Varón de 75 Años con Hipertensión, Hiperglucemia y Edema.

Un hombre de 75 años fue internado en un hospital debido a hipertensión, hiperglucemia y edema de reciente comienzo. 

El paciente había permanecido en su habitual estado de salud con hipertensión borderline e intolerancia a la glucosa hasta 11 días antes, cuando en una visita de rutina a su clínico presentó tensión arterial de 171/75 mm Hg, frecuencia cardíaca 73 por minuto y el peso era de 101 kg. El examen físico era normal. Los niveles plasmáticos de proteínas, albúmina, globulinas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, colesterol, lípidos, creatin kinasa, hierro, transferrina, ferritina, vitamina B 12, T4 libre, y T3 total así como el hepatograma eran normales; otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Fue instruido para realizar monitoreo ambulatorio de su tensión arterial  y automonitoreo glucémico en su domicilio y se le dio un turno para control.

Tabla 1. Laboratorio

Durante la semana siguiente el paciente reportó tensiones arteriales que oscilaban entre 160 a 186 mm Hg de sistólica y 79 a 82 mm Hg de diastólica, con un nivel de glucemia de 170 a 286 mg/dl.

El paciente notó edema bimaleolar, aumento de peso de 4,5 kg, dolor en ambas pantorrillas que dificultaban la marcha y visión doble en forma intermitente. Presentó dos episodios de epistaxis del lado izquierdo que se resolvieron espontáneamente. La noche antes de la internación presentó una cefalea frontal  de una intensidad de 6 (en una escala de 1 a 10 donde 10 es el dolor más severo). Se registró él mismo una tensión arterial de 206 mm Hg y por eso concurrió al departamento de emergencias a la 1:30 a.m.

El paciente refirió en el departamento de emergencias edema en miembros inferiores en forma intermitente desde hacía un mes, pero que había aumentado la última semana; un episodio de hematuria se había resuelto espontáneamente. No refirió disnea, ortopnea, disnea paroxística nocturna, fiebre, escalofríos, náuseas ni vómitos, dolor abdominal ni síntomas urinarios ni intestinales. Ocho años antes se le había dado un diagnóstico de hemocromatosis (mutación homocigota C282Y) después de un análisis de rutina que mostró niveles elevados de hierro y una reducida capacidad de transporte, por lo que fue tratado con flebotomías regulares. Un diagnóstico de cáncer de próstata había sido establecido 22 años antes por lo que fue tratado con prostatectomía radical; el examen anatomopatológico del tejido no mostró evidencias de metástasis ganglionares pero los niveles de PSA no cayeron a 0 en el postoperatorio. Cuatro años antes de la internación el nivel de PSA  sérico era de 21.0 ng por ml por lo que se comenzó a administrar bicalutamida. Seis meses más tarde el nivel de PSA fue de 2,3 ng por ml, y 8 meses antes de la internación actual fue de 8,75 ng por ml.

Nódulos adrenales bilaterales de 2,1 cm por 1,8 cm en la izquierda, y 2,3 cm por 1,1 cm en la suprarrenal derecha, habían estado presentes, y tenían un tamaño estable en múltiples TC de abdomen durante los 6 años previos y fueron considerados como adenomas. 

Adenomas tiroideos bilaterales habían estado presentes desde hacía 15 años; 11 años antes de la internación actual se le practicó una hemitiroidectomía izquierda que mostró un adenoma folicular.  Un nódulo en el lóbulo derecho de la tiroides había permanecido estable; 2 años antes una punción aspiración con aguja fina mostró células foliculares benignas consistentes con adenoma folicular. El paciente tenía antecedentes de adenomas de colon y 6 meses antes se le había extraído un adenoma tubular con alto grado de displasia en una colonoscopía de rutina. El paciente había tenido hipotiroidismo desde su tiroidectomía parcial; también tenía reflujo gastroesofágico, osteoporosis, deficiencia de vitamina D, hiperlipemia, migraña, rinitis alérgica y depresión relacionada con la muerte reciente de su esposa. A los 20 años había tenido un episodio de “nefritis” que se había resuelto sin secuelas. Cinco años antes de la admisión una prueba de esfuerzo cardíaco y un ecocardiograma habían sido normales. Había sido sometido a cirugía de rodillas y cataratas bilaterales.  Sus padres habían muerto de insuficiencia cardíaca congestiva y una hermana de nefritis; su abuelo había tenido cáncer de laringe y un primo en primer grado cáncer de colon; sus hijos y nietos estaban sanos.

El paciente era retirado de un trabajo de oficina, vivía solo desde la muerte de su esposa 7 meses antes. Tomaba alcohol raramente, fumó cigarrillos durante 10 años pero había dejado 40 años antes. No usaba drogas ilícitas ni suplementos herbarios. Los medicamentos que tomaba incluían aspirina, lorazepan, bicalutamida, celecoxib, condroitin sulfato, levotiroxina, multivitaminas sin hierro, colecalciferol y oxicodona acetaminofén. Era alérgico a doxasozina, pramipexol, y ácido nicotínico.

