VERDADERO Y RELACIONADO...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 51 años fue admitida a un hospital por un cuadro de seis semanas de dificultad respiratoria progresiva. Al principio de la enfermedad había notado disnea cuando subía escaleras en su trabajo pero en el momento de la internación la dificultad respiratoria le impedía caminar más de 4,6 metros.

La velocidad de progresión y el compromiso de la capacidad funcional implican un problema serio de base. Una insuficiencia cardiaca congestiva puede explicar los síntomas y la progresión del cuadro; la bronquiolitis obliterante o la neumonitis por hipersensibilidad también pueden evolucionar a este ritmo. Un asma de reciente comienzo o una enfermedad obstructiva crónica no tienen el ritmo de progresión que tiene la enfermedad de esta paciente. Seis semanas es mucho tiempo para le evolución de una neumonía típica adquirida en la comunidad, pero otras infecciones tales como tuberculosis o histoplasmosis pueden tener este ritmo de progresión. También habría que considerar la anemia severa, un derrame pleural de crecimiento gradual o la hipertensión pulmonar.

La paciente no refería fiebre, escalofríos, pérdida de peso o sudoración nocturna. Tampoco refería dolor torácico, tos, ortopnea, disnea paroxística nocturna ni edema en miembros inferiores. No había realizado viajes recientemente. Sus antecedentes médicos incluían trastornos de ansiedad y ocasionales episodios de cefalea relacionadas con estrés. Trabajaba como terapista respiratoria en un hospital y tenía caballos en su casa en Oregon. Fumaba 10 cigarrillos por día y lo había estado haciendo los últimos 30 años. No tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas. No tomaba medicamentos prescriptos pero tomaba echinacea, ginseng, glucosamina, y un complejo multivitamínico todos los días. Debido a sus síntomas había comenzado a tomar St. John's wort (hipérico), y valeriana para poder dormir, dos semanas antes de su internación.

La ausencia de otros síntomas y la falta de antecedentes en su historia personal sugieren en principio que su enfermedad de base no es cardiaca ni pulmonar. Como terapista respiratoria la paciente probablemente esté expuesta a medicamentos aerosolizados y a patógenos transmitidos por vía aérea. Sus antecedentes de fumadora moderada muy improbablemente la hayan llevado a una enfermedad pulmonar obstructiva severa. Dado que ella toma varias medicaciones herbarias me preocupa que alguna de ellas pueda estar produciendo alguna disfunción orgánica o hemólisis. Aunque la ansiedad, la cefalea, y las palpitaciones puedan no tener relación con su enfermedad de base, condiciones comunes tales como hipertiroidismo y condiciones raras tales como feocromocitoma deben ser consideradas. 

En este punto todavía no tengo certeza del origen de la disnea. Me gustaría si existe exposición ambiental o toxicidad herbaria pueden ser responsables del cuadro. A pesar de la ausencia de síntomas mi examen físico se enfocaría en el sistema cardiovascular y respiratorio. 

La paciente era una mujer delgada que impresionaba cansada. La temperatura era de 36,4°C, su presión arterial de 148/72 mm Hg,  su frecuencia cardiaca era de 108 por minuto y su frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La saturación de oxígeno de 98 por ciento respirando aire ambiente. No había cambios ortostáticos ni en la presión ni en el pulso. Las conjuntivas palpebrales estaban pálidas. No había distensión yugular. No había linfadenopatías. Excepto por la taquicardia el resto del examen físico era normal incluyendo el examen pulmonar y cardiaco. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre oculta.

Dado la ausencia de evidencias claras de enfermedad cardiaca o pulmonar, la anemia es mi principal consideración en este momento. Las conjuntivas pálidas, la taquicardia de reposo y la disnea de esfuerzo son todos compatibles con anemia severa que se puede haber instalado en el transcurso de varias semanas. Los síntomas relacionados con anemia son determinados por el grado de anemia, la velocidad de instalación, y el estado de la condición de entrenamiento cardiopulmonar previo del paciente. Una concentración de hemoglobina exageradamente baja puede ser bien tolerada si existe un tiempo adecuado de los mecanismos homeostáticos tales como el aumento del  gasto cardiaco para compensar el bajo aporte de oxígeno a los tejidos. No hay ictericia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía ni evidencias de otro tipo de citopenias (por ejemplo petequias), hallazgo que daría pistas sobre la causa tal como hemólisis, efecto tóxico sobre médula ósea o infiltración de médula ósea.

