INFECCIONES EN TRASPLANTADOS

Cada día es más frecuente para el internista enfrentarse a un paciente con trasplante de órgano sólido que cursa un cuadro infeccioso. Es por ello que debemos estar advertidos de las formas de presentación de estos cuadros,  cuáles son los patógenos habituales en este contexto y cómo abordar el estudio de estos pacientes.

El número de trasplantes ha aumentado en forma exponencial desde el primer trasplante renal exitoso llevado a cabo en 1954. A medida que fueron mejorando los inmunosupresores, los órganos trasplantados han ido aumentando su sobrevida, y la infección, así como las enfermedades malignas, ambas complicaciones del efecto inmunosupresor provocado por estas drogas se han transformado en las principales limitantes del éxito de un trasplante. Por otro lado la edad para recibir trasplantes ha ido aumentando, lo que sumado a la sobrevida prolongada de estos pacientes hace que muchas veces nos enfrentemos a receptores de órganos sólidos inmunocomprometidos farmacológicamente asociado al inmunocompromiso propio de la edad avanzada. En este contexto nos encontramos frente a un amplio espectro de infecciones oportunistas.

Cada vez que ocurre una infección en un trasplantado debemos actuar rápido en la etapa diagnóstica e instituir un agresivo tratamiento inmediato. De cómo actuemos en la etapa precoz del proceso depende el resultado final y el pronóstico de la enfermedad.

Además de las infecciones comunes adquiridas en la comunidad de la manera que vemos en cualquier inmunocompetente, debemos considerar aquellas infecciones que son propias de pacientes con inmunocompromiso. Los procesos pulmonares pueden convertirse en estos pacientes en emergencias médicas. Entre los patógenos causantes de estas infecciones están Pneumocystis jirovecii, Nocardia asteroides, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, citomegalovirus (CMV), virus de varicela-zóster (VZV), influenza, virus sincitial respiratorio, Rhodococcus equi, y Legionella spp entre otros.

Hay que considerar dos elementos frente a cualquier infección en pacientes con inmunocompromiso. 

El primero de ellos es que LA RESPUESTA INFLAMATORIA DE ESTOS PACIENTES FRENTE A LA AGRESIÓN MICROBIANA NO ES LA MISMA QUE EN PACIENTES NORMALES. Esto hace que los síntomas puedan no ser tan floridos y que los hallazgos radiológicos sean mucho más sutiles o inexistentes aun frente a infecciones severas. Por eso la mayoría de las veces el diagnóstico de infección se lleva a cabo tardíamente, con cuadros avanzados o diseminados. 

El segundo aspecto a considerar es que LOS TEST SEROLÓGICOS GENERALMENTE NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN AGUDA EN ESTOS PACIENTES YA QUE LA SEROCONVERSIÓN ESTÁ DIFERIDA O ENLENTECIDA POR UNA MALA RESPUESTA DE GENERACIÓN DE ANTICUERPOS. En estos pacientes, los test serológicos sirven casi únicamente para identificar infecciones latentes o pasadas cuando se piensa en establecer profilaxis antimicrobiana. En la infección aguda estos pacientes se benefician mucho más de los cultivos microbiológicos, acompañados de tests basados en la detección antigénica (por ej ELISA), o ensayos moleculares basados en la detección de ácidos nucleicos (por ej PCR). Por otro lado la alteración de la anatomía normal hace que generalmente haya que echar mano a imágenes como TC y RMN antes que imágenes radiológicas convencionales. Las biopsias tisulares con análisis histopatológicos pero a la vez microbiológicos son frecuentemente necesarias para establecer un diagnóstico preciso. Este procedimiento debe ser llevado a cabo precozmente en el curso de la enfermedad para mejorar las chances de una terapia exitosa, y antes de que el paciente ya no esté en condiciones de someterse a estos procedimientos invasivos (por ejemplo biopsia de pulmón) por la progresión de la enfermedad.

La elección de la terapia antimicrobiana es más compleja que en pacientes con inmunocompromiso debido a la urgencia de la necesidad de instituirla y a la frecuencia de toxicidad o interacciones medicamentosas. También hay que considerar la potencial resistencia antibacteriana en la elección de estos agentes. Las intervenciones quirúrgicas (debridamiento, drenajes, etc), es frecuentemente necesaria para completar el efecto de los antimicrobianos que son a menudo insuficientes por sí solos.