En el examen, la temperatura era de 36,6°C, la presión arterial de 186/79 mm Hg, el pulso de 74 por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, el peso de 105 kg y la saturación de oxígeno de 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Las yugulares estaban distendidas a 8 cm cuando el paciente estaba sentado a 30°. Había sibilancias espiratorias leves difusas y rales mínimos en ambas bases pulmonares. El primero y segundo ruidos cardíacos eran normales; un soplo sistólico grado 1/6 se auscultaba a la derecha del borde esternal. Los pulsos eran 2+ en ambas carótidas y extremidades; no se auscultaban soplos. Había leve ginecomastia bilateral. El abdomen era blando y no había dolor a la palpación. El hígado medía 9 cm en la línea medioclavicular. Había edema 2+ hasta las rodillas bilateralmente. El examen de fondo de ojo mostraba bordes nítidos de la papila; la agudeza visual era de 20/25 en el ojo derecho y de 20/100 en el ojo izquierdo sin diplopía. Había leve desviación facial a la izquierda y la respuesta plantar era equívoca. El resto del examen era normal.

Los tests de coagulación y el nivel sérico de fósforo, magnesio, y lipasa eran normales; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los análisis de orina mostraban glucosa 3+ y sangre 1+ y eran por otro lado normales. Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal con alteraciones inespecíficas  del ST y de la onda T. Una Rx de tórax era normal. Una TC de abdomen después de la administración de contraste EV reveló múltiples lesiones en el hígado (de hasta 2,5 cm de diámetro) hipodensas respecto al parénquima hepático después de la administración de contraste EV, y había un hemangioma en el segmento 6 que no había cambiado respecto a estudios previos. Los nódulos adrenales bilaterales habían aumentado levemente de tamaño respecto de estudios previos (2,8 cm por 2,6 cm el de la izquierda, y 2,9 cm por 1,8 cm el de la derecha). El paciente fue internado.

Se medicó con insulina según requerimiento, hidralazina, furosemida, cloruro de potasio y restricción de sodio. Los resultados de laboratorio no mostraron evidencias de infarto de miocardio. En el segundo día, la presión sanguínea sistólica oscilaba entre 138 y 175 mm Hg y la diastólica de 64 a 79 mm Hg, y el peso era de 99 kg.  La TC de tórax llevada a cabo sin administración de contraste reveló dos nódulos en cada pulmón de 2 a 4 mm de diámetro, y ganglios paratraqueales y subcarinales de 0,8 a 1 cm de diámetro que no se habían observado en el estudio anterior. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Había resultados de laboratorio pendientes.

En el tercer día la presión arterial era de 180/91 mm Hg. Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial.

Este paciente de 75 años tuvo una hipertensión arterial de reciente comienzo, edema hiperglucemia, y alcalosis metabólica hipopotasémica. Un nivel creciente de PSA, y lesiones hepáticas sugestivas de tumor metastásico.

El inicio agudo de hipertensión en un paciente mayor merece consideración. La hipertensión aguda, severa, o refractaria sugieren hipertensión secundaria. El feocromocitoma y el hipotiroidismo usualmente causan síntomas que este paciente no tiene tales como palpitaciones y constipación respectivamente.El examen físico puede proveer pistas que pueden sugerir enfermedad renovascular, coartación de aorta, apnea del sueño, y síndrome de Cushing. Un examen de laboratorio es necesario para descartar hiperaldosteronismo primario o hiperparatiroidismo primario entre otros. (1) En este caso, un exceso de mineralocorticoides es sugerido por la hipertensión que se acompaña de edema, distensión venosa yugular, hipokalemia, y elevado nivel básico de péptido natriurético. El exceso de glucocorticoides es sugerido por la presencia de hiperglucemia y neutrofilia. En altas concentraciones, el cortisol, o su metabolito pueden inducir retención de volumen por el aumento impresionante de 11β-hidroxisteroid- deshidrogenasa tipo 2, y por activación del receptor de mineralocorticoides.

Imágenes.

Una TC de abdomen obtenida con la administración de material de contraste endovenoso en la internación (Figura 1 A) muestra múltiples lesiones nuevas de baja densidad en todo el hígado, las cuales son altamente sugestivas de lesiones metastásicas. Las glándulas adrenales están agrandadas, y los nódulos adrenales (Figura 1B) están más grandes que en un estudio realizado 2 años antes. El examen de la pelvis fue interpretado como sin mostrar cambios respecto a exámenes previos. La TC de tórax, a nivel de la glándula tiroides muestra evidencias de hemitiroidectomía previa. Hay heterogeneidad del lóbulo derecho que está estable respecto al estudio previo y sin evidencias de malignidad. Cerca del hilio, cuatro nuevos nódulos pulmonares fueron notados de 5 mm o menos de diámetro, sugestivos de enfermedad metastásica (Figura 1C).

