VERDADERO Y RELACIONADO...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 51 años fue admitida a un hospital por un cuadro de seis semanas de dificultad respiratoria progresiva. Al principio de la enfermedad había notado disnea cuando subía escaleras en su trabajo pero en el momento de la internación la dificultad respiratoria le impedía caminar más de 4,6 metros.

La velocidad de progresión y el compromiso de la capacidad funcional implican un problema serio de base. Una insuficiencia cardiaca congestiva puede explicar los síntomas y la progresión del cuadro; la bronquiolitis obliterante o la neumonitis por hipersensibilidad también pueden evolucionar a este ritmo. Un asma de reciente comienzo o una enfermedad obstructiva crónica no tienen el ritmo de progresión que tiene la enfermedad de esta paciente. Seis semanas es mucho tiempo para le evolución de una neumonía típica adquirida en la comunidad, pero otras infecciones tales como tuberculosis o histoplasmosis pueden tener este ritmo de progresión. También habría que considerar la anemia severa, un derrame pleural de crecimiento gradual o la hipertensión pulmonar.

La paciente no refería fiebre, escalofríos, pérdida de peso o sudoración nocturna. Tampoco refería dolor torácico, tos, ortopnea, disnea paroxística nocturna ni edema en miembros inferiores. No había realizado viajes recientemente. Sus antecedentes médicos incluían trastornos de ansiedad y ocasionales episodios de cefalea relacionadas con estrés. Trabajaba como terapista respiratoria en un hospital y tenía caballos en su casa en Oregon. Fumaba 10 cigarrillos por día y lo había estado haciendo los últimos 30 años. No tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas. No tomaba medicamentos prescriptos pero tomaba echinacea, ginseng, glucosamina, y un complejo multivitamínico todos los días. Debido a sus síntomas había comenzado a tomar St. John's wort (hipérico), y valeriana para poder dormir, dos semanas antes de su internación.

La ausencia de otros síntomas y la falta de antecedentes en su historia personal sugieren en principio que su enfermedad de base no es cardiaca ni pulmonar. Como terapista respiratoria la paciente probablemente esté expuesta a medicamentos aerosolizados y a patógenos transmitidos por vía aérea. Sus antecedentes de fumadora moderada muy improbablemente la hayan llevado a una enfermedad pulmonar obstructiva severa. Dado que ella toma varias medicaciones herbarias me preocupa que alguna de ellas pueda estar produciendo alguna disfunción orgánica o hemólisis. Aunque la ansiedad, la cefalea, y las palpitaciones puedan no tener relación con su enfermedad de base, condiciones comunes tales como hipertiroidismo y condiciones raras tales como feocromocitoma deben ser consideradas. 

En este punto todavía no tengo certeza del origen de la disnea. Me gustaría si existe exposición ambiental o toxicidad herbaria pueden ser responsables del cuadro. A pesar de la ausencia de síntomas mi examen físico se enfocaría en el sistema cardiovascular y respiratorio. 

La paciente era una mujer delgada que impresionaba cansada. La temperatura era de 36,4°C, su presión arterial de 148/72 mm Hg,  su frecuencia cardiaca era de 108 por minuto y su frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La saturación de oxígeno de 98 por ciento respirando aire ambiente. No había cambios ortostáticos ni en la presión ni en el pulso. Las conjuntivas palpebrales estaban pálidas. No había distensión yugular. No había linfadenopatías. Excepto por la taquicardia el resto del examen físico era normal incluyendo el examen pulmonar y cardiaco. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre oculta.

Dado la ausencia de evidencias claras de enfermedad cardiaca o pulmonar, la anemia es mi principal consideración en este momento. Las conjuntivas pálidas, la taquicardia de reposo y la disnea de esfuerzo son todos compatibles con anemia severa que se puede haber instalado en el transcurso de varias semanas. Los síntomas relacionados con anemia son determinados por el grado de anemia, la velocidad de instalación, y el estado de la condición de entrenamiento cardiopulmonar previo del paciente. Una concentración de hemoglobina exageradamente baja puede ser bien tolerada si existe un tiempo adecuado de los mecanismos homeostáticos tales como el aumento del  gasto cardiaco para compensar el bajo aporte de oxígeno a los tejidos. No hay ictericia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía ni evidencias de otro tipo de citopenias (por ejemplo petequias), hallazgo que daría pistas sobre la causa tal como hemólisis, efecto tóxico sobre médula ósea o infiltración de médula ósea.

Estoy particularmente interesado en ver un laboratorio de la paciente como un recuento celular, índices hematimétricos, un recuento de reticulocitos y un frotis de sangre periférica. Aunque tengo firmes sospechas de que esta paciente estánémic quisiera ver primero una radiografía de tórax, un electrocardiograma y un análisis de gases en sangre, todos estudios obligados en cualquier paciente con disnea severa.

Los resultados de laboratorio mostraron hemoglobina 7,3 g/dl, y un hematocrito de 20,5%. El volumen corpuscular medio era de 93 µm3. El recuento de glóbulos blancos era de 6700/mm3 con un recuento diferencial normal. El recuento de plaquetas  era de 149.000/mm3. Los electrolitos séricos, urea, creatinina y proteínas séricas eran normales así como eran normales también los resultados de hepatograma, coagulación, medida de enzimas cardiacas y análisis de orina.

El bajo nivel de hemoglobina sérica probablemente explique la disnea de esfuerzo de la paciente y la taquicardia compensadora. En la evaluación  de una anemia normocítica un dato crucial  de laboratorio es el recuento de reticulocitos. Un recuento elevado de reticulocitos sugeriría  hemorragia (la cual no hay razón para sospechar en este caso), o hemólisis. Un bajo recuento de reticulocitos sugiere una enfermedad que se origina en la médula ósea. El volumen corpuscular medio puede ser normal cuando distintos procesos se producen simultáneamente causando micro y macrocitosis.

Condiciones tales como anemia de los trastornos crónicos o anemia del fallo renal son descartadas en este caso por la ausencia de evidencias clínicas o de laboratorio de procesos que puedan causarla (y además, esas condiciones usualmente nunca dan anemia de tanta severidad como en este caso).Dado que no hay ningún elemento que apunte a una enfermedad  sistémica, yo enfocaría el diagnóstico hacia el sistema hematológico.  Una anemia severa adquirida puede ser explicada por una aplasia pura de glóbulos rojos o una mielodsiplasia; el recuento de plaquetas normal-bajo es compatible con el último diagnóstico. Aunque el volumen corpuscular medio está frecuentemente elevado en pacientes con mielodisplasia, la anemia normocítica puede también ocurrir. He dejado para el final algún factor externo a la paciente particularmente el uso de medicación herbaria. Quizás una de las hierbas que puede haber causado hemólisis o haber tenido efectos tóxicos sobre la médula ósea. Estoy a favor de la última posibilidad  dado el nievel borderline  del recuento de plaquetas y el nivel normal de bilirrubina el cual suele estar elevado en hemólisis.

El electrocardiograma mostró ritmo sinusal a 99 latidos por minuto sin evidencias de cambios isquémicos. Una radiografía de tórax (Figura 1) mostró leve hiperinsuflación y un posible mediastino anterior ocupado.

La paciente no refirió melena, hematoquecia, o hemoptisis. Ella era perimenopáusica habiendo tenido sólo tres períodos menstruales en los últimos seis meses. Su último período menstrual  había sido dos semanas antes de la internación había sido escasa. No refería aparición de equimosis ante traumas menores ni gingivorragias. Sus antecedentes familiares no mostraban enfermedades hemorragíparas. Dijo haber tenido un hematocrito normal aproximadamente  dos años antes de la internación actual.

Figura 1. Radiografía de tórax mostrando hiperinsuflación torácica leve (Panel A), y possible ocupación del mediastino anterior (Panel B).

Cuál es el diagnóstico?

Puede una masa mediastinal dar cuenta de la disnea severa de esta paciente? Aunque una masa mediastinal pueda comprimir directamente la tráquea y causar disnea, dudo que esto esté ocurriendo dado la rápida progresión de sus síntomas lo cual no es compatible con el lento crecimiento de esta masa. Más aún, existe ya una explicación plausible para la disnea, una anemia severa que es la que requiere explicación en sí misma.

