuerzo. Aparecieron tos, dolor de garganta, rash eritematoso no pruriginoso en tronco y derrame pleural derecho. Otro médico le prescribió levofloxacina.

Muchos diagnósticos pueden explicar estos síntomas. La coccidioidomicosis es endémica en algunas partes del oeste de Texas. La disnea de esfuerzo puede ocurrir en coccidioidomicosis y no responde con los tratamientos que se le adminstraron al paciente. Los elementos que se agregaron son menos comunes en coccidioidomicosis y por lo tanto se debe considerar otras entidades que causen derrame pleural así como entidades que sean causa de fiebre y rash. Las cepas toxigénicas de estreptococos, estafilococos y neumococos son causas posibles. Trataría de saber también si el paciente tiene factores de riesgo de embolia de pulmón y si ha tenido escalofríos o síntomas articulares asociados. Se necesita más información.

El paciente fue internado con diagnóstico de fiebre de origen indeterminado. Presentaba sudoración nocturna, escalofríos y mialgias. El dolor torácico pleurítico se había resuelto y la disnea había disminuido. El paciente vivía en un rancho del Valle de San Joaquín en California.  Trabajaba muchas horas en el granero y manipulaba pilas de paja con la que alimentaba animales de su granja. Vacas, cerdos, caballos, y había  visto muchos ratones en el granero. Recientemente había visitado Idaho por un viaje de pesca. Tenía hipertensión arterial leve pero no tomaba medicamentos para su control. No era alérgico a drogas. Ocasionalmente tomaba alcohol pero no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas.

Los sudores nocturnos y escalofríos son la adaptación fisiológica a los cambios rápidos de la temperatura corporal. La disnea del paciente se resolvió por lo que el responsable del cuadro puede haber sido una neumonía adquirida en la comunidad. Su inusual historia incluye el lugar donde estaba su casa, la exposición a animales, y la historia de viajes sugiere otras posibilidades. Vivir en el Valle de San Joaquín es una probable fuente de exposición a la coccidioidomicosis. Trabajar con paja, sugiere la posibilidad de neumonitis por hipersensibilidad debido a actinomicetos termófilos. Los ratones que infestaban el granero pueden albergar muchos patógenos incluyendo leptospiras que normalmente se trasmiten por la orina de los roedores. Aunque esas posibilidades deben ser incluidas en el amplio diagnóstico diferencial, yo procedería en diferentes direcciones y tomaría como signo guión la fiebre en picos o en agujas. Llama la atención también la desaparición de la pleuresía. Yo ampliaría la posibilidad a causas neoplásicas, autoinmunes y a causas infecciosas.  Los hallazgos del examen pueden ser útiles.

La temperatura era de 39,2°C, la presión arterial de 135/99 mmHg, la frecuencia cardiaca de 98 por minuto y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. La saturación de oxígeno era 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. No había rigidez de nuca, las conjuntivas y el fondo de ojo eran normales y su orofaringe estaba eritematosa sin exudados. Su dentadura estaba en buen estado. Había pequeños ganglios linfáticos de consistencia elástica bilaterales. El tórax, el aparato cardiovascular, genitourinario y el abdomen no mostraban anormalidades. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre. El paciente tenía una erupción maculopapular en el tronco que era más pronunciada con los picos febriles. También tenía un nódulo no doloroso eritematoso de 5 por 5 mm en la cara palmar de la falange distal del segundo dedo de su mano izquierda. El examen neurológico era normal. 

El electrocardiograma y la radiografía de tórax no mostraban alteraciones. El recuento de glóbulos blancos era de 31 500 por mm3, con 29200 neutrófilos por mm3; el hematocrito era de 37%; el recuento de plaquetas era de 265000/mm3. Los electrolitos estaban normales. Se obtuvieron los siguientes datos de laboratorio: aspartato aminotransferas 96 U per litro; alanina aminotransferasa 64 U per litro; fosfatasa alcalina154 U per litro; bilirubina total, 0.8 mg per deciliter; láctico deshidrogenasa 314 U por litro; creatin kinasa 28 U per litro; y la eritrosedimentación es de 125 mm por hora. La orina era normal.