Figura 1. Imágenes de la internación.

Una TC de abdomen obtenida después de la administración de material de contraste (Panel A) muestra múltiples lesiones de baja densidad (flechas) con paredes levemente irregulares en todo el parénquima hepático sugestivas de metástasis. Las glándulas adrenales están  agrandadas (Panel B), y los nódulos adrenales (flechas) están más grandes que 2 años antes. Una imagen de la TC de tórax con ventana para pulmón (Panel C) muestra dos nuevos nódulos pequeños de 5 mm o menos de diámetro, no calcificados (flechas) sugestivos de metástasis. 

Cuál es el diagnóstico?

En los trastornos endocrinos, el ritmo o la velocidad de presentación del cuadro puede ser un importante indicador de la relativa benignidad de la enfermedad de base. Además, es importante el patrón de reconocimiento en el diagnóstico endocrinológico, dado que la mayoría de los trastornos hormonales se presentan con alteraciones difusas tanto clínicas como metabólicas (Tabla 2) como lo fue en este caso. (2) El rápido inicio de hipertensión, cambios metabólicos, y la aparición de lesiones hepáticas nuevas aumenta la sospecha de síndrome de Cushing paraneoplásico con severa hipercortisolemia.

Tabla 2. Síndromes paraneoplásicos endócrinos seleccionados.

Síndrome de Cushing.

El síndrome de Cushing es el resultado de una hipercortisolemia sostenida. La causa más común es la administración de glucocorticoides exógenos. La secreción de corticotrofina por la pituitaria (enfermedad de Cushing) explica aproximadamente el 70% de las causas endógenas; los tumores adrenales y la producción ectópica de corticotrofina explican aproximadamente el 15% de los casos. (3) Los datos clínicos y de laboratorio del síndrome de Cushing tienen una gran superposición con muchas otras condiciones médicas, y no hay que olvidar que muy pocos pacientes reúnen todos los signos de presentación clásicos como aumento de peso, estrías, hirsutismo, y debilidad muscular. La mayoría de los pacientes tienen pruebas de tolerancia de glucosa anormales, pero el edema y la alcalosis hipokalémica como sucedió en este paciente, suceden sólo en la minoría.  Este paciente tenía ginecomastia que no es típica del síndrome de Cushing pero puede ser manifestación de hipogonadismo o la consecuencia de hiperestrogenemia producida por un tumor hormonalmente activo. La ginecomastia ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes tratados con bicalutamida.

El diagnóstico de síndrome de Cushing requiere la confirmación de hipercortisolismo, generalmente con la medida de excreción urinaria de cortisol en 24 horas (CLU), la medición de niveles de cortisol salival a la medianoche, o ambos. La producción autónoma de cortisol puede ser demostrada con el uso del test de supresión con dexametasona 1 mg. Una vez que el diagnóstico de hipercortisolismo se ha establecido, un nivel de corticotofina de más de 20 pg por ml sugiere dependencia de corticotrofina; niveles por debajo de 5 pg por ml sugieren origen adrenal. Cuando se establece el diagnóstico de hipercortisolismo dependiente de corticotrofina, la resonancia magnética puede identificar tumores de la pituitara aproximadamente en el 60% de las veces. (4)

La leve paresia facial izquierda y epistaxis izquierda no son fácilmente atribuibles a un adenoma pituitario benigno. Sin embargo, el agrandamiento pituitario en respuesta a un tumor que produce factor hipotalámico estimulante de la corticotropina (CRH) (corticotropin-releasing hormone),  o un tumor pituitario primario benigno o maligno, pueden explicar alguno de los síntomas visuales de este paciente.

El método standard para diferenciar entre enfermedad de Cushing y producción ectópica de corticotrofina, es la toma de una muestra de sangre del seno petroso inferior. La enfermedad de Cushing es el diagnóstico más probable si la relación entre el nivel de corticotrofina en seno petroso inferior sobre la sangre venosa periférica es al menos 2:1 antes o 3:1 después de una inyección de CRH durante la toma de muestra del seno petroso inferior. Si con 8 mg de dexametasona no se suprime el nivel plasmático de cortisol, esto es un signo de producción ectópica de corticotrofina, aunque este dato carece de sensibilidad.

Nódulos adrenales.

La aparición acelerada de síndrome de Cushing en un paciente con tumores adrenales conocidos (previos), introduce el diagnóstico diferencial de carcinoma adrenal cortical. Los tumores adrenales, la hiperplasia adrenal, y la enfermedad adrenocortical  primaria nodular pigmentada pueden producir síndrome de Cushing aunque la presentación de esas entidades tiende a ser más gradual.