Como es de suponer, es fundamental la prevención de las infecciones incluyendo terapia con drogas (quimioprofilaxis), y vacunaciones, aunque hay que recordar que estas últimas (por ej vacuna anti-neumocóccica, anti-gripal etc) no tienen el mismo efecto inmunógeno si se los compara con huéspedes normales.

Sin embargo el término inmunocompromiso es muy amplio y es necesario ser más específico a la hora de determinar a qué grado y a qué tipo de afectación de su sistema defensivo nos enfrentamos para estimar su riesgo de infección y para actuar más específicamente si ésta ya está establecida. El riesgo de infección en un trasplantado está determinado por una relación semi-cuantitativa entre dos factores: LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA, Y EL “ESTADO NETO” DE INMUNOSUPRESIÓN. 

LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA debe ser evaluada con una detallada historia clínica que tenga en cuenta los contactos potenciales del paciente con potenciales patógenos. Los trasplantados suelen tener múltiples déficits en su sistema defensivo y de acuerdo al que predomine será su riesgo. Por ejemplo los neutropénicos están más en riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas, mientras que los pacientes con déficits de las células-T tienen más riesgo de infecciones virales (por ej CMV), o intracelulares (por ej TBC).  Strongyloides stercoralis puede reactivarse años después del trasplante del órgano. Los patógenos de la comunidad pueden ser también fuente de exposición e infección en un trasplantado. Esos microorganismos incluyen virus respiratorios (influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus humanos así como las bacterias comunes como Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Legionella, Listeria monocytogenes, y Salmonella.

En determinadas áreas geográficas existen hongos endémicos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus gattii),  y patógenos ambientales comunes (por ej, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, Cryptosporidia spp).

Además siempre debemos considerar tanto los factores geográficos como socioeconómicos a la hora de evaluar estos cuadros. 

La reactivación de infecciones pasadas es un fenómeno a considerar en un trasplantado con signos de infección. Estas reactivaciones pueden ser derivadas del donante del órgano o del propio receptor. Algunas de las infecciones que frecuentemente se reactivan en un receptor de trasplante son el herpes simplex (HSV), CMV, varicela-zóster (VZV), hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), papilomavirus, y BK poliomavirus. Las exposiciones a estos agentes pueden haber ocurrido muchos años. También debemos incluir a las micosis sistémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis), Mycobacterium tuberculosis,  Strongyloides stercoralis, Leishmania spp, o Trypanosoma cruzi. Por lo tanto un importante objetivo pretlasplante es una exhaustiva evaluación para identificar cada una de estas infecciones y así desarrollar estrategias de prevención específicas.

Los pacientes trasplantados tienen también mayor vulnerabilidad a las infecciones nosocomiales sobre todo en los recién trasplantados (post-quirúrgicos), y especialmente los que requieren asistencia respiratoria mecánica. Los patógenos incluyen Legionella spp y otros bacilos gram-negativos como Pseudomonas aeruginosa, gram-positivos como Staphylococcus aureus meticilino resistentes (MRSA), hongos tales como Aspergillus spp y especies de Cándida no-albicans resistente a los azoles. También es común la colitis por Clostridium difficile. Cuando los sistemas de aire, o la provisión de agua o alimentos están contaminados cabe esperar infecciones tanto en el hospital como en el domicilio del paciente infecciones por Aspergillus spp, Legionella spp, o por bacilos gram-negativos. 

Cuando se produce una infección en el trasplantado proveniente del dador del órgano, esta puede ser el resultado como dijimos de una infección latente en el dador, pero otras veces puede ser el resultado de una infección activa del dador en el momento del trasplante, la cual es fácilmente transmitida al receptor dado la inmunosupresión que éste recibe. A su vez la inmunosupresión en el huésped hace que no sean evidentes los signos clásicos de infección tales como leucocitosis y eritema, y éstos pueden ser reemplazados por signos más inespecíficos como estado mental alterado, alteraciones del hepatograma, dehiscencia de la sutura e hipotensión inexplicada. Infecciones por virus del Oeste del Nilo, tuberculosis, especies de  Cándida, Aspergillus y otros hongos, HSV, HVH-8, virus de la coriomeningitis linfocitaria, virus de la rabia, Chagas, Balamuthia mandrillaris, HIV y hepatitis C han sido documentados. 