No se menciona en la historia si había toxicidad sistémica. La peste puede verse en Texas y las personas afectadas se ven severamente enfermas. El nódulo en la falange puede ser el sitio de inoculación pero no hay evidencias de adenopatías como cabría esperar en peste. Un panadizo herpético puede tener apariencia similar, y el paciente con infección primaria por herpes simplex aparece típicamente enfermo pero la leucocitosis marcada como la de este paciente no es común. Un rash en el tronco en un paciente con fiebre héctica (caracterizada por agujas de temperatura), sugiere la enfermedad de Still del adulto pero este es un diagnóstico de exclusión. Dado la historia del paciente de vivir en un rancho en el campo, la infección por Nocardia brasiliensis debe ser considerada. Esta infección causa una linfangitis proximal ascendente desde el punto de la inoculación pero no causa los síntomas sistémicos que tenía este paciente. Yo consideraría una condición sistémica como causa más probable. Los estudios iniciales incluyen cultivos de sangre, una biopsia de la lesión digital, y quizás tests serológicos para hepatitis aunque sólo la infección con virus de hepatitis A causa fiebre en picos. Los tests para virus HIV tipo 1 y para mononucleosis infecciosa son razonables. Estudios radiológicos tales como TC creo que serían de poca utilidad. Los estudios radiológicos tales como tomografía computada sería de poca ayuda.

La levofloxacina fue discontinuada y múltiples hemocultivos fueron obtenidos los cuales seguían negativos al séptimo día de la extracción. Los tests para HIV-1, anticuerpos heterófilos, anticuerpos contra virus de hepatitis A, B y C, crioaglutininas, anticuerpos IgG contra coccidioides, IgM e IgG contra Coxiella burnetii y Borrelia burgdorferi, anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo fueron negativos. Una VDRL fue no reactiva. Una electroforesis proteica urinaria no mostró gamapatía monoclonal. El antígeno para histoplasma fue negativo en orina. Una biopsia de piel mostró un granuloma anular y los cultivos de la lesión fueron negativos. Una TC de abdomen mostró engrosamiento del colon ascendente pero ninguna otra anormalidad. Se llevó a cabo una colonoscopía y se obtuvieron biopsias al azar.

No estoy seguro que todos esos estudios fueran necesarios pero sí fue prudente obtener hemocultivos después de discontinuar los antibióticos. La ausencia de crecimiento después de siete días de cultivos no excluye una endocarditis indolente o lenta (crónica). La infección con HIV-1, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr parece improbable. La ausencia de anticuerpos IgG contra coccidioides indica falta de inmunidad, haciendo la coccidioidomicosis  una posibilidad remota. La fiebre Q es posible dado la exposición a animales pero el paciente necesitaría tener contacto directo con ovejas para que se transformase esta entidad en una posibilidad seria. Más aún, en este trastorno el rash usualmente no ocurre con la fiebre. Un trastorno autoinmune llamado enfermedad de Still permanece una posibilidad diagnóstica. Aunque el lupus eritematoso sistémico puede causar fiebre, la ausencia de otros elementos de lupus tales como anticuerpos antinucleares hace que esta enfermedad sea improbable. El hallazgo de granuloma anular en la biopsia es interesante porque la apariencia histológica de esta lesión es similar a las vasculitis y la lesión puede aparecer idéntica a un nódulo reumatoideo. Sin embargo, esta dermatosis benigna autolimitada  es encontrada a menudo  en pacientes con diabetes mellitus y no explicaría los síntomas sistémicos. Si el engrosamiento del colon ascendente en la TC se confirmara, deberían considerarse otros diagnósticos. La fiebre tifoidea causa leucopenia, no leucocitosis a menos que haya perforación. El ameboma del ciego es encontrado a veces pero es más probable que dé una masa en vez de un engrosamiento. La infección por Mycobacterium tuberculosis es también posible. La enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente la enfermedad de Crohn puede causar fiebre. El cáncer, la infección crónica y las enfermedades autoinmunes todavía pueden explicar el cuadro. Yo buscaría como próximo paso anticuerpos IgM contra coccidioides.