El carcinoma adrenocortical es muy raro, con una incidencia anual de aproximdamente dos casos por millón de población. (5) Del 60% de carcinomas adrenocorticales funcionales (secretantes de hormonas), 45% secretan tanto andrógenos como glucocorticoides; el resto secretan solamente glucocorticoides (45%), solamente andrógenos (10%), o raramente aldosterona (menos del 1%). (2) Las manifestaciones de exceso de hormonas en los carcinomas adrenocorticales son rápidamente progresivos como en este caso.

Las imágenes pueden ayudar en diferenciar masas adrenales benignas de las malignas. La baja atenuación en la TC obtenida sin contraste sugiere contenido lipídico, que es más consistente con adenoma adrenal. Los adenomas adrenales también tienden a un "wash out" (lavado) de contraste de al menos 60% del material de contraste dentro de los 15 minutos de administrado el mismo. (6) Los cánceres adrenales tienen una apariencia irregular, alta atenuación y rápido crecimiento. Ninguno de ellos son probables en este caso, y la relativa estabilidad de los tumores de este paciente en los últimos años hace improbable el diagnóstico de cáncer adrenal cortical. Es más probable que el agrandamiento adrenal bilateral reciente en este caso sea debido a metástasis adrenales o a hiperplasia en respuesta a corticotrofina, que a desarrollo de nódulos adrenales hormonalmente activos.

El síndrome de Corticotrofina ectópico.

El síndrome de Corticotrofina ectópico fue reportado por primera vez en 1928 en un paciente con un cáncer de pulmón de células pequeñas; (7) en 1960 se demostró que había asociación entre la corticotrofina y los tumores (benignos y malignos) y el síndrome de Cushing. (8) En pacientes con cáncer el síndrome de Cushing generalmente se desarrolla en forma rápida y se asocia con niveles extremadamente altos de corticotrofina e hipercortisolemia severa. Las alteraciones metabólicas se ven en aproximadamente en 70% de los pacientes con síndrome de Cushing y se relacionan con el grado de hipercortisolemia. (9) El fenotipo de síndrome de Cushing (cara de luna llena, jiba grasa dorsal, y estrías), pueden estar ausentes en pacientes con producción ectópica de corticotrofina ya que esos signos tardan semanas a meses en desarrollar. La pigmentación parece ser común en  pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas , y las alteraciones neuropsiquiátricas   tienen particular asociación con tumores neuroendocrinos.

Los cánceres de pulmón de células pequeñas, los carcinoides bronquiales, los tumores tímicos, los tumores de las células de los islotes pancreáticos, el carcinoma medular de tiroides, y los feocromocitomas se han asociado a secreción ectópica de corticotrofina. En alrededor de 10% de los pacientes nunca se reconoce la fuente de secreción de corticotrofina, aunque este porcentaje va disminuyendo a medida que aumenta la calidad de las imágenes. (10)

Carcinomas de Colon y Tiroides.

Este paciente tenía una lesión colónica con alto grado de displasia. Aunque el adenocarcinoma colónico metastásico se ha asociado a síndrome de secreción ectópica de corticotrofina, estos son casos raros. (11,12) Este paciente también presentó nódulos foliculares de tiroides. En contraste al carcinoma medular de tiroides, (13) los adenomas foliculares y los carcinomas foliculares no se han asociado a síndrome de secreción ectópica de corticotrofina.

Cáncer de Próstata.

Este paciente tenía antecedentes de cáncer de próstata con elevación progresiva de los niveles de PSA a pesar del tratamiento con bicalutamida, un bloqueante de los receptores de andrógenos. El carcinoma neuroendocrino de células pequeñas constituye el 1 a 2% de todos los carcinomas de próstata (14), y los carcinomas de próstata explican sólo el 2% de los casos de síndrome de secreción ectópica de corticotrofina. (9) Células neuroendocrinas se encuentran en toda la prostata y pueden secretar varios compuestos activos incluyendo corticotrofina, serotonina, cromogranina A, enolasa-neurona específica, bombesina, calcitonina, y proteína relacionada con la hormona paratiroidea. La diferenciación neuroendocrina en el cáncer de próstata se ha reportado en pacientes tratados con ablación androgénica y trae aparejado mal pronóstico. (14,15) Hay reportes de casos de síndrome de secreción ectópica de corticotrofina debido a carcinoma neuroendocrino de próstata, en los que se describe edema e hipokalemia y metástasis generalizadas en el momento del diagnóstico; el nivel de PSA está elevado en forma variable. (16,17,18,19,20,21,22)

Resumen.

Aunque el diagnóstico diferencial sigue siendo amplio, el cuadro clínico de este paciente, particularmente la naturaleza aguda de la presentación, es más consistente con el diagnóstico de cáncer neuroendocrino metastizado, complicado por síndrome de corticotrofina ectópico. Mientras esperamos los resultados de los análisis hormonales y se estabiliza médicamente al paciente yo llevaría a cabo una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico.