Estoy particularmente interesado en ver un laboratorio de la paciente como un recuento celular, índices hematimétricos, un recuento de reticulocitos y un frotis de sangre periférica. Aunque tengo firmes sospechas de que esta paciente estánémic quisiera ver primero una radiografía de tórax, un electrocardiograma y un análisis de gases en sangre, todos estudios obligados en cualquier paciente con disnea severa.

Los resultados de laboratorio mostraron hemoglobina 7,3 g/dl, y un hematocrito de 20,5%. El volumen corpuscular medio era de 93 µm3. El recuento de glóbulos blancos era de 6700/mm3 con un recuento diferencial normal. El recuento de plaquetas  era de 149.000/mm3. Los electrolitos séricos, urea, creatinina y proteínas séricas eran normales así como eran normales también los resultados de hepatograma, coagulación, medida de enzimas cardiacas y análisis de orina.

El bajo nivel de hemoglobina sérica probablemente explique la disnea de esfuerzo de la paciente y la taquicardia compensadora. En la evaluación  de una anemia normocítica un dato crucial  de laboratorio es el recuento de reticulocitos. Un recuento elevado de reticulocitos sugeriría  hemorragia (la cual no hay razón para sospechar en este caso), o hemólisis. Un bajo recuento de reticulocitos sugiere una enfermedad que se origina en la médula ósea. El volumen corpuscular medio puede ser normal cuando distintos procesos se producen simultáneamente causando micro y macrocitosis.

Condiciones tales como anemia de los trastornos crónicos o anemia del fallo renal son descartadas en este caso por la ausencia de evidencias clínicas o de laboratorio de procesos que puedan causarla (y además, esas condiciones usualmente nunca dan anemia de tanta severidad como en este caso).Dado que no hay ningún elemento que apunte a una enfermedad  sistémica, yo enfocaría el diagnóstico hacia el sistema hematológico.  Una anemia severa adquirida puede ser explicada por una aplasia pura de glóbulos rojos o una mielodsiplasia; el recuento de plaquetas normal-bajo es compatible con el último diagnóstico. Aunque el volumen corpuscular medio está frecuentemente elevado en pacientes con mielodisplasia, la anemia normocítica puede también ocurrir. He dejado para el final algún factor externo a la paciente particularmente el uso de medicación herbaria. Quizás una de las hierbas que puede haber causado hemólisis o haber tenido efectos tóxicos sobre la médula ósea. Estoy a favor de la última posibilidad  dado el nievel borderline  del recuento de plaquetas y el nivel normal de bilirrubina el cual suele estar elevado en hemólisis.

El electrocardiograma mostró ritmo sinusal a 99 latidos por minuto sin evidencias de cambios isquémicos. Una radiografía de tórax (Figura 1) mostró leve hiperinsuflación y un posible mediastino anterior ocupado.

La paciente no refirió melena, hematoquecia, o hemoptisis. Ella era perimenopáusica habiendo tenido sólo tres períodos menstruales en los últimos seis meses. Su último período menstrual  había sido dos semanas antes de la internación había sido escasa. No refería aparición de equimosis ante traumas menores ni gingivorragias. Sus antecedentes familiares no mostraban enfermedades hemorragíparas. Dijo haber tenido un hematocrito normal aproximadamente  dos años antes de la internación actual.

Figura 1. Radiografía de tórax mostrando hiperinsuflación torácica leve (Panel A), y possible ocupación del mediastino anterior (Panel B).

Cuál es el diagnóstico?

Puede una masa mediastinal dar cuenta de la disnea severa de esta paciente? Aunque una masa mediastinal pueda comprimir directamente la tráquea y causar disnea, dudo que esto esté ocurriendo dado la rápida progresión de sus síntomas lo cual no es compatible con el lento crecimiento de esta masa. Más aún, existe ya una explicación plausible para la disnea, una anemia severa que es la que requiere explicación en sí misma.