El paciente tenía temperatura nocturna con elevaciones de hasta 40,3°C y el resto del día estaba afebril. El rash persistió pero no se generalizó. El resultado de la biopsia fue negativa. En el cuarto día de internación el paciente reportó dolor en la rodilla derecha. En el examen la rodilla estaba caliente y eritematosa y tenía un rango de movimiento normal. La aspiración de la rodilla arrojó 30 ml de líquido color  amarillo pajizo con un recuento celular de 30450 células/mm3 (87% de neutrófilos). Los resultados de latinción con Gram y microscopio de luz polarizada fueron normales. Ellíquido fue enviado para cultivos de bacterias, hongos y micobacterias.

Cuál es el diagnóstico?

La resolución del caso el domingo 20/07/2014

La observación secuencial de un paciente a menudo estrecha el diagnóstico diferencial. El desarrollo de artritis de rodilla además de fiebre y rash sugieren varias posibilidades. En raros casos la gota causa fiebre alta pero casi siempre hay fiebre al comienzo de la enfermedad. La enfermedad de Still del adulto es otra posibilidad pero de nuevo, este es un diagnóstico de exclusión; el desarrollo de artritis en el curso de una enfermedad es característico del Still aunque este paciente tiene 59 años, una edad bastante avanzada para este trastorno. La tuberculosis sigue siendo motivo de preocupación. El tercer sitio en frecuencia de la tuberculosis es la tuberculosis esquelética y la rodilla está clásicamente comprometida. La enfermedad pulmonar se ve en la mitad de los casos. La artritis tuberculosa tiene un curso indolente sin embargo y el inicio de la artritis en este paciente fue relativamente rápido en el curso de la enfermedad. Yo consideraría llevar a cabo biopsia sinovial buscando granulomas y test cutáneo por PPD; este test es generalmente positivo en la artritis tuberculosa. Dudo que una artritis séptica sea la causa dado que el recuento celular del líquido sinovial debiera ser mayor de 30.000/mm3 en un paciente con artritis séptica y debiera no aparecer 5 días después de la hospitalización  a menos que la bacteriemia sea causada por un procedimiento diagnóstico.

El dolor de la rodilla mejoró dentro de las 48 horas. Los cultivos para hongos, bacterias del líquido sinovial fue negativo. El nivel de ferritina sérica fue de 23200 ng/ml el 5° día de hospitalización. Un tratamiento con indometacina fue iniciado y la fiebre disminuyó (temperatura máxima 38°C), el recuento de glóbulos blancos cayó a 12000/mm3, y el paciente se sintió mejor. Fue dado de alta con diagnóstico presuntivo de enfermedad de Still.   

El mejoramiento sin terapia antituberculosa y la respuesta a la indometacina apoya el diagnóstico de enfermedad de Still.Si bien mucho se ha hablado del aumento de la ferritina en esta enfermedad,  esta también aumenta en varias  enfermedades inflamatorias. Yo estaría preocupado aún por la posibilidad de tuberculosis o coccidioidomicosis y realizaría en este momento investigaciones para ambas entidades sólo si un test de investigación de anticuerpos IgM contra coccidioides  fuera positivo o si reapareciera la fiebre.   

  

El paciente regresó a la consulta cuatro semanas después del alta. Los cultivos del líquido sinovial fueron negativos para micobacterias y la dosis de indometacina se disminuyó.La fiebre desapareció desaparecieron todos los síntomas y el paciente se sintió bien. Volvió a su médico de cabecera para seguimiento de control. 

Comentario.