EL ESTADO NETO DE INMUNOSUPRESIÓN, es el resultado de una fórmula compleja y está determinado por varios factores como son el tipo, dosis, duración y secuencia temporal de las terapias inmunosupresoras, las enfermedades de base o comorbilidades en el huésped, la presencia de tejidos desvitalizados o colecciones líquidas en el órgano trasplantado, dispositivos intravasculares, catéteres urinarios, drenajes quirúrgicos, neutropenia, hipogamaglobulinemia, desnutrición, uremia, o diabetes asociados, infecciones concomitantes con virus que son inmunomoduladores tales como CMV, EBV, HHV-6 y 7, HBV, y HCV. La suma de estos factores sean metabólicos, congénitos, adquiridos, operatorios, relacionados con el trasplante configuran el estado neto de inmunosupresión en cada huésped.

El momento de presentación de la infección después del trasplante es importante. Cuanto más reciente el procedimiento, mayor probabilidad de complicaciones infecciosas. En ese sentido es útil dividir el curso post-trasplante en tres períodos: un período temprano (primer mes), un período intermedio (de uno a seis meses), y un período mayor a seis meses ya que esta clasificación puede servir en el diagnóstico diferencial, en aportar pistas diagnósticas a la presencia de riesgos ambientales (nosocomiales o de la comunidad, y como guía para las estrategias antimicrobianas preventivas. 

EN EL PRIMER MES DESPUÉS DEL TRASPLANTE hay dos mayores causas de infección en todo trasplante de órgano sólido: la infección derivada del donante y las complicaciones infecciosas de la cirugía y la hospitalización. Los efectos mayores de la inmunosupresión no son todavía evidentes excepto si el receptor venía recibiendo inmunosupresión por su enfermedad de base antes del trasplante (por ej hepatitis autoinmune).

Las infecciones virales derivadas  del donante  (HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HTLV I y II, HIV, Virus del Oeste del Nilo, rabia, virus de la coriomeningitis linfocitaria), bacterianas (tuberculosis, micobacterias no-tuberculosas, meningococo, sífilis, bacteriemias en general), fúngicas (especies de Cándida a menudo relacionada a catéteres, Aspergillus, micosis endémicas como Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Cryptococcus gatii, Cryptococcus neoformans), y parasitarias (Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, malaria, Babesia, y Strongyloides stercoralis.

La infección recurrente es la consecuencia de la reactivación de una infección  presente en el donante o en el receptor antes del trasplante. Un componente importante de la evaluación pretrasplante es reconocer y tratar tales infecciones si eso es posible. Algunas infecciones virales comunes (por ej hepatitis B o hepatitis C) pueden reemerger tempranamente después del trasplante. La tuberculosis y la toxoplasmosis derivadas del receptor tienden a reactivarse después de más de un mes del trasplante. La reactivación del Strongyloides puede estar acompañada de sepsis bacteriana por gram-negativos, meningitis o neumonía.

Las complicaciones post operatorias relacionadas con la cirugía son las comunes a cualquier post operatorio,  neumonía aspirativa, infecciones del sitio quirúrgico, sepsis por las vías o accesos vasculares, infecciones urinarias o embolia pulmonar. Los patógenos nosocomiales comunes multirresistentes son los agentes comunes (por ej enterococo resistente a vancomicina), y patógenos tales como Aspergillus spp que son resistentes a los agentes profilácticos usuales. Los pacientes que reciben antibióticos tienen también riesgo de colitis por C. difficile.

ENTRE UNO A SEIS MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTE cambia la naturaleza de las infecciones. Es en este período cuando los pacientes están más en riesgo de desarrollar infecciones oportunistas aunque pueden persistir los problemas del período perioperatorio. Este período tiene como característica, las grandes variaciones entre huéspedes en relación a factores geográficos e institucionales lo que hace que las estrategias de profilaxis reflejen los datos de la epidemiología. Las infecciones oportunistas más frecuentes en este período son: neumonía por Pneumocystis jirovecii, infecciones latentes tales como enfermedades por protozoarios que incluyen toxoplasmosis, leishmaniasis, y enfermedad de Chagas, infecciones fúngicas endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por Cryptococcus gattii, y raramente por Blastomyces dermatitidis. También algunos virus, particularmente del grupo herpes aunque también HBV y HCV. Nuevos virus están siendo reconocidos como patógenos oportunistas con el uso de técnicas moleculares más sensibles (por ejemplo poliomavirus BK, HHV-6, y 8 (herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi), y virus respiratorios como influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus. La tuberculosis y en forma creciente las micobacterias no tuberculosas están involucradas también en este período, así como los parásitos gastrointestinales Cryptosporidium, Microsporidium, y virus gastrointestinales como CMV o rotavirus, capaces de provocar diarrea en este período.

