Autores:
Silva, Emanuel Darío; Schneider, Liliana; Haseitel Mariel
Servicio
de Neurología, Clínica Médica y Endocrinología, Hospital Escuela de Agudos Dr
Ramón Madariaga, Ciudad de Posadas, Provincia de Misiones
Título abreviado:
Sindrome de Sagliker
Dirección postal: Dr
Emanuel Darío Silva, Hospital Escuela de Agudos Dr Ramón Madariaga, drsilvaemanuel@gmail.com
Resumen:
El Síndrome
de Sagliker (SS) es una devastadora conjunción de complicaciones asociadas al
hiperparatiroidismo secundario progresivo sin tratamiento, en contexto de terapia
de reemplazo renal crónico en pacientes con insuficiencia renal terminal. Su
florida signo-sintomatología incluye deformaciones esqueléticas por la
formación de tumores óseos pardos, debilidad muscular, depresión y
polineuropatía. A pesar de su escasa descripción bibliográfica, su presencia es
conocida por especialistas en nefrología. Su evolución insidiosa atenta contra
su diagnóstico precoz, que también se ve propiciado en pacientes con mala
adherencia al tratamiento y seguimiento médico. Su detección temprana debería
estar protocolizada por medio de algoritmos de prevención clínica, diagnóstico
de laboratorio y terapias farmacológicas y eventualmente quirúrgicas adecuadas.
Caso Clínico:
Paciente de sexo femenino de 27 años de edad que consulta a guardia de emergencias por deterioro del sensorio asociada a dolores osteoarticulares en forma
crónica.
Su
peculiar aspecto (imagen 1), llamó
la
atención
al
ingreso
levantando
sospechas
de
algún
síndrome
genético;
su
esposo
aclaró
sin
embargo
que
la
paciente
sufrió
una
considerable
transformación
fenotípica
en
los
últimos
5
años.
La paciente presentó a los 14 años de edad, caída de un caballo sufriendo un hematoma perirrenal por lo cual consultó varios días más tarde, requiriendo nefrectomía
unilateral, desarrollando posteriormente falla
renal
crónica
con
requerimiento
de
terapia
de
reemplazo
(hemodiálisis).
Debido
a
que
la
paciente
vivía
en
un
medio
agreste
y
alejado
de
centros
de
alta
complejidad,
y
teniendo
en
cuenta
además
sus bajos
Figura 1: Fotografía
de la paciente; obsérvese la deformación mandibular y el peculiar aspecto torácico
en relación a los brazos.
Figura 2: reconstrucción
del cráneo y macizo facial evidenciando lesiones líticas en calota y la
peculiar deformación dentaria.
Figura 3: Corte axial
de tomografía computada de cerebro que evidencia indemnidad del parénquima
cerebral con marcada hiperostosis de la calota.
Figura 4: Signos radiológicos de osteopenia con aplastamiento del cuerpo de L3 y
lesiones líticas en prácticamente todos los huesos.
Figura 5: imágenes sugestivas de tumores pardos en mandíbula.
Figura 6: imágenes sugestivas de tumores pardos en calota craneana.
Foto
7: Lesiones líticas en vértebra dorsal
Foto
8: severa deformidad de la caja torácica condicionante del defecto restrictivo
en esta
paciente.
Figura 9: Rx panorámica de pelvis donde se ven lesiones óseas líticas.
Ante estos datos se realizó analítica básica de laboratorio que reveló anemia normocítica normocrómica con
eritrosedimentación
mayor
a
150mm/1ºhora,
glucemia
normal,
hipercalcemia
severa
(calcio
corregido
13,04).
Se
realizó
TC
de
cerebro y torax
que
reveló
parénquima
cerebral
indemne
con
extensa
hiperostosis
con
múltiples
tumores
óseos
pardos
en
la
calota
craneana
y
el
macizo
facial (Figuras 2, 3, 5 y 6) lesiones que se comprobaron además en todos los huesos largos por radiografía digital (Figura 4).
Ante la sospecha de hiperparatiroidismo secundario
se
realizó
dosaje
de
Paratohormona
que
arrojó
resultado
de
1125pg/ml.
En la figura 9 se puede observar las imágenes líticas en columna y pelvis.
La paciente mejoró rápidamente luego de la corrección del medio interno, en relación a ulteriores sesiones de hemodiálisis. Se constató
además
al
examen
físico
diplejía
facial,
fatiga
extrema
aún
mejorado
el
perfil
de
medio
interno
y
arreflexia
osteotendinosa,
sumada
a
hipotrofia
muscular.
Con estos datos se determinó la presencia de signos y síntomas compatibles con Síndrome de Sagliker.
La paciente evolucionó presentando sin embargo severa fatiga, disnea
clase funcional IV debido a defecto restrictivo asociado a la deformidad
torácica (Figura 8) y mal
control del dolor por lesiones óseas. Discutido con la familia las
posibilidades terapéuticas, se decidió realizar paratiroidectomia subtotal en
cuyo postoperatorio diferido la paciente falleció.