Pueden la presencia de una anemia normocítica y una masa de mediastino anterior estar relacionadas? La respuesta es sí pero con alguna advertencia. Primero, la radiografía de tórax mostró “probable ocupación de mediastino anterior” lo cual en una Rx no es de demasiada especificidad y no podemos asegurar que en realidad nos encontamos frente a una masa mediastinal. Una imagen definitiva como una TC es necesaria en este punto. Segundo, este descubrimiento puede ser un incidentaloma y la masa puede ser verdadera, la anemia ser verdadera pero no estar relacionadas entre ellas. Muchas masas mediastinales son hallazgos incidentales de la Rx. Las masas comunes de mediastino anterior son el timoma, el linfoma, el tumor de células germinales, y el bocio intratorácico subesternal.  El timo merece una consideración especial debido a su asociación con la aplasia pura de glóbulos rojos. Un linfoma puede ciertamente comprometer la médula ósea o causar una anemia hemolítica. La masa puede ser un bocio intratorácico subesternal que usualmente es una glándula multinodular. Una posibilidad muy remota sería la combinación de enfermedad de Graves con un trastorno inmune coexistente tal como anemia hemolítica autoinmune o anemia perniciosa.

Se requiere en este punto una evaluación más profunda de la anemia normocítica incluyendo un recuento de reticulocitos y una revisión de un frotis de sangre periférica. La evaluación de la anemia debe ser acompañada por un estudio de la probable masa mediastinal.

El frotis de sangre periférica mostró morfología normal de los glóbulos rojos. La distribución de los glóbulos (red distribution width) (RDW) fue de 12,8 (normal de 11,5 a 15), y los otros índices hematimétricos eran normales. El nivel de ferritina era de 203 ng/ml. La haptoglobina sérica, la LDH, vitamina B12, y los niveles de ácido metilmalónico eran todos normales. El recuento de reticulocitos era cero (este valor fue confirmado con otras determinaciones).

El recuento de reticulocitos es la pistola humeante. Dado que la paciente tiene una anemia hipoproliferativa, la hemólisis y la hemorragia son causas poco probables. La ferritina y los niveles de B12 normales, el RDW normal, y el frotis de sangre periférica normal  confirman que esta anemia no es una mezcla ente macrocitosis y microcitosis. El bajo nivel de reticulocitos orienta la atención hacia trastornos en la eritropoyesis. Estos trastornos pueden pueden aparecer en presencia de una deficiencia de sustrato (por ejemplo de hierro), una carencia de eritropoyetina o a una enfermedad de la médula primaria(aplasia o displasia), o secundaria (efecto de drogas, toxinas, infecciones y tumores).

La ausencia completa de reticulocitos es un hecho notable entre las anemias hipoproliferativas y sugiere un arresto o detención  en la eritropoyesis. Este dato es más compatible con aplasia pura de glóbulos rojos que es mi diagnóstico principal. Una biopsia de médula ósea es esencial para hacer diagnóstico y excluir otras causas. La edad de la paciente, y el nivel borderline normal-bajo de plaquetas hace que mielodisplasia un motivo de preocupación aunque la ausencia completa de reticulocitos no es característica de la mielodisplasia.

Yo haría una biopsia de médula ósea y esperaría encontrar pocos o ningún eritroblasto con células mieloides y megacariocitos normales. Estaría muy interesado  en averiguar si el supuesto timoma sigue viéndose en nuevas imágenes.  Transfundiría a la paciente con glóbulos rojos.

Se transfundieron dos unidades de glóbulos rojos. Se realizó una TC de tórax sin contraste (Figura 2) la cual reveló una masa lobulada de tejidos blandos  de 4 por 5 por 6 en el mediastino anterosuperior.

Figura 2. TC que muestra una masa mediastinal anterior (flecha).

AAo: aorta ascendente.

SVC: vena cava superior.

LPA: arteria pulmonar izquierda.

Es probable aún que la masa mediastinal pueda ser un linfoma (que puede asociarse  a anemia pura de glóbulos rojos), o que esta masa no tenga relación con la anemia (que podría ser explicada por efecto tóxico de medicación herbaria sobre la médula ósea), pero ambas son posibilidades remotas. Una masa mediastinal anterior en un paciente con hipoplasia eritocitaria es un timoma hasta que se demuestre lo contrario.