La ausencia de un test diagnóstico específico para enfermedad de Still así como su relativa  rareza hace que este diagnóstico sea siempre un desafío. La triada clásica de la enfermedad de Still es fiebre, oligoartritis y rash cutáneo asalmonado durante los picos febriles (1,2), (aunque el rash es persistente en 1/3 de los pacientes) (3). La odinofagia  es característica, y los niveles elevados de ferritina, recuento de leucocitos elevados, elevación de enzimas hepáticas y aumento de la eritrosedimentación son comunes. La enfermedad de Still ocurre típicamente en mujeres menores de 35 años pero ha sido descripto en adultos mayores. Hombres y mujeres se afectan en igual proporción. El tratamiento consiste en antiinflamatorios no esteroides, aunque los corticosteroides son también efectivos, así como los inmunosupresores. (4) Hoy en día se han incorporado las nuevas terapias biológicas que han cambiado el curso de la enfermedad sobre todo en aquellas formas que no responden adecuadamente al tratamiento clásico. En muchos pacientes el cuadro mejora espontáneamente pero la cronificación de los síntomas articulares no es infrecuente. (5)    

Cuando un diagnóstico no es fácilmente aparente, un exceso de síntomas o datos como suele verse en esta enfermedad pueden ser elementos de distracción. En este caso el médico que discutió el caso consideró condiciones inusuales en base a la exposición del paciente a ciertos agentes. Sin embargo, él enfocó sobre el principal elemento de la historia, la fiebre de origen desconocido.

Cuándo se clasifica a un paciente como que presenta fiebre de origen desconocido? En 1961 Petersdorf y Beeson (6) definieron fiebre de origen desconocido como el hallazgo de temperatura corporal mayor de 38,3°C en varias ocasiones en un período de más de tres  semanas cuya causa permanece incierta después de una semana de investigación hospitalaria. 

La fiebre de origen desconocido es debida a infección en 30 a 50 por ciento de los casos, a cáncer en 25 a 30 por ciento, y a enfermedad auntoinmune en 15 a 25 por ciento. (8,9,10,11,12) Las drogas siguen siendo una importante causa no reconocida. (10) La incidencia de cáncer como causa ha declinado en años recientes probablemente como resultado de los métodos de detección más sofisticados. (11) Aunque muchos clínicos ordenan múltiples estudios cuando están tratando con un cuadro de fiebre prolongada,  un retraso en el diagnóstico raramente pone en riesgo la condición del paciente a menos que se trate de un absceso intraabdominal, tuberculosis miliar, infección fúngica diseminada, o embolia pulmonar recurrente todos los cuales pueden ser rápidamente fatales si no son oportunamente diagnosticados. (10)

El abordaje diagnóstico de un paciente con fiebre de origen desconocido debe ser personalizado.  Después de una historia clínica y examen físico completos, estudios básicos de laboratorio, radiografía de tórax, y cultivos deben ser solicitados.  Cuando la fiebre es héctica debe considerarse tuberculosis activa y otras condiciones inflamatorias sistémicas.  Ordenar múltiples estudios diagnósticos adicionales y TC abdominal a estos pacientes de bajo riesgo para estas condiciones aumenta la chance de resultados falsos positivos.  En este caso, la TC de abdomen mostró un engrosamiento del colon ascendente que se transformó en una pista falsa.

Cuando una condición capaz de poner en riesgo la vida del paciente parece improbable, un abordaje sensible de diagnóstico es permitir que la enfermedad se exprese por sí misma. La aparición de artritis monoarticular condujo al diagnóstico diferencial entre enfermedad de Still y tuberculosis. La extrema elevación de los niveles de ferritina sérica, aunque inespecífico es sugestivo de enfermedad de Still. (13) Dado que el diagnóstico de enfermedad de Still es un diagnóstico de exclusión , un cuidadoso seguimiento está indicado para confirmar la impresión clínica y la respuesta a la terapia.

Los clínicos organizan  la  información en patrones reconocibles y después encuentran un diagnóstico que puede explicar ese patrón.

Conclusiones del Caso.