Historia
EL síndrome de Sagliker fue descripto en el año 2004 por Sagliker et al. Consiste en hallazgos fenotípicos de deformidad facial y corporal que invariablemente afean
el
aspecto
del
paciente
(en
lengua
anglosajona
“The
uglyfing
human face síndrome”) presentando
severas
deformidades craneales,
cambios
mandibulares
y
maxilares,
extrusión
dentaria
severa,
cambios
en
la
forma
de
los
dedos
y
trastornos
de
la
esfera
psico-afectiva,
predominando
la
depresión.
Estos
cambios
suceden
en
el
paciente
expuesto
a
un
hiperparatiroidismo
secundario
sin
tratamiento.
Si
bien
existen
descripciones
de
este
síndrome
en
pacientes
con
terapia
de
reemplazo
renal
en
la
década
del
70,
no
se
profundizó
su
descripción
ni
fisiopatología
sino
hasta
el
año
2004,
cuando
el
Dr
Sagliker
reúne
una
serie
de
25
pacientes
en
Turquía
1.
Fisiopatología
Cuando el filtrado glomerular disminuye por
debajo de 40 ml/min, se observa hiperfosfatemia que se acompaña de una
disminución del calcio sérico lo que genera hiperparatiroidismo. A consecuencia
del aumento de la parathormona, se logra reducir la reabsorción tubular de
fósforo e incrementar su eliminación renal corrigiendo parcial o totalmente la
hiperfosfatemia a expensas del mantenimiento de una hipersecreción de paratohormona.
Por otra parte, la paratohormona, también al aumentar la reabsorción ósea,
incrementa la calcemia. Los progresivos descensos de función renal van
escalonadamente agravando este mecanismo que perpetúa la situación de
hipersecreción de la hormona que, en etapas avanzadas de insuficiencia renal,
no logra a pesar del hiperparatiroidismo, corregir la hiperfosfatemia. La
disminución de la masa renal funcionante en la insuficiencia renal crónica y la
presencia de hiperfosfatemia condiciona, cada una de ellas, y por mecanismos
diferentes, una disminución de la síntesis 1,25- dihidroxicolecalciferol (calcitriol),
forma activa del complejo de la vitamina D. Este déficit de calcitriol tiene
como principales consecuencias una disminución de la absorción intestinal de
calcio y una resistencia esquelética a la acción de la parathormona, que
favorecen el desarrollo de hipocalcemia y por consiguiente de
hiperparatiroidismo secundario. Además, el efecto inhibidor directo del calcitriol
sobre la síntesis de parathormona, disminuye con el descenso de sus niveles,
favoreciéndose también por este mecanismo el desarrollo de hiperparatiroidismo.
Dichos cambios
incluyen cambios subperiósticos, osteosclerosis, tumores pardos por exceso de
actividad osteoclástica y osteoporosis con aspecto de huesos en patrón de sal y
pimienta1, constituyendo en forma global el amplio espectro
de cambios esqueléticos conocidos con la denominación de osteodistrofia renal2.
Estudios recientes parecen demostrar anormalidades cromosómicas
en
estudios
citogenéticos,
teniendo
en
cuenta
que
no
todos
los
pacientes
sometidos
a
terapia
de
reemplazo
renal
a
largo
plazo
desarrollan
la
enfermedad. Un
estudio multicéntrico reciente de metodología caso control8, comprueba
ausencia de alteraciones en el eje tiroideo o hipofiso-gonadal que expliquen
una especial susceptibilidad a alteraciones del crecimiento en los pacientes
con SS; evidencian sin embargo mutaciones en el gen GNAS1 en un 40% de los
individuos con SS.
Características Clínicas
El espectro de manifestaciones clínicas del Síndrome de
Sagliker es amplio e incluye:
*Manifestaciones esqueléticas: quizás los más evidentes y
reconocidos debido a su grosera magnitud. Los cambios óseos antes mencionados
generan un descenso de la estatura marcado en estos pacientes, secundario a
aplastamientos vertebrales, alteración del eje espinal Foto 4 y deformidad de huesos largos. Las deformidades
cráneo-faciales son evidentes con extrusión dentaria y piezas dentarias de
forma irregular; la formación de tumores pardos a predominio maxilar generan un
conflicto de espacio en la luz de la cavidad oral, con dificultad masticatoria
y deglutoria 1. Estos cambios generan dolores óseos generalizados
y fracturas patológicas. Sagliker ha descripto en su serie original de
pacientes una deformidad digital peculiar con desviación superior de la tercera
falange de todos los dedos que no pudimos corroborar en nuestra paciente.
* Manifestaciones neurológicas: los más comunes son
inherentes a la falla renal crónica siendo más frecuentes la astenia,
trastornos del sensorio (incluidas manifestaciones de encefalopatía urémica).
Es común la presencia de polineuropatía sensitiva simétrica distal y neuropatías
por compresión, en especial síndrome de túnel carpiano. La falla renal crónica
acelera los procesos que generan arteriosclerosis por lo que la incidencia de
enfermedad cerebrovascular en estos pacientes es alta 7. La
incidencia de epilepsia en pacientes con falla renal crónica es mayor que la
descripta en la población general. Ha sido bien descripta además la pérdida
auditiva en un tercio de los pacientes5.