Pueden la presencia de una anemia normocítica y una masa de mediastino anterior estar relacionadas? La respuesta es sí pero con alguna advertencia. Primero, la radiografía de tórax mostró “probable ocupación de mediastino anterior” lo cual en una Rx no es de demasiada especificidad y no podemos asegurar que en realidad nos encontamos frente a una masa mediastinal. Una imagen definitiva como una TC es necesaria en este punto. Segundo, este descubrimiento puede ser un incidentaloma y la masa puede ser verdadera, la anemia ser verdadera pero no estar relacionadas entre ellas. Muchas masas mediastinales son hallazgos incidentales de la Rx. Las masas comunes de mediastino anterior son el timoma, el linfoma, el tumor de células germinales, y el bocio intratorácico subesternal.  El timo merece una consideración especial debido a su asociación con la aplasia pura de glóbulos rojos. Un linfoma puede ciertamente comprometer la médula ósea o causar una anemia hemolítica. La masa puede ser un bocio intratorácico subesternal que usualmente es una glándula multinodular. Una posibilidad muy remota sería la combinación de enfermedad de Graves con un trastorno inmune coexistente tal como anemia hemolítica autoinmune o anemia perniciosa.

Se requiere en este punto una evaluación más profunda de la anemia normocítica incluyendo un recuento de reticulocitos y una revisión de un frotis de sangre periférica. La evaluación de la anemia debe ser acompañada por un estudio de la probable masa mediastinal.

El frotis de sangre periférica mostró morfología normal de los glóbulos rojos. La distribución de los glóbulos (red distribution width) (RDW) fue de 12,8 (normal de 11,5 a 15), y los otros índices hematimétricos eran normales. El nivel de ferritina era de 203 ng/ml. La haptoglobina sérica, la LDH, vitamina B12, y los niveles de ácido metilmalónico eran todos normales. El recuento de reticulocitos era cero (este valor fue confirmado con otras determinaciones).

El recuento de reticulocitos es la pistola humeante. Dado que la paciente tiene una anemia hipoproliferativa, la hemólisis y la hemorragia son causas poco probables. La ferritina y los niveles de B12 normales, el RDW normal, y el frotis de sangre periférica normal  confirman que esta anemia no es una mezcla ente macrocitosis y microcitosis. El bajo nivel de reticulocitos orienta la atención hacia trastornos en la eritropoyesis. Estos trastornos pueden pueden aparecer en presencia de una deficiencia de sustrato (por ejemplo de hierro), una carencia de eritropoyetina o a una enfermedad de la médula primaria(aplasia o displasia), o secundaria (efecto de drogas, toxinas, infecciones y tumores).

La ausencia completa de reticulocitos es un hecho notable entre las anemias hipoproliferativas y sugiere un arresto o detención  en la eritropoyesis. Este dato es más compatible con aplasia pura de glóbulos rojos que es mi diagnóstico principal. Una biopsia de médula ósea es esencial para hacer diagnóstico y excluir otras causas. La edad de la paciente, y el nivel borderline normal-bajo de plaquetas hace que mielodisplasia un motivo de preocupación aunque la ausencia completa de reticulocitos no es característica de la mielodisplasia.

Yo haría una biopsia de médula ósea y esperaría encontrar pocos o ningún eritroblasto con células mieloides y megacariocitos normales. Estaría muy interesado  en averiguar si el supuesto timoma sigue viéndose en nuevas imágenes.  Transfundiría a la paciente con glóbulos rojos.

Se transfundieron dos unidades de glóbulos rojos. Se realizó una TC de tórax sin contraste (Figura 2) la cual reveló una masa lobulada de tejidos blandos  de 4 por 5 por 6 en el mediastino anterosuperior.

Figura 2. TC que muestra una masa mediastinal anterior (flecha).

AAo: aorta ascendente.

SVC: vena cava superior.

LPA: arteria pulmonar izquierda.

Es probable aún que la masa mediastinal pueda ser un linfoma (que puede asociarse  a anemia pura de glóbulos rojos), o que esta masa no tenga relación con la anemia (que podría ser explicada por efecto tóxico de medicación herbaria sobre la médula ósea), pero ambas son posibilidades remotas. Una masa mediastinal anterior en un paciente con hipoplasia eritocitaria es un timoma hasta que se demuestre lo contrario.

La resección quirúrgica mostró una masa dura de 9 por 4,5 cm que comprometía el timo en su totalidad y que estaba adherido a la vena braquiocefálica el pulmón derecho y el pericardio. En el examen patológico se identificó como timoma de tipo células mixtas con extensión extracapsular en pericardio y pleura derecha. Una biopsia de médula ósea llevada a cabo durante la cirugía reveló hipocelularidad y escasos precursores eritroides  compatible con aplasia pura de glóbulos rojos. Se administró radioterapia adyuvante.

En una visita de seguimiento un año después la TC de tórax no mostró evidencias de recurrencia. El hematocrito fue normal.

COMENTARIO.

Visto en forma retrospectiva este parece un caso sencillo. Con una radiografía de tórax y un recuento de reticulocitos un clínico experimentado puede deducir el diagnóstico de timoma asociado a aplasia pura de glóbulos rojos o plantearlo como principal probabilidad hasta que se pruebe otro diagnóstico.  Sin embargo, en el mundo real la presentación y el curso clínico no son tan claros.

En base al principal síntoma de esta paciente, la disnea, el médico que analizó el caso, planteó inicialmente problemas cardiacos y pulmonares. Aunque mencionó anemia desde un principio fue solo después de que un examen clínico completo no mostrara elementos sugestivos de compromiso pulmonar o cardiaco lo que hizo bajar la probabilidad de pretest  hacia esos trastornos y se orientara a la consideración de anemia como causa de la disnea.  Durante la ordenada evaluación de la disnea de esta paciente sin embargo, una masa mediastinal fue incidentalmente descubierta. Los clínicos a menudo se enfrentan a hallazgos inesperados durante el curso de una evaluación diagnóstica y se ven forzados a decidir si la nueva información está relacionada con los síntomas que están estudiando o bien se trata de un hallazgo no relacionado.

¿Cómo manejan los clínicos estos hallazgos inesperados? Los nuevos datos clínicos son generalmente interpretados en el contexto de la hipótesis diagnóstica sobre la que se trabaja en el punto del proceso diagnóstico en que este hallazgo se produce. (1) En este caso cuando se descubrió la masa el médico que discutió el caso ya estaba considerando causas de anemia normocítica y sospechando problemas de médula ósea o hemólisis.   Entre los diagnósticos unificadores plausibles apareció entonces la aplasia pura de glóbulos rojos debido a timoma, pero también consideró anemia hemolítica autoinmune debido a linfoma. Los resultados bajos de reticulocitos sirvió para optar o refinar el diagnóstico y apoyó la teoría del médico que discutió el caso que consideró el diagnóstico de timoma.

Los clínicos frecuentemente buscan un diagnóstico unificador en parte debido al principio de parsimonia (la explicación más simple posible para todos los hallazgos) en el trabajo diagnóstico que generamos. Criterios adicionales usados para verificar hipótesis son muy adecuados  (la capacidad de explicar todos los hallazgos y que estén de acuerdo con las hipótesis elementales previas), y la coherencia (consistencia con la fisiopatología conocida). (2) La coherencia usualmente requiere que un número de criterios de sentido común  para la causalidad sean reunidos (por ejemplo la causa y el efecto deben estar en relación con el tiempo, espacio, intensidad y magnitud), (3) pero a menudo simplemente la experiencia o el conocimiento del clínico verifica una asociación.  Este fue el caso en este ejercicio en que el médico que discutió el caso tenía conocimiento de la conexión entre aplasia pura de glóbulos rojos y timoma. Cuando se presenta una información inesperada tenemos una tendencia a chequearla contra esos criterios (parsimonia,  que sean adecuados y coherentes), y si ellos son todos satisfechos incorporamos el nuevo hallazgo en el trabajo diagnóstico.  Si la nueva información encaja, seguimos trabajando con ella. Si en cambio se encuentra una inconsistencia mayor nosotros o revisamos nuestro trabajo diagnóstico o consideramos el hallazgo como verdadero pero no relacionado. 

El timoma es una condición poco común, con una incidencia de aproximadamente 0,13 casos por 100.000. (4) Esto es sin embargo, el tumor más común del mediastino anterior y que da cuenta del 20 por ciento de todos los tumores mediastinales.  Los timomas se caracterizan  típicamente  por una progresión indolente y con hallazgos histológicos relativamente benignos. Sin embargo a menudo invaden estructuras locales, y en raros casos pueden metastizar. (5) Alrededor de la mitad de los timomas se detectan incidentalmente en pacientes asintomáticos. Otros pacientes se presentan con síntomas  que resultan de los efectos de una masa torácica o un síndrome paraneoplásico tal como miastenia gravis, anemia pura de glóbulos rojos o hipogamaglobulinemia. (6)

Esta paciente se presentó con disnea que fue atribuible a una anemia normocítica adquirida con reticulocitopenia.  En presencia de un recuento de leucocitos normales  y un recuento de plaquetas normales esto es altamente sugestivo de aplasia pura de glóbulos rojos. La aplasia pura de glóbulos rojos adquirida puede ser un trastorno hematológico primario, o puede ser debido a cáncer, infección, enfermedad autoinmune o el uso de drogas prescriptas. Típicamente la médula ósea muestra una maduración normal de granulocitos y tiene un recuento de megacariocitos normal, con ausencia virtual de células eritroides maduras. La condición más comúnmente asociada con la aplasia pura de glóbulos rojos es el timoma; 10 a 15 por ciento de los pacientes con aplasia pura de glóbulos rojos tienen asociado un timoma. (7,8) Aunque la patogénesis precisa de la aplasia pura de glóbulos rojos en el timoma no está clara, el arresto de la maduración eritrocitaria parece ocurrir en diferentes estadios  de la maduración eritocitaria  y tanto los mecanismos humorales como celulares han sido reportados. (7,8) La resección quirúrgica es la piedra angular  del tratamiento para el timoma y conduce a la remisión de la aplasia pura de glóbulos rojos en 30 por ciento de los pacientes. 