Diagnóstico clínico  presuntivo: Carcinoma neuroendocrino metastásico (más probablemente de origen prostático).

Discusión anatomopatológica.

Una punción aspiración con aguja fina fue llevada a cabo (Figura 2). En el centro del tejido hepático había un pequeño grupo de células tumorales malignas en los canales linfáticos. Las células tumorales eran pequeñas y redondas con escaso citoplasma, bordes celulares mal definidos, núcleos hipercromáticos con fina cromatina granular, moldes nucleares y núcleos apenas visibles. En la inmunohistoquímica las células expresaban el marcador epitelial citoqueratina, factor 1 de transcripción tiroidea (TTF-1), y el marcador neuroendocrino cromogranina A; muchas células expresaban corticotrofina, lo cual era evidencia de que ellas eran la fuente ectópica de hormona corticotrofina. Las células tumorales eran negativas para PSA.

Figura 2. Muestra de biopsia hepatica.

Una biopsia hepatica (Panel A hematoxilina eosina) revela un cluster de células tumorales en canales linfáticos del parénquima hepático. Las células tumorales son pequeñas, redondas con escaso citoplasma, núcleos hipercromáticos, alta relación núcleo:citoplasmática y bordes mal definidos. La inmunotinción muestra que las células tumorales son difusamente positivas para el marcador epitelial citoqueratina (Panel B) y negativas para el marcador prostático antígeno prostático específico(Panel C), y que muchas de las células tumorales expresaban el marcador neuroendocrino cromogranina A (Panel D), así como corticotrofina (Panel E), y factor 1 de transcripción tiroideo (Panel F)

El carcinoma de células pequeñas es un cáncer neuroendocrino muy agresivo que se ve más comúnmente en pulmón, pero puede asentar en órganos extrapulmonares incluyendo la próstata. (20,23,24) En algunos pacientes con adenocarcinomas convencionales de próstata, la enfermedad puede recurrir como carcinoma de células pequeñas después de una remisión con terapia hormonal y presentarse con síndromes paraneoplásicos. (25,26) Aproximadamente la mitad de los casos de carcinoma de células pequeñas de próstata expresan TTF-1, una proteína que es frecuentemente expresada en tumores tiroideos y pulmonares, incluyendo los tumores de células no pequeñas. (20,23) Los marcadores prostáticos tales como PSA usualmente no son expresados en el carcinoma de pequeñas células de próstata. (20,23,25)

En suma el diagnóstico anatomopatológico es de carcinoma de pequeñas células metastásico. El origen del tumor no puede ser determinado en base a los hallazgos anatomopatológicos solos. Sin embargo, la evaluación no mostró tumores pulmonares ni extrapulmonares. Así, la combinación patológica y los hallazgos clínicos son más consistentes con carcinoma de pequeñas células de origen prostático.

Una TC de pelvis llevada a cabo 1 mes después de la admisión muestra una masa en la región de la pelvis consistente con cáncer de próstata recurrente (Figura 3A). Aunque la TC pélvica en la internación fue reportada  como sin cambios respecto de estudios previos, retrospectivamente esta masa estuvo presente pero estaba oculta por artefactos producidos por los clips quirúrgicos. Una tomografía por emisión de positrones con  18F-fluorodeoxiglucosa (PET-FDG) (Figura 3B) obtenida un mes más tarde, mostró intensa capatación de FDG en las metástasis hepáticas; había también intensa captación en metástasis óseas que no eran aparentes en la TC inicial. Las masas adrenales mostraron sólo leve captación de FDG, sugiriendo que un aumento de su tamaño pudiera ser debido a la influencia de la corticotrofina

Figura 3. Estudio de imagines de seguimiento.

Una TC de pelvis obtenida después de la administración intravenosa de material de contraste intravenoso muestra una masa (Panel A, flecha) en la región de la próstata que es altamente sugestiva de tumor prostático. La lesión estaba presente al ingreso pero no fue reconocida debido a artefactos producidos por el clip quirúrgico. Una imagen axial de un PET scan después de la administración de 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) muestra intensa captación  de FDG en las metástasis hepáticas (Panel B flechas), y en metástasis óseas de columna (cabeza de flecha).  Ninguna de las masas adrenales muestra captación significativa, sugiriendo que el aumento de tamaño puede ser debido a corticotrofina. Las imágenes coronales de un scan óseo con tecnecio-99m  marcado con difosfonato (vista posterior) (Panel C) y una TC con ventana ósea (Panel D), ambas obtenidas 3 meses más tarde  mientras el paciente estaba recibiendo quimioterapia, muestra múltiples focos anormales de captación del radiotrazador (flechas) en los huesos correspondientes a las lesiones escleróticas (flechas) en la TC, hallazgos consistentes con metástasis óseas.