La resección quirúrgica mostró una masa dura de 9 por 4,5 cm que comprometía el timo en su totalidad y que estaba adherido a la vena braquiocefálica el pulmón derecho y el pericardio. En el examen patológico se identificó como timoma de tipo células mixtas con extensión extracapsular en pericardio y pleura derecha. Una biopsia de médula ósea llevada a cabo durante la cirugía reveló hipocelularidad y escasos precursores eritroides  compatible con aplasia pura de glóbulos rojos. Se administró radioterapia adyuvante.

En una visita de seguimiento un año después la TC de tórax no mostró evidencias de recurrencia. El hematocrito fue normal.

COMENTARIO.

Visto en forma retrospectiva este parece un caso sencillo. Con una radiografía de tórax y un recuento de reticulocitos un clínico experimentado puede deducir el diagnóstico de timoma asociado a aplasia pura de glóbulos rojos o plantearlo como principal probabilidad hasta que se pruebe otro diagnóstico.  Sin embargo, en el mundo real la presentación y el curso clínico no son tan claros.

En base al principal síntoma de esta paciente, la disnea, el médico que analizó el caso, planteó inicialmente problemas cardiacos y pulmonares. Aunque mencionó anemia desde un principio fue solo después de que un examen clínico completo no mostrara elementos sugestivos de compromiso pulmonar o cardiaco lo que hizo bajar la probabilidad de pretest  hacia esos trastornos y se orientara a la consideración de anemia como causa de la disnea.  Durante la ordenada evaluación de la disnea de esta paciente sin embargo, una masa mediastinal fue incidentalmente descubierta. Los clínicos a menudo se enfrentan a hallazgos inesperados durante el curso de una evaluación diagnóstica y se ven forzados a decidir si la nueva información está relacionada con los síntomas que están estudiando o bien se trata de un hallazgo no relacionado.

¿Cómo manejan los clínicos estos hallazgos inesperados? Los nuevos datos clínicos son generalmente interpretados en el contexto de la hipótesis diagnóstica sobre la que se trabaja en el punto del proceso diagnóstico en que este hallazgo se produce. (1) En este caso cuando se descubrió la masa el médico que discutió el caso ya estaba considerando causas de anemia normocítica y sospechando problemas de médula ósea o hemólisis.   Entre los diagnósticos unificadores plausibles apareció entonces la aplasia pura de glóbulos rojos debido a timoma, pero también consideró anemia hemolítica autoinmune debido a linfoma. Los resultados bajos de reticulocitos sirvió para optar o refinar el diagnóstico y apoyó la teoría del médico que discutió el caso que consideró el diagnóstico de timoma.

Los clínicos frecuentemente buscan un diagnóstico unificador en parte debido al principio de parsimonia (la explicación más simple posible para todos los hallazgos) en el trabajo diagnóstico que generamos. Criterios adicionales usados para verificar hipótesis son muy adecuados  (la capacidad de explicar todos los hallazgos y que estén de acuerdo con las hipótesis elementales previas), y la coherencia (consistencia con la fisiopatología conocida). (2) La coherencia usualmente requiere que un número de criterios de sentido común  para la causalidad sean reunidos (por ejemplo la causa y el efecto deben estar en relación con el tiempo, espacio, intensidad y magnitud), (3) pero a menudo simplemente la experiencia o el conocimiento del clínico verifica una asociación.  Este fue el caso en este ejercicio en que el médico que discutió el caso tenía conocimiento de la conexión entre aplasia pura de glóbulos rojos y timoma. Cuando se presenta una información inesperada tenemos una tendencia a chequearla contra esos criterios (parsimonia,  que sean adecuados y coherentes), y si ellos son todos satisfechos incorporamos el nuevo hallazgo en el trabajo diagnóstico.  Si la nueva información encaja, seguimos trabajando con ella. Si en cambio se encuentra una inconsistencia mayor nosotros o revisamos nuestro trabajo diagnóstico o consideramos el hallazgo como verdadero pero no relacionado. 