Este caso resalta la importancia de no restar importancia a un hallazgo incidental  como no relacionado con la presunción diagnóstica inicial. Aunque el timoma y la aplasia pura de glóbulos rojos  pueden ocurrir  independientemente la presencia de ambos debe despertar rápidamente la sospecha de que el hallazgo sea verdadero, verdadero y relacionado. 

Conclusiones del Caso.

Este es un tipo de ejercicio clínico cuyo formato se basa en el suministro de información fraccionada y secuencial esperando del analista una nueva respuesta de acuerdo al estímulo que los nuevos datos provocan.   Pensamos que es la forma más redituable a los fines del aprendizaje por varios motivos, el más importante de los cuales es que esta es la manera como se nos presentan los casos en la práctica real de la medicina. Al primer contacto con el paciente, obtenemos  una parte de los datos, que nunca son la totalidad de los mismos como estamos acostumbrados a leer en las presentaciones clásicas de ejercicios clínicos donde se brinda de una vez la información completa. Esta forma secuencial y escalonada de ir progresando en la elaboración de la historia clínica hace que a medida que vamos conociendo nuevos elementos, obligatoriamente ellos nos vayan disparando estímulos que son el germen de las inminentes hipótesis diagnósticas y que iremos modificando o reafirmando conforme  avanza el proceso. Estos elementos los recogemos desde el primer contacto y desde todos y cada uno de nuestros sentidos. La visión del paciente antes de pronunciar palabra puede a veces ser un dato trascendente en la evocación de un cuadro clínico, y de hecho a veces no se necesita otra cosa. La observación del aspecto general es una poderosa herramienta  que brinda mayor información cuanto más desarrollado se tenga esta destreza y para tener real dimensión de esta afirmación vale recordar que Connan Doyle era médico, y su obra sobra es pletórica en descripciones de las hazañas del detective Sherlock Holmes utilizando esa desarrollada capacidad. Es el “pattern recognition” de la gestáltica, una poderosa herramienta evocadora de diagnósticos que utiliza el reconocimiento  de patrones  que tantos algoritmos y pasos nos ahorra, tanto más cuanto más años de experiencia en ver pacientes y en transitar caminos cada vez más familiares. Todos los otros estímulos sensoriales son importantes. Oír una voz gutural puede sugerir de inmediato mixedema,  una voz bitonal como expresión de parálisis del laríngeo recurrente puede sugerir tumor pulmonar, o una tos quintosa con reprisse puede sugerir coqueluche. Por supuesto que el tacto, la olfación, y mucho menos el gusto tienen su lugar en aportar estímulos importantes. Hay que tener en cuenta que a la hora de recoger información a través de los sentidos esta no se analiza por separado sino que se produce una integración y una síntesis en el cerebro del médico que le devuelven una visión holística del cuadro.

En el caso de este ejercicio específicamente, si la historia clínica hubiese sido obtenida directamente por el clínico que analizó el caso, y no hubiera sido caprichosamente administrada por terceros, la primera impresión que hubiese tenido al ver a esta paciente de 51 años hubiese sido la intensa palidez cutánea (hemtaocrito 20 por ciento!!!), infiriendo no sólo el diagnóstico de anemia sino cuantificando su severidad. Todos los otros signos y síntomas incluyendo la disnea clase funcional 3/4 los hubiese explicado como parte del síndrome anémico.

El curso del ejercicio clínico no hace otra cosa que exaltar la destreza del médico que analizó el caso que logra con pocos elementos clínicos y de laboratorio plantear una hipótesis diagnóstica brillante que fue finalmente confirmada. Aplasia pura de glóbulos rojos asociada a timoma.

¿Es este tipo de planteamiento de hipótesis diagnóstica digna de una serie de “Dr House” posible en la práctica de todos los días? Por supuesto que sí.

Ante una anemia severa de instalación brusca debemos saber entre otras cosas la respuesta reticulocitaria es decir, el comportamiento de la médula ósea en la colaboración a la solución del problema o siendo responsable del mismo. Si la respuesta reticulocitaria es adecuada estamos en presencia de anemia hiperregenerativa la cual puede ser por pérdida (sangrado), o por destrucción (hemólisis) de glóbulos rojos. Si en cambio la respuesta reticulocitaria absoluta es baja o como en este caso, nula (recuento de reticulocitos 0), estamos en presencia de una anemia hiporregenerativa/arregenerativa cuya génesis está en la médula ósea que es el órgano a estudiar como paso siguiente en forma perentoria. Antes de la PAMO se pudo inferir o sospechar aplasia pura de glóbulos rojos por el respeto periférico de las otras dos series. Ahora bien, existe alguna aplasia pura de glóbulos rojos que se asocia a masa en el mediastino anterior? Definitivamente sí. La aplasia pura de glóbulos rojos puede asociarse a timoma!!! Por supuesto que el conocimiento de esta asociación es el fruto no ya de una deducción lógica sino del conocimiento de su existencia lo cual aporta la importancia también de la información en el diagnóstico médico. De todas maneras, la información es lo menos importante de todo este proceso diagnóstico porque, ¿cuánto hubiese demorado encontrar hoy día a través de bases de datos médicas la asociación entre aplasia pura de glóbulos rojos y masa mediastinal anterior? Depende de la velocidad del ordenador o de la conexión de que uno dispone en contestar esta pregunta tan obvia.

Supported by a Career Development Award from the Health Services Research and Development Program of the Department of Veterans Affairs and a Patient Safety Developmental Center Grant from the Agency for Healthcare Research and Quality (P20-HS11540, to Dr. Saint).

Fuente

Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center and University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco (G.D.); the Department of Medicine, Legacy Good Samaritan and Emanuel Hospitals, Portland, Oreg. (K.E.S., D.J.G.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System, and the Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School — all in Ann Arbor (S.S.).

Bibliografía. 

1.         Kassirer JP, Gorry GA. Clinical problem solving: a behavioral analysis. Ann Intern Med 1978;89:245-255.[ISI][Medline]

2.         Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991:32-3.

3.         Kassirer JP. Diagnostic reasoning. Ann Intern Med 1989;110:893-900.[ISI][Medline]

4.         Chu KC, Horm JW, Smart CR. Estimating cancer mortality rates from SEER incidence and survival data. Public Health Rep 1990;105:36-46.[ISI][Medline]

5.         Lewis JE, Wick MR, Scheithauer BW, et al. Thymoma: a clinicopathologic review. Cancer 1987;60:2727-2743.[ISI][Medline]

6.         Thomas CR, Wright CD, Loehrer PJ. Thymoma: state of the art. J Clin Oncol 1999;17:2280-2289. [Abstract/Full Text]

7.         Croisille L, Tchernia G, Casadevall N. Autoimmune disorders of erythropoiesis. Curr Opin Hematol 2001;8:68-73.[CrossRef][ISI][Medline]

8.         Charles RJ, Sabo KM, Kidd PG, Abkowitz JL. The pathophysiology of pure red cell aplasia: implications for therapy. Blood 1996;87:4831-4838

INFARTO CEREBELOSO.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul.

Paciente de 70 años que mientras realizaba sus tareas habituales como empleado rural nota bruscamente cefalea y mareos que lo obligan a apearse del caballo que estaba montando y recostarse en el suelo. Notó además pérdida de equilibrio e imposibilidad para deambular. Presentó un episodio de vómitos alimenticios. 
Al ingreso el paciente refería mareos. Estaba lúcido y ubicado en tiempo y espacio. TA 160/95 mm Hg 

El paciente no refiere antecedentes importantes excepto hipertensión arterial leve de larga data controlada con enalapril. No refiere consumo exagerado de alcohol ni tabaco. Su padre falleció a los 80 años de accidente cerebrovascular y su madre de neoplasia de mama a los 70. No existen otros antecedentes familiares de importancia.