Discusión del manejo

El manejo médico de la hipercortisolemia es muchas veces necesario en la preparación para la cirugía o para paliación de los síntomas y signos. El principal tratamiento es la metirapona y el ketoconazol. (27) La metirapona debería ser usada cautelosamente en este caso dado que la inhibición de la 11beta-hidroxilasa puede aumentar el nivel de andrógenos en presencia de un nivel elevado de corticotrofina. El ketoconazol puede ser especialmente apropiado para pacientes con cáncer de próstata dado que reduce el nivel de la producción de andrógenos en la adrenal. (28) Otras drogas incluyen aminoglutetimida (29), mitotano (29,30), mifepristona y análogos de la somatostatina. (31) La adrenalectomía quirúrgica es ocasionalmente necesario si la resección del tumor productor de corticotrofina es imposible o no curativa.

El diagnóstico de síndrome de Cushing dependiente de corticotrofina fue confirmado por niveles marcadamente elevados de cortisol libre urinario, cortisol salival nocturno tardío y niveles de corticotrofina sérica elevados. Para el manejo de la hiperglucemia, hipokalemia e hipertensión arterial fueron utilizados insulina, espironolactona y medicación antihipertensiva respectivamente. El tratamiento con ketoconazol y más tarde metirapona fue comenzado para reducir la síntesis de cortisol. El paciente respondió bien a este régimen. Los niveles de cortisol cayeron a los valores más bajos dentro del rango de la normalidad, y se comenzó con prednisona para prevenir el hipoadrenalismo. El edema de las extremidades inferiores se resolvió y se pudo suspender la insulina, la espironolactona y los antihipertensivos.

La primera línea de quimioterapia paliativa para el carcinoma de células pequeñas es carboplatino y etopósido que fueron iniciados mientras el paciente estaba todavía internado. Rápidamente después del inicio de la quimioterapia, el nivel de corticotrofina disminuyó a lo normal. La presión arterial, el edema y los niveles de glucemia y electrolitos se normalizaron.

Aproximadamente 3 meses más tarde, después de 4 ciclos de quimioterapia, la reestadificación por TC mostró que las metástasis hepáticas y los nódulos pulmonares se habían reducido de tamaño. Se suspendieron ketoconazol y metirapona. A pesar de la resolución de la enfermedad visceral, la enfermedad ósea progresó.

Después de los cuatro ciclos de quimioterapia se obtuvieron un  scan óseo con tecnecio-99m- marcado con metilen difosfonato (Figura 3 C) y una TC con ventana ósea (Figura 3D). Aparecieron múltiples focos de captación anormal del radiotrazador en los huesos, correspondientes a las lesiones óseas escleróticas vistas en la TC, hallazgos consistentes con metástasis óseas.

Se sospechó que la enfermedad visceral y la enfermedad ósea pudiesen representar dos procesos diferentes, con la enfermedad ósea representando la progresión original de su adenocarcinoma de próstata. Aunque los niveles de PSA habían estado subiendo mientras  el paciente estaba tomando bicalutamida en su presentación inicial, se consideró que la progresión de su adenocarcinoma prostático mientras el paciente presentaba niveles altos de corticotrofina podría deberse a excesiva producción adrenal de andrógenos que por otro lado sobrepasarían la capacidad de la bicalutamida para inhibir dicha acción. Después de la normalización de los niveles de corticotrofina se reinició el tratamiento con bicalutamida y se agregó un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas (leuprolide); el nivel de PSA disminuyó de 17 a 2 ng por ml.

Desafortunadamente a pesar de una respuesta inicial excelente a la quimioterapia, el carcinoma de células pequeñas recurrió a los 2 meses después de completar 6 ciclos de terapia; también los niveles de corticotrofina y cortisol aumentaron y los síntomas recurrieron. En ese momento el paciente eligió no seguir con la terapia y falleció 7 meses después del diagnóstico.

Diagnóstico Final:

Síndrome de Cushing debido a carcinoma de pequeñas células metastásico de origen prostático.

CONCLUSIONES DEL CASO.

Se presentó un caso de síndrome de secreción ectópica de ACTH que se expresó como síndrome de Cushing ocasionado por cáncer de próstata de pequeñas células con diferenciación neuroendocrina.

La mayor parte de los carcinomas de pequeñas células asientan en el pulmón aunque también pueden originarse en sitios extrapulmonares. Este tipo de tumores han sido descriptos con una variedad de nombres como “oat cell” (células de avena), carcinoma neuroendocrino de células pequeñas, tumor de células pequeñas, carcinoma de células anaplásicas, microcitoma, carcinoma de células de reserva, carcinoma indifereciado, carcinoma de células de Kulchitsky, y carcinoma con diferenciación celular APUD.