El timoma es una condición poco común, con una incidencia de aproximadamente 0,13 casos por 100.000. (4) Esto es sin embargo, el tumor más común del mediastino anterior y que da cuenta del 20 por ciento de todos los tumores mediastinales.  Los timomas se caracterizan  típicamente  por una progresión indolente y con hallazgos histológicos relativamente benignos. Sin embargo a menudo invaden estructuras locales, y en raros casos pueden metastizar. (5) Alrededor de la mitad de los timomas se detectan incidentalmente en pacientes asintomáticos. Otros pacientes se presentan con síntomas  que resultan de los efectos de una masa torácica o un síndrome paraneoplásico tal como miastenia gravis, anemia pura de glóbulos rojos o hipogamaglobulinemia. (6)

Esta paciente se presentó con disnea que fue atribuible a una anemia normocítica adquirida con reticulocitopenia.  En presencia de un recuento de leucocitos normales  y un recuento de plaquetas normales esto es altamente sugestivo de aplasia pura de glóbulos rojos. La aplasia pura de glóbulos rojos adquirida puede ser un trastorno hematológico primario, o puede ser debido a cáncer, infección, enfermedad autoinmune o el uso de drogas prescriptas. Típicamente la médula ósea muestra una maduración normal de granulocitos y tiene un recuento de megacariocitos normal, con ausencia virtual de células eritroides maduras. La condición más comúnmente asociada con la aplasia pura de glóbulos rojos es el timoma; 10 a 15 por ciento de los pacientes con aplasia pura de glóbulos rojos tienen asociado un timoma. (7,8) Aunque la patogénesis precisa de la aplasia pura de glóbulos rojos en el timoma no está clara, el arresto de la maduración eritrocitaria parece ocurrir en diferentes estadios  de la maduración eritocitaria  y tanto los mecanismos humorales como celulares han sido reportados. (7,8) La resección quirúrgica es la piedra angular  del tratamiento para el timoma y conduce a la remisión de la aplasia pura de glóbulos rojos en 30 por ciento de los pacientes. 

Este caso resalta la importancia de no restar importancia a un hallazgo incidental  como no relacionado con la presunción diagnóstica inicial. Aunque el timoma y la aplasia pura de glóbulos rojos  pueden ocurrir  independientemente la presencia de ambos debe despertar rápidamente la sospecha de que el hallazgo sea verdadero, verdadero y relacionado. 

Conclusiones del Caso.

Este es un tipo de ejercicio clínico cuyo formato se basa en el suministro de información fraccionada y secuencial esperando del analista una nueva respuesta de acuerdo al estímulo que los nuevos datos provocan.   Pensamos que es la forma más redituable a los fines del aprendizaje por varios motivos, el más importante de los cuales es que esta es la manera como se nos presentan los casos en la práctica real de la medicina. Al primer contacto con el paciente, obtenemos  una parte de los datos, que nunca son la totalidad de los mismos como estamos acostumbrados a leer en las presentaciones clásicas de ejercicios clínicos donde se brinda de una vez la información completa. Esta forma secuencial y escalonada de ir progresando en la elaboración de la historia clínica hace que a medida que vamos conociendo nuevos elementos, obligatoriamente ellos nos vayan disparando estímulos que son el germen de las inminentes hipótesis diagnósticas y que iremos modificando o reafirmando conforme  avanza el proceso. Estos elementos los recogemos desde el primer contacto y desde todos y cada uno de nuestros sentidos. La visión del paciente antes de pronunciar palabra puede a veces ser un dato trascendente en la evocación de un cuadro clínico, y de hecho a veces no se necesita otra cosa. La observación del aspecto general es una poderosa herramienta  que brinda mayor información cuanto más desarrollado se tenga esta destreza y para tener real dimensión de esta afirmación vale recordar que Connan Doyle era médico, y su obra sobra es pletórica en descripciones de las hazañas del detective Sherlock Holmes utilizando esa desarrollada capacidad. Es el “pattern recognition” de la gestáltica, una poderosa herramienta evocadora de diagnósticos que utiliza el reconocimiento  de patrones  que tantos algoritmos y pasos nos ahorra, tanto más cuanto más años de experiencia en ver pacientes y en transitar caminos cada vez más familiares. Todos los otros estímulos sensoriales son importantes. Oír una voz gutural puede sugerir de inmediato mixedema,  una voz bitonal como expresión de parálisis del laríngeo recurrente puede sugerir tumor pulmonar, o una tos quintosa con reprisse puede sugerir coqueluche. Por supuesto que el tacto, la olfación, y mucho menos el gusto tienen su lugar en aportar estímulos importantes. Hay que tener en cuenta que a la hora de recoger información a través de los sentidos esta no se analiza por separado sino que se produce una integración y una síntesis en el cerebro del médico que le devuelven una visión holística del cuadro.