Inmediatamente es trasladado por sus familiares a nuestro hospital donde se constató un hemisídrome cerebeloso derecho con dismetría derecha, disdiadococinesia, nistagmo en la mirada lateral y severa ataxia con imposibilidad para deambular. Se solicitó una RMN que mostró infarto agudo en hemisferio cerebeloso derecho. 
Se solicitaron estudios tendientes a determinar el mecanismo patogénico del cuadro (embólico, trombótico). 
Se realizó eco Doppler de los cuatro vasos de cuello que fue técnicamente dificultoso por lo que se pidió arteriografía de los cuatro vasos de cuello.
Se realizó ecocardiograma bidimensional con Doppler que mostró una miocardiopatía hipertensiva leve pero sin valvulopatías ni focos embolígenos. El arco aórtico presentaba lesiones ateromatosas leves en toda su extensión.   

El paciente será sometido a tromboendarterectomía carotídea derecha. Actualmente en tratamiento médico con antiagregantes plaquetarios y estatinas.

IMÁGENES DE LA SALA: METÁSTASIS ÓSEAS DE CÁNCER DE PRÓSTATA.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Paciente de 70 años que consulta por dolores óseos generalizados de 2 meses de evolución . En la Rx simple de pelvis, columna dorsolumbar y tórax se observan imágenes osteoblásticas lo mismo que en la TC y en la RMN. Estas imágenes se comportan comp hipercaptantes en el centelleograma óseo.

SÍNDROME DE CUSHING IATROGÉNICO POR ADMINISTRACIÓN DE CORTICOSTEROIDES EXÓGENOS

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Paciente masculino de alrededor de 55 años que se interna por vómitos, fiebre, artromialgias generalizadas y repercusión del estado general de 15 días de evolución. 

Estrías abdominales 

Como antecedentes de importancia a causa de una gonalgia izquierda (que aun hoy presenta) un médico prescribió un tratamiento corto con un preparado farmacéutico que contenía dexametasona, piroxicam, vitamina B12. Como su efecto analgésico fue bueno, el paciente continió tomándolo al principio en forma esporádica, pero ininterrumpidamente desde hace 10 años sin volver a consultar a médico alguno. 

Estrías en región axilar.

Giba cérvico-dorsal por redistribución grasa.

Hace 20 días se le indica suspensión de la medicación a partir de lo cual el paciente comienza a presentar dolores genralizados, malestar general, anorexia, náuseas y vómitos, y coincidentemente presenta infección de partes blandas (celulitis) en cara anterior de pierna izquierda con registros febriculares ocasionales. Hace una semana se le indicó antibióticos (cefalosporinas de primera generación) y terapia hormonal de reemplazo con corticosteroides por VO atento a la respuesta clínica a la suspensión y al proceso infeccioso agregado.
En el examen físico se aprecia buen estado general, afebril, normotenso, obesidad (IMC >30). Estrías de color violáceo a rojo-vinosas de distribución amplia, aumento de temperatura local en región anterior de la pierna izquierda donde se aprecia además eritema. En rodilla izquierda presenta importante limitación de la flexión la cual es dolorosa, y probable cantidad de líquido intraarticular sin alcanzar a presentar el signo del choque rotuliano.

VARÓN DE 20 AÑOS CON FIEBRE E INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA

Un paciente de 29 años se internó en julio de 2009 a la unidad de cuidados críticos debido a fiebre y fallo respiratorio.

El paciente había estado bien hasta 9 días antes, momento en que comenzó a presentar tos y mialgias en sus piernas. Una semana antes de la internación la temperatura subió a 39,9°C asociada a cefalea. Durante la semana siguiente aparecieron dolor de garganta y congestión nasal, y la tos se hizo productiva con un esputo claro, notando dolor leve debajo de las costillas coincidiendo con la inspiración. Cuatro días antes de la internación fue visto en una guardia donde se objetivó que no tenía dolor en cuello ni fotofobia. Dijo que había sido picado por una garrapata en el cuero cabelludo un mes antes. En ese momento se encontraba en regular estado general, con una temperatura de 38,2°C y la frecuencia cardíaca de 106 por minuto; el resto del examen era normal. Un test rápido de hisopado bucal fue negativo para influenza A y B, y no se vieron parásitos en un frotis de sangre periférica. El resto del laboratorio realizado por guardia se muestra en la tabla 1.

Se le administró ketorolac y ceftriaxona, y se le pasó solución salina normal. Se le prescribió además doxiciclina y se lo envió a su casa.

 Tabla 1. Datos de laboratorio.

El paciente regresó la tarde siguiente por seguir con fiebre, tos, mialgias, lumbalgia baja, habiéndose agregado dolor en escroto. La temperatura era de 39°C, y los otros signos vitales eran normales. Había roncus en la base del pulmón izquierdo, y el resto del examen era normal.  Un test para enfermedad de Lyme enviado el día anterior fue negativo. Otros resultados se muestran en la Tabla 1. Una Rx de tórax  mostró consolidación segmentaria incompleta del segmento apical posterior del lóbulo superior derecho y prominencia hiliar, hallazgos sugestivos de neumonía y linfadenopatías respectivamente. Se prescribió levofloxacina y se lo envió a su casa nuevamente.

Durante los siguientes dos días desarrolló náuseas y vómitos con pequeñas estrias de sangre. Un día antes de su internación el paciente regresó a la guardia. La temperatura era de 38,6°C, la presión sanguínea de 135/70 mm Hg, el pulso 113 por minuto, la frecuencia respiratoria de 34 por minuto, y la saturación de oxígeno de 88% mientras respiraba 4 litros de  oxígeno por cánula nasal.  Una radiografía de tórax reveló progresión del proceso en el lóbulo superior derecho y parches de compromiso de la vía aérea en el lóbulo inferior derecho y en el territorio medio e inferior del pulmón izquierdo. Los tests de ácidos nucleicos para Babesia microti, y Anaplasma phagocytophilum, así como los tests de anticuerpos contra Borrelia burgdorferi enviados 3 días antes fueron negativos. Un test rápido para faringitis por estreptococos del grupo A y la revisión de un frotis de sangre para parásitos fueron negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1.

Fue internado en el hospital y se le comenzó a administrar doxiciclina, levofloxacina, gentamicina, ibuprofeno, acetaminofeno, ondasentron, jarabe de guaifenesina-codeína y ranitidina. El distress respiratorio empeoró. Los tests de anticuerpos contra Francisella tularensis fueron negativos. Aproximadamente 14 horas después de la internación, el paciente fue trasladado en helicóptero a una unidad de cuidados críticos de otro hospital.

El paciente reportó artralgias transitorias en tobillos y rodillas que se habían resuelto solas; no tenía rash, linfadenopatías, síntomas visuales, diarrea, hematuria o púrpura. El paciente había estado en perfecto estado de salud antes de esta enfermedad. Vivía con su esposa en un área rural de Nueva Inglaterra, zona donde existe alta prevalencia de picaduras de garrapatas y enfermedades transmitidas por ellas. Dos semanas antes había estado expuesto a un niño con infección de vías respiratorias altas quien había venido de visita con sus padres proveniente del Sudeste de los Estados Unidos; no había estado expuesto a otras personas enfermas y no había realizado viajes recientemente. Trabajaba en ambientes cerrados en una oficina pero también al aire libre, y excepto por la picadura de garrapata mencionada, no tenía antecedentes recientes de picaduras de insectos o exposición a animales. Había nadado en el océano pero no en agua dulce, y había estado limpiando pescados 2 semanas antes. No tomaba alcohol, no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas. En el examen el paciente estaba disneico e impresionaba muy comprometido. El índice de masa corporal era de 26.6. La temperatura era de 37,3°C, la presión arterial de 119/68 mm Hg, con una presión arterial media de 93 mm Hg, un pulso de 108 por minuto, una frecuencia respiratoria de 29 por minuto y una saturación de oxígeno de 92 a 95% mientras respiraba una fracción inspirada de oxígeno de 50%. Había roncus en ambas bases pulmonares y ocasionales sibilancias; el resto del examen era normal. Los tests de aglutinación para tularemia, fiebre Manchada de las Montañas Rocosas, tifus, anticuerpos heterófilos, y anticuerpos para el virus de HIV y Borrelia burgdorferi fueron negativoa, como así también fueron negativos los tets de ácidos nucleicos para anaplasma, y ehrlichia. Múltiples tests de secreciones nasofaríngeas para virus de influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio y adenovirus, y tests para antígenos urinarios para legionella e histoplasma fueron negativos. Tests para anticuerpos contra toxoplasma eran sugestivos de infección pasada. No se vieron formas compatibles con babesias o plasmodium en frotis de sangre periférica. Los hemocultivos, urocultivo, y cultivos de esputo eran negativos. Otros resultados se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. Los análisis de orina revelaron orina amarillo clara con un pH de 5,5, una densidad de 1005, cetonas 1+, sangre 2+, albúmina 1+ y 0 a 2 glóbulos rojos y 3 a 5 glóbulos blancos en el gran aumento del sedimento. Una Rx de tórax mostró bajos volúmenes, con enfermedad el espacio aéreo en lóbulos superior y medios derechos, y lóbulo inerior izquierdo con elevación de la cisura  menor en el pulmón izquierdo. Todos hallazgos compatibles con neumonía multifocal.  Un electrocadiograma mostró sólo taquicardia sinusal. Se comenzó a administrar levofloxacina oral; vancomicina intravenosa, gentamicina y doxiciclina; y oseltamivir 150 mg dos veces por día. 