*Manifestaciones psiquiátricas: la depresión sea quizás el
trastorno con más morbilidad en estos pacientes; las causas asociadas más
lógicas a este trastorno son la pérdida de la función renal y la consecuente
dependencia a una terapia de reemplazo, la alteración del rol personal en el
núcleo familiar y social, la alteración de habilidades físicas y cognitivas y
trastornos de la esfera sexual como pérdida de libido o potencia sexual.
Tratamiento
En
la osteodistrofia de alto
remodelado como la existente en el sindrome de Sagliker, la prevención
se basa en corregir precozmente los factores etiopatogénicos: deficiencia de
calcitriol, hipocalcemia e hiperfosfatemia. En etapas precoces de la
insuficiencia renal (clearence de creatinina de hasta 40 ml/min) el control del
fósforo sérico se puede lograr simplemente con una dieta sin exceso de
proteínas. En cambio, ya puede existir tendencia a la hipocalcemia para lo que
puede ser necesario el uso de suplementos de calcio o dosis bajas de
metabolitos activos de la vitamina D. Cuando la función renal cae por debajo de
40 ml/min, el déficit de calcitriol es evidente y deben emplearse metabolitos
de la vitamina D con un control estricto de la calcemia que puede elevarse.
En
enfermos en diálisis, el nivel de fósforo no debe exceder 5,5 mg/dl. El
tratamiento debe ser precoz, mediante restricción de la ingestión de fósforo y
empleo juicioso de quelantes (carbonato cálcico, acetato cálcico, hidróxido de
aluminio, sevelamer) cuando el producto CaxP supera el valor de 60. El
hidróxido de aluminio es muy efectivo como quelante del fósforo, pero puede
producir toxicidad por aluminio, por lo que debe utilizarse sólo como última
alternativa.
La prevención y el tratamiento del
hiperparatiroidismo secundario precisa la utilización de calcitriol. El
calcitriol y el resto de metabolitos activos de la vitamina D (por ejemplo,
calcidiol), reducen la síntesis de PTH por efecto directo sobre los receptores
de la glándula paratiroides y por su capacidad de incrementar el calcio sérico.
Además de estos efectos, los metabolitos de la vitamina D aumentan la absorción
de fósforo y no es raro observar que después de instaurarse el tratamiento con
calcitriol, los niveles de fósforo se incrementen, hecho que dificulta la
corrección del hiperparatiroidismo. En enfermos con hiperparatiroidismo
secundario se usan dosis suprafisiológicas de calcitriol que se aumenta de
forma proporcional a la magnitud del hiperparatiroidismo. No obstante, existen
muchas situaciones en las que no se consigue un control adecuado (por ejemplo
en el hiperparatiroidismo intenso con hipercalcemia e hiperfosforemia) por lo
que, como en los casos de funcionamiento autónomo paratiroideo, el tratamiento
de elección es la paratiroidectomía 3-4.
En el caso de esta paciente deberíamos hablar de hiperparatiroidismo terciario, ya que las paratiroides, debido al estímulo crónico comienzan a desarrollar una actividad autónoma con un sustrato adenomatoso, y que ya no responde al estímulo de la hiperfosfatemia sino que aumenta sus niveles plasmáticos y llega a producir hipercalcemia en lugar de la característica hipocalcemia del hiperparatroidismo secundario.
Conclusión
El síndrome de Sagliker constituye un oxímoron más de la
medicina actual, en la que grandes avances se mezclan con viejas enfermedades
sin tratamiento adecuado. A pesar de los increíbles avances de la medicina en
todas sus áreas, siguen existiendo casos de severos casos de deformidad
esquelética por hiperparatiroidismo secundario o terciario no tratado. No obstante los
escasos reportes en la literatura de este síndrome, una encuesta dirigida a
nefrólogos de nuestra región permite saber que muchos médicos reconocen la
apariencia sindromática de estos pacientes, aunque no estén familiarizados con
el epónimo o su fisiopatología.
Este síndrome es
especialmente peculiar dentro de las enfermedades que deforman el fenotipo
humano, ya que es una dolencia adquirida y los cambios habitualmente se
instauran en personas que han vivido por largo tiempo vidas normales. Lo
que
parece
ser
un
denominador
común
en
los
pacientes
que
sufren
de
esta
terrible
dolencia,
es
que
han
desarrollado
la
terapia
de
hemodiálisis
en
forma
tardía,
bajo
deficientes
controles
o
con
mala
adherencia
al
tratamiento,
como
en
el
caso
de
la
paciente
que
describimos.
El grado de deformación que pueden sufrir estos pacientes es grotesco y el impacto psicológico severo; si bien las
deformaciones
esqueléticas
podrían
detenerse
con
un
adecuado
tratamiento,
una
vez
instauradas
son
irreversibles. EL
impacto emocional generado por el cambio fenotípico es severo, y causa de gran
discapacidad en los pacientes evaluados con este síndrome.
Consideramos que se deberían tomar medidas globales para
consensuar la detección precoz y el tratamiento adecuado del florido espectro
de la osteodistrofia renal, con el fin de evitar a mas pacientes esta penosa
dolencia.
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