Han sido descriptos en sitios tan diversos como vejiga, esófago, estómago, recto y colon, vesícula biliar, cuello de útero, piel y próstata. Por otro lado el carcinoma de pequeñas células a veces debuta como enfermedad generalizada metastásica sin tumor primario conocido. A veces el debut es con un síndrome paraneoplásico. En la mayoría de los casos en estos tumores la microscopía electrónica puede identificar gránulos neurosecretorios que establecen su origen neuroendocrino, aunque la ausencia de estos gránulos no los descarta. 

El carcinoma de células pequeñas de próstata es una enfermedad poco frecuente muy distinto a los comunes adenocarcinomas prostáticos. Generalmente afecta varones más jóvenes (entre 40 y 60 años), y tiende a ser más agresivo. El nivel de PSA no se correlaciona con la actividad de la enfermedad por lo que tampoco sirve como marcador de seguimiento post tratamiento. Los síntomas son los mismos que los adenocarcinomas aunque metastiza más precozmente y a sitios donde raramente lo hace el adenocarcinoma como por ejemplo el cerebro. Los síndromes paraneoplásicos son comunes en los carcinomas indiferenciados de células pequeñas y es así como el síndrome de Cushing, la neuropatía periférica, la nefropatía membranosa y la hipercalcemia sin metástasis óseas son bastante prevalentes. Como se dijo previamente los niveles de PSA pueden estar normales aun con enfermedad metastásica pero puede estar alto el antígeno carcinoembrionario (CEA). Estos tumores tienen peor pronóstico que el adenocarcinoma con una sobrevida a los cinco años de 14 por ciento y ello obedece no sólo a que no son pasibles de manejos hormonales como en el adenocarcinoma sino que el 60 por ciento tienen enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico.

El síndrome de Cushing paraneoplásico como presentó este paciente es producido la mayoría de las veces por secreción de ACTH en el propio tumor (producción ectópica). Los signos y síntomas así como al aspecto fenotípico de la enfermedad de Cushing ocasionado por un adenoma hipofisario o del síndrome de Cushing ocasionado por un adenoma suprarrenal difieren con el síndrome de ACTH ectópico donde predominan el adelgazamiento en lugar de la ganancia de peso, la hiperpigmentación, sobre todo en relación a carcinomas indiferenciados de células pequeñas, y la hipopotasemia. La típica facies de “luna llena” así como las estrías rojo vinosas tan características del síndrome de Cushing clásico no suelen verse aquí y es probable que ello se deba a la rápida evolución del cuadro endocrinológico (no da tiempo a la aparición de los signos característicos de síndrome de Cushing), y a la agresividad del cuadro oncológico. Por eso debemos tener un alto índice de sospecha ante cuadros de hipopotasemia sin causa clara, alcalosis metabólica hipopotasémica, hiperglucemia, hipertensión arterial, edemas, debilidad o atrofia muscular, pérdida de peso, hiperpigmentación o hirsutismo en la mujer consideremos entre otros diagnósticos diferenciales al síndrome de Cushing paraneoplásico que muchas veces es la forma de presentación de una neoplasia todavía oculta. Por otro lado, en una neoplasia ya conocida, el hallazgo de cualquiera de estos elementos debiera hacernos sospechar el síndrome de ACTH ectópica ya que muchas veces es importante tratarlo por la posibilidad de complicaciones propias del cuadro endocrinológico secundarios a un hipercortisolismo descontrolado.

Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension, the Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital (G.T.M.); the Departments of Radiology (M.A.B.) and Pathology (C.-L.W.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (G.T.M.), Radiology (M.A.B.), and Pathology (C.-L.W.), Harvard Medical School.

References

1.         Chiong JR, Aronow WS, Khan IA, et al. Secondary hypertension: current diagnosis and treatment. Int J Cardiol 2008;124:6-21. [CrossRef][Web of Science][Medline]

2.         DeLellis RA, Xia L. Paraneoplastic endocrine syndromes: a review. Endocr Pathol 2003;14:303-317. [CrossRef][Web of Science][Medline]

3.         Nieman LK, Ilias I. Evaluation and treatment of Cushing's syndrome. Am J Med 2005;118:1340-1346. [CrossRef][Web of Science][Medline]

4.         Buchfelder M, Nistor R, Fahlbusch R, Huk WJ. The accuracy of CT and MR evaluation of the sella turcica for detection of adrenocorticotropic hormone-secreting adenomas in Cushing disease. AJNR Am J Neuroradiol 1993;14:1183-1190. [Abstract]

5.         Schteingart DE. Adjuvant mitotane therapy of adrenal cancer -- use and controversy. N Engl J Med 2007;356:2415-2418. [Free Full Text]

6.         Blake MA, Jhaveri KS, Sweeney AT, et al. State of the art in adrenal imaging. Curr Probl Diagn Radiol 2002;31:67-78. [CrossRef][Medline]