Tabla 2. Gases en sangre.

Durante las primeras 6 horas la disnea y el distress respiratorio empeoraron; la frecuencia respiratoria era de 24 a 26 por minuto con una saturación de 85 a 90% mientras respiraba 100% de oxígeno a través de una máscara facial . Nueve horas después del arribo al último hospital se realizó una TC de tórax sin administración de material de contraste que mostró extensa consolidación asimétrica bilateral que afectaba todos los lóbulos, escaso derrame pleural en el derecho, y múltiples adenomegalias mediastinales e hiliares de hasta 1,3 cm de diámetro. Dentro de las 18 horas después del arribo al hospital, la taquipnea aumentó; la presión parcial de oxígeno era de 58 mm Hg mientras respiraba oxígeno a alto flujo y la tráquea fue intubada. La presión parcial de oxígeno aumentó a 83 mm Hg mientras el paciente estaba ventilado con oxígeno al 100%. Se colocó un catéter venoso central , una sonda de alimentación y un catéter de alimentación parenteral. La temperatura máxima registrada era de 39,4°C.

En el segundo día de internación había hipoxemia (Tabla 2) y fallo renal (Tabla 1), y el gasto urinario bajó a 20 a 30 ml por hora. Una ecocardiografía transtorácica mostró una fracción de eyección del 50% y era por otro lado normal. El examen microscópico del sedimento urinario reveló cilindros celulares de glóbulos blancos y cilindros granulosos, con células tubulares y células rojas no dismórficas. Se comenzó con hemofiltración venovenosa continua que se complicó con trombosis relacionada al catéter. Se administró heparina.

El tercer día un test para anticuerpos antinucleares fue positivo a una dilución de 1:40 con un patrón moteado, y negativo a diluciones de 1:80 a 1:160 (rango de referencia negativo entre 1:40 y 1:160); un test para anticuerpos anti-DNA de doble cadena fue negativo; y los niveles de ácido láctico, complemento (C3 y C4), y metahemoglobina fueron normales. Otros datos de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. El paciente desarrolló hipotensión con una presión arterial media de entre 40 y 50 mm Hg; se administraron vasopresores y metilprednisolona, y se suspendió la heparina. En la tarde del tercer día, la pupila derecha se tornó excéntrica, irregular y se dilató a 8 mm de diámetro sin reactividad a la luz; la pupila izquierda era redonda, de 5 mm de diámetro y reactiva a la luz hasta 3 mm. No había edema de papila en el fondo de ojo. Se consideró que el paciente estaba demasiado inestable para trasladarlo y realizar una obtención de imágenes de TC o RMN de cerebro. Se administró manitol y ceftriaxona.

El sexto día de internación en el segundo hospital se recibió el resultado de un test que fue diagnóstico.

Diagnóstico diferencial.

Imágenes.

Una Rx de tórax Figura 1 A) obtenida en el primer hospital 3 días antes de la internación en el segundo hospital muestra consolidación en lóbulo superior derecho. Una Rx de tórax repetida 2 días más tarde (Figura 1B) muestra consolidación progresiva en el lóbulo superior derecho y una nueva consolidación en el lóbulo superior izquierdo y lóbulos inferiores de ambos pulmones. Una TC de tórax obtenida sin contraste el primer día de la internación en el segundo hospital (Figura 2) muestra consolidación bilateral multifocal que afecta todos los lóbulos. Hay linfadenopatías paratraqueales derechas, prevasculares, subcarinales e hiliares bilaterales. La consolidación multifocal rápidamente progresiva es más consistente con el diagnóstico de neumonía multifocal.

Figura 1. Radiografía de tórax.

La primera Rx de tórax, obtenida en el primer hospital 3 días antes de la internación en el segundo hospital (Panel A) muestra consolidación en lóbulo superior derecho. Una radiografía obtenida 2 días más tarde (Panel B) muestra progresión de la consolidación en el lóbulo superior derecho y nuevas opacidades en múltiples lóbulos

Figura 2.   TC obtenida  el día de internación en el Segundo hospital.

TC de tórax con ventana para pulmón sin contraste que muestra consolidación bilateral multifocal (Paneles A hasta D), y linfadenopatías paratraqueales, prevasculares, hiliares y subcarinales (flechas)

Cuál es el diagnóstico?

Una enfermedad respiratoria aguda febril durante la mitad del verano en un paciente varón, previamente sano es el motivo del diagnóstico diferencial en este caso. El cuadro evolucionó a neumonía multifocal, distress respiratorio agudo, shock y fallo renal agudo a pesar del tratamiento antibiótico. Los antecedentes y elementos clínicos en este paciente son sugestivos de un proceso infeccioso agudo y el diagnóstico diferencial incluye una variedad de infecciones adquiridas en la comunidad que pueden progresar al fallo respiratorio agudo y al síndrome de distress respiratorio agudo.

Enfermedades por picaduras de garrapata (Tickborne Illnesses).

El hallazgo de una garrapata en el cuero cabelludo de este paciente 3 semanas antes del inicio de su enfermedad actual hace obligatorio considerar, sobre todo por provenir de una zona como Nueva Inglaterra en el Noreste de los Estados Unidos, diferentes infecciones endémicas de dicha región como enfermedad de Lyme, anaplasmosis, babesiosis, tularemia, y Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas. El paciente refirió artralgias transitorias pero no refirió el rash característico conocido como eritema migrans. Más aún, la enfermedad de Lyme no causa por lo menos típicamente una neumonía rápidamente progresiva si bien se ha reportado un caso de síndrome de distrés respiratorio agudo. (1) Los tests para enfermedad de Lyme fueron negativos, aunque en la infección muy temprana estos pueden ser negativos. Aun así, el paciente fue tratado como para una enfermedad de Lyme con doxiciclina.  La anaplasmosis (causada por A. phagocytophilum), puede producir una enfermedad de la vía respiratoria baja y evolucionar a distrés respiratorio agudo. (2) Sin embargo, el período de incubación es generalmente más corto de 21 días,  la enfermedad fulminante es rara que ocurra en un joven previamente sano y además debiese haber mejorado con tratamiento con doxiciclina y levofloxacina. 

El antecedente de picadura por garrapata y un período de incubación de 3 semanas es compatible también con babesiosis. Aunque se han reportado complicaciones pulmonares en babesiosis (3,4), la enfermedad severa es esperable en un paciente asplénico. (5) La ausencia de anemia hemolítica, ictericia o esplenomegalia y la ausencia del hallazgo de parásitos compatibles con babesia, así como los tests para ácidos nucleicos  negativos hacen que babesiosis sea un diagnóstico poco probable. Aunque la fiebre manchada de las Montañas Rocosas (causada por Rickettsia rickettsii) puede causar neumonía, este paciente no tiene rash, el período de incubación fue más largo que el típico para la enfermedad y además, los tests diagnósticos fueron negativos.

F. tularensis es el patógeno transmitido por picadura de garrapata más probable en este paciente como causante de un síndrome de distrés respiratorio agudo. Aunque el momento desde el descubrimiento de la picadura hasta el inicio de la enfermedad es demasiado largo, el paciente puede haber tenido otras picaduras que no fueron detectadas. Dado que el paciente trabajaba al aire libre en un área donde F. tularensis es endémica, puede haberse expuesto a bacterias aerosolizadas; sus síntomas de progresión de la enfermedad y los hallazgos radiográficos son consistentes con neumonía por tularemia. (6,77) El tratamiento con doxiciclina y gentamicina que fue iniciado después de iniciada la infección respiratoria baja pueden no haber prevenido la progresión de la enfermedad pulmonar. Los tests negativos en suero durante la fase aguda de la enfermedad no descarta el diagnóstico de infección por F. tularensis, y es necesario para confirmar el diagnóstico serológico una muestra de suero obtenida durante la fase de convalecencia.

Infecciones zoonóticas.

La ausencia de contactos conocidos con animales en un huésped inmunocompetente parece descartar infecciones zoonóticas tales como Coxiella burnetii que puede causar una infección pulmonar severa. El paciente había nadado en el océano pero no en agua dulce que podrían haber estado contaminadas con orina de animales, y no tuvo hemorragia pulmonar, y por lo tanto la leptospirosis parece también poco probable. Sin exposición a pájaros una infección por Chlamydia psittaci parece improbable.