Este paciente comenzó con fiebre en picos asociada a escalofríos acompañados de sudoración nocturna rash cutáneo y derrame pleural.  En el laboratorio resaltaba  leucocitosis con neutrofilia. Inicialmente del interrogatorio no surgieron datos orientadores o que tendiesen a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales sino por el contrario, los intrincados antecedentes epidemiológicos del paciente hicieron que se ensanchara el espectro de posibilidades. El paciente vivía en zona endémica de coccidioidomicosis, trabajaba en contacto con granos de cereales, paja de establos, y numerosos animales de granja, roedores etc. Su historia de viajes era amplia lo cual complicó  aún más el diagnóstico inicialmente. Si bien el diagnóstico de enfermedad de Still fue mencionado tempranamente por el médico que discutió el caso, no había elementos para nominarla como pista o hipótesis diagnóstica firme. Por otro lado como sabemos, la enfermedad de Still es  una entidad cuyo diagnóstico descansa en la exclusión de otras entidades, o en otras palabras el diagnóstico se establece por descarte.  No fue sino hasta la aparición de  artritis de rodilla derecha en el contexto del cuadro febril en picos, rash cutáneo y negatividad de todos los estudios tendientes a descartar otras entidades especialmente infecciosas que se pensó firmemente en enfermedad de Still del adulto.  Así y todo el tratamiento se inició con cierto grado de escepticismo como siempre sucede con la enfermedad de Still  ya que siempre existe la posibilidad de que alguna entidad no sospechada hasta entonces se declare mientras se trata con dicha presunción. Es así que la tuberculosis osteoarticular se sospechó hasta último momento o hasta que la evolución y la respuesta al tratamiento apoyaron el diagnóstico de Still. 

La evolución de este paciente marca como en muchas otras entidades que cursan con fiebre prolongada o sin foco claro que es preciso a veces darle tiempo a la enfermedad a que se exprese, y que es muy difícil como sucedió en este caso establecer una presunción definida o una hipótesis diagnóstica sobre lo que será el diagnóstico definitivo. En este caso la artritis de rodilla fue la pieza del rompecabezas que faltaba para comenzar a recorrer el camino de la certidumbre. 

Source Information

From the General Internal Medicine Section, Veterans Affairs Medical Center (A.K.J.), and the Department of Medicine, University of California, San Francisco (A.K.J., H.R.C., L.M.T.) — both in San Francisco.

Address reprint requests to Dr. Jha at the General Internal Medicine Section (111), Veterans Affairs Medical Center, 4150 Clement St., San Francisco, CA 94121, or at ashish{at}itsa.ucsf.edu .

References

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2.         Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol 1992;19:424-430.[ISI][Medline]

3.         Kaur S, Bambery P, Dhar S. Persistent dermal plague lesions in adult onset Still's disease. Dermatology 1994;188:241-242.[ISI][Medline]

4.         Larson EB. Adult Still's disease: evolution of a clinical syndrome and diagnosis, treatment, and follow-up of 17 patients. Medicine (Baltimore) 1984;63:82-91.[ISI][Medline]

5.         Sampalis JS, Esdaile JM, Medsger TA Jr, et al. A controlled study of the long-term prognosis of adult Still's disease. Am J Med 1995;98:384-388.[CrossRef][ISI][Medline]

6.         Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961;40:1-30.[ISI]

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8.         de Kleijn EM, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO): report on 53 patients in a Dutch university hospital. Neth J Med 1995;47:54-60.[CrossRef][ISI][Medline]

9.         Iikuni Y, Okada J, Kondo H, Kashiwazaki S. Current fever of unknown origin 1982-1992. Intern Med 1994;33:67-73.[ISI][Medline]

10.       Arnow PM, Flaherty JP. Fever of unknown origin. Lancet 1997;350:575-580.[CrossRef][ISI][Medline]

11.       Knockaert DC, Vanneste LJ, Vanneste SB, Bobbaers HJ. Fevers of unknown origin in the 1980s: an update of the diagnostic spectrum. Arch Intern Med 1992;152:51-55.[Abstract]

12.       Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980. Medicine (Baltimore) 1982;61:269-292.[ISI][Medline]

13.       Lee MH, Means RT Jr. Extremely elevated serum ferritin levels in a university hospital: associated diseases and clinical significance. Am J Med 1995;98:566-571.[CrossRef][ISI][Medline]