En el caso de este ejercicio específicamente, si la historia clínica hubiese sido obtenida directamente por el clínico que analizó el caso, y no hubiera sido caprichosamente administrada por terceros, la primera impresión que hubiese tenido al ver a esta paciente de 51 años hubiese sido la intensa palidez cutánea (hemtaocrito 20 por ciento!!!), infiriendo no sólo el diagnóstico de anemia sino cuantificando su severidad. Todos los otros signos y síntomas incluyendo la disnea clase funcional 3/4 los hubiese explicado como parte del síndrome anémico.

El curso del ejercicio clínico no hace otra cosa que exaltar la destreza del médico que analizó el caso que logra con pocos elementos clínicos y de laboratorio plantear una hipótesis diagnóstica brillante que fue finalmente confirmada. Aplasia pura de glóbulos rojos asociada a timoma.

¿Es este tipo de planteamiento de hipótesis diagnóstica digna de una serie de “Dr House” posible en la práctica de todos los días? Por supuesto que sí.

Ante una anemia severa de instalación brusca debemos saber entre otras cosas la respuesta reticulocitaria es decir, el comportamiento de la médula ósea en la colaboración a la solución del problema o siendo responsable del mismo. Si la respuesta reticulocitaria es adecuada estamos en presencia de anemia hiperregenerativa la cual puede ser por pérdida (sangrado), o por destrucción (hemólisis) de glóbulos rojos. Si en cambio la respuesta reticulocitaria absoluta es baja o como en este caso, nula (recuento de reticulocitos 0), estamos en presencia de una anemia hiporregenerativa/arregenerativa cuya génesis está en la médula ósea que es el órgano a estudiar como paso siguiente en forma perentoria. Antes de la PAMO se pudo inferir o sospechar aplasia pura de glóbulos rojos por el respeto periférico de las otras dos series. Ahora bien, existe alguna aplasia pura de glóbulos rojos que se asocia a masa en el mediastino anterior? Definitivamente sí. La aplasia pura de glóbulos rojos puede asociarse a timoma!!! Por supuesto que el conocimiento de esta asociación es el fruto no ya de una deducción lógica sino del conocimiento de su existencia lo cual aporta la importancia también de la información en el diagnóstico médico. De todas maneras, la información es lo menos importante de todo este proceso diagnóstico porque, ¿cuánto hubiese demorado encontrar hoy día a través de bases de datos médicas la asociación entre aplasia pura de glóbulos rojos y masa mediastinal anterior? Depende de la velocidad del ordenador o de la conexión de que uno dispone en contestar esta pregunta tan obvia.

Supported by a Career Development Award from the Health Services Research and Development Program of the Department of Veterans Affairs and a Patient Safety Developmental Center Grant from the Agency for Healthcare Research and Quality (P20-HS11540, to Dr. Saint).

Fuente

Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center and University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco (G.D.); the Department of Medicine, Legacy Good Samaritan and Emanuel Hospitals, Portland, Oreg. (K.E.S., D.J.G.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System, and the Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School — all in Ann Arbor (S.S.).

Bibliografía. 

1.         Kassirer JP, Gorry GA. Clinical problem solving: a behavioral analysis. Ann Intern Med 1978;89:245-255.[ISI][Medline]

2.         Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991:32-3.

3.         Kassirer JP. Diagnostic reasoning. Ann Intern Med 1989;110:893-900.[ISI][Medline]

4.         Chu KC, Horm JW, Smart CR. Estimating cancer mortality rates from SEER incidence and survival data. Public Health Rep 1990;105:36-46.[ISI][Medline]

5.         Lewis JE, Wick MR, Scheithauer BW, et al. Thymoma: a clinicopathologic review. Cancer 1987;60:2727-2743.[ISI][Medline]

6.         Thomas CR, Wright CD, Loehrer PJ. Thymoma: state of the art. J Clin Oncol 1999;17:2280-2289. [Abstract/Full Text]

7.         Croisille L, Tchernia G, Casadevall N. Autoimmune disorders of erythropoiesis. Curr Opin Hematol 2001;8:68-73.[CrossRef][ISI][Medline]

8.         Charles RJ, Sabo KM, Kidd PG, Abkowitz JL. The pathophysiology of pure red cell aplasia: implications for therapy. Blood 1996;87:4831-4838