Neumonía adquirida en la comunidad.

Infecciones con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. pyogenes (Staphylococcus aureus),  pueden causar enfermedad pulmonar severa especialmente en pacientes con antecedentes de influenza. Esos patógenos debieran haber respondido al amplio esquema antibiótico instituido; por lo tanto son improbables al menos como única causa de la enfermedad del paciente. Los patógenos atípicos tales como Legionella pneumophila pueden causar neumonía multifocal pero usualmente no causan síntomas del tracto respiratorio alto como tuvo este paciente. Los tests negativos para antígenos de legionella en orina argumenta contra este diagnóstico.

Mycoplasma pneumoniae y C. pneumoniae no causan habitualmente enfermedad pulmonar fulminante como en este caso y además debieran haber respondido a doxiciclina y levofloxacina.

Infecciones respiratorias virales.

La ocurrencia de la enfermedad de este paciente durante la mitad del verano argumenta contra la mayoría de las infecciones respiratorias virales las cuales son más prevalentes durante el invierno y primavera. Sin embargo, la infección con adenovirus y la infección por influenza deben ser consideradas.

El adenovirus tipo 14 es la causa más probable de neumonía viral severa en un paciente adulto joven. Aunque la enfermedad severa se asocia en general a edad más avanzada y a condiciones crónicas de base, se ha reportado enfermedad severa y aún fatal  en adultos jóvenes previamente sanos. (8,9,10) Los hallazgos radiológicos en esos casos pueden incluir infiltrados lobares, aunque ellos son más característicos de la neumonía bacteriana. (10) El hecho de que este paciente tuviera múltiples paneles negativos para virus respiratorios (que siempre incluyen al adenovirus), hace a este diagnóstico improbable.  

La infección con virus de la influenza estacional A o B pueden causar enfermedad pulmonar severa pero esto es raro en un adulto joven previamente sano a menos que se injerte sobre ella una neumonía bacteriana invasiva secundaria. (11) La ocurrencia de enfermedad en la mitad del verano hace que la influenza estacional sea un diagnóstico improbable a menos que el paciente tenga un contacto cercano con una persona expuesta a un brote fuera de estación, a través de un viaje a áreas donde el virus de la influenza circula, incluyendo brotes a bordo de un crucero. (12) No hubo exposición conocida a cerdos por lo tanto la influenza porcina es improbable. (13) Aunque los hallazgos clínicos y de laboratorio y la reciente exposición a un niño con infección de vías respiratoria alta puede ser sugestiva de un caso esporádico raro de virus de influenza aviar A (H5N1) de limitada transmisión inter humana (14,15), la ausencia de viajes recientes  a países donde el virus es endémico y la ausencia de exposición a aves enfermas o muertas es un fuerte argumento contra el virus de influenza H5N1. 

Durante la primavera de 2009, un nuevo virus de influenza A (H1N1) de origen porcino emergió como causa de infecciones en humanos en México y se diseminó rápidamente a Norteamérica. (16) Se considera que el virus emergió entre humanos en México y se diseminó rápidamente inicialmente entre los viajeros hacia los Estados Unidos y Canadá y subsecuentemente al resto del mundo para causar la primera pandemia desde 1968. Este virus es antigénicamente y genéticamente distinto de las cepas de virus de influenza A (H1N1) estacional circulante y de los virus de la influenza porcina circulantes entre los cerdos en Norteamérica y está siendo esporádicamente transmitido a personas con cercano contacto con cerdos. (13,17) En noviembre de 2009 más de 6770 personas murieron con influenza confirmada de influenza H1N1 en el reporte de la OMS pertenecientes a 206 países. (18) Las tasas de ataque han sido particularmente altas entre niños y adultos jóvenes. La vasta mayoría de los casos han sido autolimitados y no complicados, enfermedad febril o afebril de la vía respiratoria alta con mialgias y ocasionales manifestaciones gastrointestinales. Sin embargo, enfermedades severas y fatales han ocurrido primariamente entre mujeres embarazadas y personas con enfermedades o condiciones coexistentes pero también en niños y adultos jóvenes previamente sanos en los Estados Unidos. (16,19,20,21,22,23,24)  La epidemiología del virus de H1N1 en 2009 indica un viraje a afectar gente más joven que la influenza estacional en la cual las tasas más altas de hospitalización y muerte se ven en ancianos. (25,26)  El virus H1N1 2009 circuló por los Estados Unidos en primavera y verano y su actividad aumentó nuevamente en otoño.

La visita de un niño con infección de la vía aérea superior 5 días antes del inicio de la enfermedad en este paciente, representa una probable exposición a virus H1N1 2009. Todos los signos y síntomas de la enfermedad, incluyendo los vómitos, enfermedad respiratoria progresiva que evolucionó a insuficiencia respiratoria, la hipoxemia refractaria,  el distrés respiratorio agudo, el shock dependiente de vasopresores, el fallo renal, la leucopenia, linfopenia, trombocitopenia y niveles elevados de creatin kinasa y aminotransferasas hepáticas son todos consistentes con infección por virus H1N1 2009. (23,27,28,29,30) Los trombos asociados al catéter son sugestivos de estado hipercoagulable los cuales se han reportado en casos de distrés respiratorio agudo por virus H1N1. (27) También una pupila dilatada asimétrica la cual desarrolló en este paciente, es sugestiva de presión intracraneal elevada lo cual puede ocurrir en encefalopatía y encefalitis asociada a influenza (31,32) y puede ser complicación de influenza H1N1 2009. Los hallazgos radiológicos no descartan infección bacteriana invasiva que ha sido reportada en algunos casos fatales de influenza H1N1 2009. (33) Muchos pacientes críticamente enfermos tienen hallazgos radiográficos de neumonitis viral, con infiltrados bilaterales intersticiales  y alveolares pero las alteraciones radiológicas multifocales y en parches como se ven en este paciente también han sido reportadas en casos de infección por virus H1N1 2009. (27,29,30)

Los tests negativos para antígenos de influenza en muestras del tracto respiratorio superior no descarta infección por virus H1N1 2009 en este paciente dado que el test rápido y la inmunofluorescencia para influenza tienen baja sensibilidad y una tendencia a los resultados falsos negativos cuando se compara con los métodos moleculares. (34,35,36,37) Más aún, el test inicial fue llevado a cabo por hisopado bucal. Aunque se necesitan más datos, las muestras óptimas para ser obtenidas de la vía aérea superior son las nasofaríngeas, aunque la nasal y las orofaríngeas pueden también dar rédito en la detección del virus por investigación de ácidos nucleicos. En pacientes  con fallo respiratorio en quienes el diagnóstico de infección por virus H1N1 2009 no ha sido confirmada por test de la vía aérea superior, un aspirado endotraqueal o una muestra de lavado broncoalveolar (BAL) deben ser testeados dado que la infección viral del tracto respiratorio inferior se ha podido demostrar en animales inferiores y en otros otros estudios. (38,39,40,41) Aunque la duración de la replicación viral en pacientes hospitalizados no ha sido completamente definida, el RNA puede ser detectado por períodos más prolongados por reacción en cadena de polimerasa en tiempo real (real-time reverse transcriptase–polymerase chain reaction) (RT-PCR), que lo que se detecta por aislamiento viral. La confirmación definitiva de la infección por virus H1N1 2009 en este paciente requeriría RT-PCR en muestras respiratorias.

Cuando este paciente fue transferido al segundo hospital este había presentado una enfermedad respiratoria progresiva con hallazgos inusuales como son la leucopenia, la trombocitopenia, hepatitis y aumento de los niveles de creatinkinasa (CPK), y LDH. Aunque se consideró primero las causas comunes de neumonías adquiridas en la comunidad, había elementos que confundieron. Primero, la enfermedad ocurrió en la mitad del verano; segundo, había estado expuesto a un niño enfermo quien venía del Sudeste de los Estados Unidos; y tercero, él residía en una zona rural del Noreste de los Estados Unidos y tenía antecedentes de picaduras por garrapatas.  Por lo tanto una preocupación inicial se relacionaba con enfermedades transmitidas por garrapatas particularmente la tularemia. Pero también se consideró la fiebre manchada de las Montañas Rocosas complicada por síndrome de distrés respiratorio agudo. Sin embargo, el contacto reciente con un niño con infección respiratoria y el conocimiento de la circulación de virus H1N1 2009 puso sobre la pista de influenza. Por eso se agregó oseltamivir mientras se esperaban los resultados de los tests de ácidos nucleicos para virus H1N1 2009.

Diagnóstico presuntivo

Infección por influenza pandémica H1N1 2009.

Discusión anatomopatológica.