7.         Brown W. A case of pluriglandular syndrome. Lancet 1928;2:1022-1023. 

8.         Liddle GW, Nicholson WE, Island DP, Orth DN, Abe K, Lowder SC. Clinical and laboratory studies of ectopic humoral syndromes. Recent Prog Horm Res 1969;25:283-314. [Medline]

9.         Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51:1217-1225. [Web of Science][Medline]

10.       Ray D, Tomar N, Gupta N, Goswami R. Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 (PTPN22) gene R620W variant and sporadic idiopathic hypoparathyroidism in Asian Indians. Int J Immunogenet 2006;33:237-240. [CrossRef][Web of Science][Medline]

11.       Anthoney DA, Dunlop DJ, Connell JM, Kaye SB. Colonic adenocarcinoma associated ectopic ACTH secretion: a case history. Eur J Cancer 1995;31:2109-2112. [CrossRef]

12.       Stambaugh JE Jr, Redfield ES. Ectopic production of ACTH by a primary adenocarcinoma of the colon. J Med Soc N J 1978;75:925-926. [Medline]

13.       Mure A, Gicquel C, Abdelmoumene N, et al. Cushing's syndrome in medullary thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 1995;18:180-185. [Web of Science][Medline]

14.       Sciarra A, Cardi A, Dattilo C, Mariotti G, Di Monaco F, Di Silverio F. New perspective in the management of neuroendocrine differentiation in prostate adenocarcinoma. Int J Clin Pract 2006;60:462-470. [CrossRef][Web of Science][Medline]

15.       Hansson J, Abrahamsson PA. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Scand J Urol Nephrol Suppl 2003;212:28-36. [Medline]

16.       Alwani RA, Neggers SJ, van der Klift M, et al. Cushing's syndrome due to ectopic ACTH production by (neuroendocrine) prostate carcinoma. Pituitary 2009;12:280-283. [CrossRef][Web of Science][Medline]

17.       Suzuki N, Kobayashi Y, Yasuhara K, et al. A case of prostatic carcinoma with ectopic ACTH syndrome. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1993;84:2027-2030. [Medline]

18.       Kataoka K, Akasaka Y, Nakajima K, et al. Cushing syndrome associated with prostatic tumor adrenocorticotropic hormone (ACTH) expression after maximal androgen blockade therapy. Int J Urol 2007;14:436-439. [CrossRef][Web of Science][Medline]

19.       Stathem BN, Pardoe TH, Mir MA. Response of ectopic prostatic ACTH production to metyrapone. Postgrad Med J 1981;57:467-468. [Free Full Text]

20.       Wenk RE, Bhagavan BS, Levy R, Miller D, Weisburger W. Ectopic ACTH, prostatic oat cell carcinoma, and marked hypernatremia. Cancer 1977;40:773-778. [CrossRef][Web of Science][Medline]

21.       Nimalasena S, Freeman A, Harland S. Paraneoplastic Cushing's syndrome in prostate cancer: a difficult management problem. BJU Int 2008;101:424-427. [Web of Science][Medline]

22.       Rickman T, Garmany R, Doherty T, Benson D, Okusa MD. Hypokalemia, metabolic alkalosis, and hypertension: Cushing's syndrome in a patient with metastatic prostate adenocarcinoma. Am J Kidney Dis 2001;37:838-846. [Web of Science][Medline]

23.       Wang W, Epstein JI. Small cell carcinoma of the prostate: a morphologic and immunohistochemical study of 95 cases. Am J Surg Pathol 2008;32:65-71. [Web of Science][Medline]

24.       Yao JL, Madeb R, Bourne P, et al. Small cell carcinoma of the prostate: an immunohistochemical study. Am J Surg Pathol 2006;30:705-712. [CrossRef][Web of Science][Medline]

25.       Oesterling JE, Hauzeur CG, Farrow GM. Small cell anaplastic carcinoma of the prostate: a clinical, pathological and immunohistological study of 27 patients. J Urol 1992;147:804-807. [Web of Science][Medline]

26.       Têtu B, Ro JY, Ayala AG, Johnson DE, Logothetis CJ, Ordonez NG. Small cell carcinoma of the prostate. I. A clinicopathologic study of 20 cases. Cancer 1987;59:1803-1809. [CrossRef][Web of Science][Medline]

27.       Shalet S, Mukherjee A. Pharmacological treatment of hypercortisolism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008;15:234-238. [Medline]

28.       Sonino N. The use of ketoconazole as an inhibitor of steroid production. N Engl J Med 1987;317:812-818. [Web of Science][Medline]

29.       Nieman LK. Medical therapy of Cushing's disease. Pituitary 2002;5:77-82. [CrossRef][Medline]

30.       Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M, et al. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2372-2380. [Free Full Text]

31.       de Bruin C, Feelders RA, Lamberts SW, Hofland LJ. Somatostatin and dopamine receptors as targets for medical treatment of Cushing's syndrome. Rev Endocr Metab Disord 2009;10:91-102. [CrossRef][Web of Science][Medline]