Se llevó a cabo una prueba de RT-PCR de una muestra tomada por hisopado nasofaríngeo que había sido obtenido el segundo día de hospital el cual fue positivo para virus H1N1 2009 estableciéndose así el diagnóstico.

El test rápido para la detección de antígenos de influenza y los tests de anticuerpos fluorescentes para influenza A fallaron en la detección del virus. Los tests rápidos de antígenos disponibles comercialmente han mostrado sensibilidad baja a moderada para la detección del virus H1N1 2009, (35,36,44,45,46), con una performance similar a la utilizada para detectar varios subtipos de influenza A estacional.(47,48,49,50,51,52) Menos se sabe acerca de la precisión del test de anticuerpos fluorescentes directos para detección de virus H1N1 2009, que tiene una sensibilidad reportada en 47 a 93%. (36,53)

La cantidad de virus influenza encontrados en las muestras respiratorias de adultos es mayor los primeros tres días de la enfermedad, y la recolección dentro de los 3 a 5 días es considerada óptima aunque los niños y los inmunocomprometidos pueden replicar el virus en niveles detectables por períodos más prolongados. (43)

Discusión del manejo.

Además de los cuidados y soporte vital crítico en unidad de terapia intensiva, el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados  en quienes se sospecha infección por virus H1N1 2009 tal como este se enfoca en comenzar la terapia con un inhibidor de neuraminidasa (oseltamivir o zanamivir) lo más rápidamente posible. El tratamiento con inhibidor de neuraminidasa se asocia con la sobrevida en un estudio  de pacientes críticamente enfermos. (22) El virus H1N1 2009 es resistente a la amantadina y a la rimantadina. (16,17) El tratamiento antiviral empírico temprano con un inhibidor de neuraminidasa para pacientes ambulatorios  con enfermedad no complicada que están en riesgo  de complicaciones por influenza (niños, embarazadas y personas con enfermedades de base) también está recomendada (54) En pacientes hospitalizados que tienen enfermedad pulmonar progresiva se debe considerar aumentar la dosis de oseltamivir y la duración del tratamiento (55), dado que tales pacientes tienen replicación viral prolongada en el tracto respiratorio inferior. (56)

Los pacientes internados con emesis intratable, diarrea y malabsorción y pacientes críticamente enfermos pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de neuraminidasa por vía intravenosa tales como peramivir (57) o zanamivir (58). Zanamivir está indicado para tratamiento de virus H1N1 resistente a oseltamivir, el cual no fue sospechado en este paciente pero que ha sido raramente reportado. (59,609 La terapia antibiótica inicial debe apuntar a los patógenos bacterianos implicados generalmente en coinfecciones invasivas con el virus H1N1 2009 incluyendo S. aureus meticilino resistente, S. aureus, neumococo y estreptococos del grupo A (33), y debe ajustarse o cambiarse de acuerdo a la clínica y a los datos bacteriológicos que se van recibiendo.

Aunque la patogénesis del fallo respiratorio en pacientes con infección por virus H1N1 2009 no está definida, podría ser similar al virus de la influenza aviar A (H5N1) en el cual la replicación viral en el tracto respiratorio inferior se considera que dispara una disregulación de citoquinas. (61) Más aún, las estrategias terapéuticas para pacientes con infección por virus H5N1 puede ser aplicable a pacientes con complicaciones severas de virus H1N1 2009 (14,62) tales como este paciente. La combinación de tratamiento antiviral con inmunomoduladores e inmunoterapia con plasma de pacientes recuperados de infecciones por virus H1N1 2009 merece investigación. El rol de las altas dosis de corticosteroides (generalmente no recomendada) (63) y el uso de membrana de oxigenación extracorpórea (64) para pacientes críticamente enfermos tales como este no está definida. Los clínicos debemos saber que la vacuna de influenza H1N1 2009 ha mostrado ser inmunogénica y segura (65,66) y la vacunación está dirigida principalmente a grupos prioritarios incluyendo al personal de salud. (67)

La evolución de este paciente desafortunadamente mostró empeoramiento de la hipotensión, hipoxemia, y acidosis. La terapia antimicrobiana se amplió con metronidazol y micafungina. La hipotensión y la acidosis persistieron a pesar de dosis máxima de vasopresores, y el paciente falleció el noveno día de internación. No se autorizó la realización de una autopsia.

Diagnóstico anatómico

Infección por virus de influenza H1N1 2009.

CONCLUSIONES DEL CASO

 A pesar de la fiebre, odinofagia, tos, cefalea y mialgias lo que configura un síndrome gripal claro, no se sospechó el diagnóstico de influenza hasta después de varios días del curso de la enfermedad,  durante los cuales se administraron agentes antimicrobianos pero no medicación específica antiviral. Seguramente la estación del año en que se presentó el cuadro (en medio del verano), y el no haber jerarquizado suficientemente el contacto con un niño con infección de vía aérea superior que provenía del sudeste de los Estados Unidos donde ese año circulaba H1N1, hayan contribuido al retraso del diagnóstico y  tratamiento adecuados.  Retrospectivamente el cuadro es el clásico de la infección severa por el virus H1N1 de la influenza A incluyendo el síndrome gripal, vómitos, disnea progresiva con hipoxemia refractaria, y  distrés respiratorio agudo, afectación hemodinámica con shock que requiere de vasopresores, fallo renal, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia y niveles elevados de creatinkinasa y aminotransferasas hepáticas . No analizaremos aquí la infección por el virus H1N1 de influenza ya que ha sido extensamente analizado en este ejercicio. Más bien nos concentraremos someramente sobre el cuadro que presentó más probablemente este paciente, el distrés respiratorio agudo secundario a la infección por virus de la gripe A. No contar con resultados de autopsia nos impide saber qué grado de neumonitis viral existía, saber si existía neumonía bacteriana agregada, y confirmar histopatológicamente distrés respiratorio, con edema hemorrágico intersticial y alveolar sustrato anatómico más probable en este paciente.

El distrés respiratorio agudo se describió en la década de 1960 en la Guerra de Vietnam cuando los médicos recibían pacientes politraumatizados, politransfundidos con sangre de banco que sobrevivían la etapa aguda pero que comenzaban a presentar un cuadro caracterizado por disnea e hipoxemia progresivas  asociado a infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía. La necropsia demostraba básicamente un edema hemorrágico difuso, intersticial y alveolar. El cuadro recibió numerosos nombres: pulmón húmedo (wet lung), pulmón de shock, pulmón postraumático, pulmón de Da-Nang, etc. A fines de la década del sesenta se hizo notar que esta condición no sólo se producía en traumatismos bélicos, sino que también en los de la vida civil y en una serie de otras condiciones, como sepsis, aspiración de contenido gástrico, neumonías, pancreatitis etc. Era en suma un síndrome clínico derivado de numerosas causas. Para designarlo primeramente se le llamó distrés respiratorio agudo del adulto por su homología en ciertos aspectos con el distrés del recién nacido prematuro y posteriormente se creó el nombre de “"acute respiratory distress syndrome"”, que se ha traducido al español como “síndrome de distrés respiratorio agudo” (SDRA) que es el término actualmente más utilizado.

El pulmón normal requiere para su función básica la hematosis, que los alvéolos estén permeables, secos, cercanos a los capilares que los perfunden, y con muy poco líquido en el intersticio que lo separe de ellos (figura 1).

Figura 1:

Fotomicrografía a gran aumento que muestra alvéolos conteniendo capilares dentro de un estrecho intersticio. Los alveolos están tapizados por células finas y elongadas, extendidas en superficie ( neumatocitos tipo I) (flecha roja), y un menor número de células cuboideas y por lo tanto un poco más altas (neumatocitos tipo II) (flecha verde).

El endotelio de los capilares pulmonares es selectivamente permeable, el líquido cruza la membrana bajo el control de fuerzas hidrostáticas y oncóticas, mientras que las proteínas no cruzan y permanecen en el espacio intravascular. Las fuerzas hidrostáticas y oncóticas entre el intersticio y el intravascular son las responsables del equilibrio y de las condiciones resultantes en una difusión normal de gases. Este equilibrio puede ser interrumpido por una injuria pulmonar, lo cual es causa de exceso de líquidos tanto en intersticio como en alvéolos y como consecuencia de ello alteración del intercambio de gases, disminución de la compliance pulmonar  y aumento de presión arterial pulmonar (Figura 2 A a D).

Figura 2A. Mecanismos protectores contra el edema pulmonar.

Un gradiente osmótico favorece la reabsorción de líquidos desde el intersticio por la retención de proteínas en el espacio intravascular. La pequeña cantidad de líquido que pasa al intersticio es transportado a los linfáticos desde los que vuelve a la circulación. La estrecha unión entre las células epiteliales alveolares previene el escurrimiento de líquido al espacio alveolar. Las flechas representan el movimiento linfático; los pequeños círculos marrones representan las proteínas.

Figura 2B. Desarrollo  temprano de edema pulmonar intersticial.

La alteración de la barrera capilar endotelial permite la salida de proteínas al espacio intersticial alterando el gradiente osmótico que normalmente promueve la reabsorción de líquido. Las flechas representan el movimiento linfático y los pequeños círculos marrones representan las proteínas.

Figura 2C. Edema pulmonar intersticial tardío.

La cantidad masiva de líquidos saliendo de los capilares sobrepasa la capacidad del intersticio y los linfáticos y esto da como resultado el edema intersticial. Las flechas representan el movimiento linfático y los círculos marrones las proteínas.

Figura 2D. Desarrollo de edema alveolar.

La interrupción de la barrera alveolar permite el escurrimiento de líquido en el espacio alveolar. Las flechas representan el movimiento linfático y los círculos marrones las proteínas.

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es la consecuencia de una injuria alveolar difusa produciendo daño alveolar difuso (Figuras 3 y 4).  La injuria causa liberación de citoquinas inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6, e IL-8. Estas citoquinas reclutan neutrófilos a los pulmones donde se activan y liberan mediadores tóxicos (especies reactivas del oxígeno y proteasas) que dañan el endotelio capilar y el epitelio alveolar, y que permite que las proteínas escapen desde el espacio intravascular, perdiéndose el gradiente que favorecía la reabsorción de líquidos, inundando el intersticio y sobrepasando la capacidad de reabsorción por los linfáticos y la capacidad de clearance alveolar la cual se pierde. El resultado de estos cambios es el espacio aéreo lleno de un líquido proteináceo y sanguinolento conteniendo restos celulares. Además se pierde el surfactante lo cual resulta en un colapso alveolar.

Figura 3. Daño alveolar difuso temprano.

Microfotografía que muestra daño alveolar difuso con mínimo engrosamiento septal, hiperplasia de neumatocitos y membrana hialina eosinofílica (flecha)

Figura 4. Daño alveolar difuso tardío.

Microfotografía que muestra cambios típicos de estadio proliferativo tardío del daño alveolar difuso. Aunque las membranas hialinas son identificables todavía, el cuadro histológico ahora está dominado por el engrosamiento y proliferación marcada de células mesenquimáticas con forma de huso que corresponden a fibroblastos y miopfibroblastos.

Como consecuencia de estos cambios funcionales y estructurales en el parénquima pulmonar se producen tres fenómenos: se altera el intercambio gaseoso, la compliance y la presión arterial pulmonar.  La alteración del intercambio gaseoso es principalmente ocasionado por una disparidad entre ventilación/perfusion. El shunt fisiológico causa hipoxemia mientras que el aumento del espacio muerto altera la eliminación del dióxido de carbono y un alto volumen minuto es necesario para mantener una tensión normal de PaCO2, aunque la hipercapnia es rara. La disminución de la compliance pulmonar es uno de los marcadores del SDRA y es consecuencia de la rigidez de un pulmón no aereado. La hipertensión pulmonar se ve en hasta un 25% de los pacientes con SDRA que requieren ventilación mecánica. Las causas son la vasoconstricción hipóxica, la compression vascular, la destrucción parenquimatosa, el colapso de la vía aérea, la hipercarbia y los vasoconstrictores pulmonares utilizados. 

Aunque se han descripto más de 60 causas de SDRA, la mayoría de las veces el síndrome es consecuencia de unas pocas causas como la sepsis, la broncoaspiración de contenido gástrico, neumonía, trauma severo, transfusiones de sangre masivas (más de 15 unidades), abuso de drogas y alcohol, algunos determinantes genéticos  en relación a mutaciones en el gen de la proteína surfactante-B,  pancreatitis aguda, síndrome de casi ahogamiento y otros.

Clásicamente el SDRA aparece 6 a 72 horas del evento desencadenante con disnea, cianosis, hipoxemia, y rales difusos. Suele haber seria dificultad respiratoria con taquipnea, taquicardia, diaforesis y usos de la musculatura accesoria. Puede haber tos y dolor torácico con utilización de los músculos respiratorios. Los gases en sangre muestran hipoxemia a menudo acompañada de alcalosis respiratoria y gradiente alvéolo-arterial elevado, lo que requiere alta concentración de oxígeno suplementario para mantener una oxigenación adecuada. En la Rx de tórax se observan típicamente infiltrados alveolares bilaterales (Figura 5).

Figura 5. Radiografía de tórax en un síndrome de distrés respiratorio agudo.

Rx de tórax de un paciente con SDRA que muestra infiltrados alveolares difusos bilaterales.

La tomografía computada suele mostrar parches de infiltrados u opacidades del espacio aéreo confluentes más aparentes en las zonas declives de los pulmones (Figura 6).

Figura 6. TC en SDRA.

 SDRA debida a sepsis después de neumonía neumocóccica.

Junto a los signos y síntomas específicos del SDRA pueden presentarse los de la enfermedad que desencadenó el cuadro. Por ejemplo, un paciente con SDRA debido a sepsis puede haber fiebre, hipotensión, leucocitosis, acidosis láctica y coagulación intravascular diseminada (CID).

La mayoría de los pacientes que sobreviven al cuadro agudo inicial empiezan a mejorar y a disminuir los requerimientos de ventilación y concentraciones de FiO2, pero algunos pacientes siguen con hipoxemia persistente y dependientes de la ventilación mecánica. Estos pacientes son los que pueden progresar a cambios proliferativos y fibrosis que progresivamente van reemplazando los hallazgos del daño alveolar difuso, y estos hallazgos pueden aparecer tan temprano como 10 días después de comenzado el cuadro de fallo respiratorio. Esta fase fibroproliferativa se caracteriza radiológicamente por progresión de la opacificación del espacio aéreo a un patron más reticular de infiltración  pulmonar  que a menudo se traduce en hipoxemia, baja compliance pulmonar, aumento del espacio aéreo, y a veces hipertensión pulmonar progresiva. Si el paciente sobrevive a esta fase fibroproliferativa puede entrar a una fase de resolución y reparación con lo cual la hipoxemia y los infiltrados pulmonares comienzan a mejorar en el curso de semanas a meses. En el mejor de los casos estos pacientes vuelven a su condición cardiopulmonar basal a los 6 meses. 

Lógicamente que el SDRA puede estar sometido al riesgo de complicaciones como el barotrauma (en relación a la ventilación mecánica con presión positiva), neumonía, y las complicaciones propias de todo paciente crítico en UTI como delirium, trombosis venosa profunda, hemorragia digestiva debida a úlceras de estrés, infecciones relacionadas con catéteres, infecciones urinarias etc.

El diagnóstico de SDRA  se basa en criterios perfectamente establecidos pero no antes de haber descartado otros diagnósticos como edema de pulmón cardiogénico, exacerbación aguda de fibrosis pulmonar idiopática u otras enfermedades del intersticio pulmonar, síndrome de hemorragia pulmonar, neumonía eosinofílica aguda,  neumonía organizativa criptogénica  (BOOP), neumonía intersticial aguda (síndrome de Hamman-Rich), o neoplasias (carcinomatosis linfangítica, leucemias, linfomas), entre otros.

Una vez excluidas estas causas, si el cuadro comenzó una semana después de un insulto conocido descripto como causa de SDRA, y si el paciente presenta opacidades bilaterales en la Rx o en la TC que no pueden explicarse por derrame pleural colapso lobar o pulmonar, o nódulos pulmonares, y todo esto se asocia a hipoxemia moderada a severa, ahí recién se debe sospechar SDRA. Para ello se debe evaluar la relación entre la tensión arterial de oxígeno sobre la fracción inspirada de oxígeno  (PaO2/FiO2). El valor normal de la PAFI es mayor de 400. Entre 200 y 300 de PAFI se habla de un SDRA leve, en un contexto de ventilación que incluye presión positive al final de la espiración (PEEP), o presión positiva continua de la vía aérea de 5 cm de H2O o más, entre 100 y 200 es moderado, con una PEEP de 5 cm de H2O o más,  y severo cuando es menor de 100, con una PEEP de 5 cm de H2O o más. Para determinar la relación entre PaO2/FiO2, la PaO2 se mide en mmHg y la FiO2 en decimals entre 0,21 y 1. Como ejemplo, si un paciente tiene una PaO2 de 60 mmHg mientras recibe oxígeno al 80%, la PaO2/FiO2 es 60 mmHg/0.8 = 75 mmHg. Para determinar la PaO2/FiO2 se requiere sangre arterial

Fuente

From the Epidemiology and Prevention Branch, Influenza Division, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (T.M.U.); and the Departments of Radiology (A.S.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (A.S.) and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School — both in Boston.

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