DESPUÉS DE LOS SEIS MESES DEL TRASPLANTE la mayoría de los pacientes están estables y ya han reducido los niveles de inmunosupresión. Estos pacientes están sujetos a neumonías de la comunidad debida a virus respiratorios, neumococos, Legionella u otros patógenos comunes. Hay pacientes sin embargo, que aun en este período requieren dosis de inmunosupresores mayores de lo usual debido a mala función del injerto. Estos son los pacientes que siguen expuestos a infecciones por P. jirovecii, criptococosis y nocardiosis. También están en riesgo de enfermedad severa de la comunidad tal como influenza o Listeria monociytogenes. En estos pacientes puede estar indicada la profilaxis prolongada. Además de las infecciones por hongos filamentosos o especies de Nocardia en estos pacientes se pueden ver los efectos tardíos de las infecciones virales tales como las enfermedades malignas (enfermedad linfoproliferativa post trasplante o carcinomas escamosos de piel o región anogenital). 

Otro aspecto importante a considerar en relación con los virus en trasplantados es el EFECTO CO-PATÓGENOS DE LOS VIRUS. Los virus, particularmente CMV, pero también HBV, HCV, EBV, virus sincitial respiratorio, HHV-6, y adenovirus son importantes cofactores para las infecciones oportunistas. Este efecto permisivo hacia las infecciones puede ser debido a efectos directos o indirectos de los virus. 

Efectos directos: CMV puede dar fiebre y neutropenia, colitis gastritis y esofagitis, los virus respiratorios pueden dar neumonitis que pueden sobreinfectarse con oportunistas, VZV puede dar colangitis, HSV y virus JC pueden dar encefalitis, pancreatitis y retinitis. 

Efectos indirectos: son a través de defectos inmunitarios o alteraciones en la inmunomodulación agregados que generan, como por ejemplo la predisposición a la infección por Aspergillus después de neumonía por virus sincitial respiratorio y la neumonía por Pneumocystis después de infección por CMV. Por otro lado la infección por CMV ha sido culpada del curso acelerado de la infección por HCV que puede evolucionar a la cirrosis y a la pérdida del órgano trasplantado, así como la relación del EBV con el aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo post-trasplante (usualmente linfoma de células-B).

El rechazo del injerto que se interpreta como mediado por liberación de citoquinas proinflamatorias y/o upregulation de antígenos de histocompatibilidad o proteínas de adhesión en el contexto de reactivación de infección por CMV. El rechazo hacia el injerto puede requerir a su vez un aumento del nivel de inmunosupresión lo que a su vez aumenta el riesgo de infecciones oportunistas. Por otro lado la oncogénesis es favorecida por virus como HCV, EBV, y la proliferación celular y la aterogénesis acelerada pueden ser favorecidas por CMVy poliomavirus BK.

Como dijimos anteriormente estos huéspedes suelen tener manifestaciones clínicas oligosintomáticas o sutiles y a veces pocas manifestaciones radiográficas. Por eso las técnicas de imágenes como TC y RMN son esenciales desde el primer momento para el diagnóstico de una condición infecciosa o neoplásica.

El gold standard para el diagnóstico en estos pacientes es la histología, y ningún hallazgo raiológico es lo suficientemente específico como para obviar la biopsia tisular. Por lo tanto los procedimientos invasivos deben ser indicados precozmente para obtener muestras para histología y cultivos, así como en todos aquellos pacientes que no mejoran con los tratamientos instituidos. Ya mencionamos que los tests serológicos son útiles en el pre-trasplante para conocer el pasado infeccioso del huésped y la posibilidad de infección latente, pero no son útiles generalmente después del trasplante ya que los pacientes que reciben inmunosupresores no desarrollan suficientes anticuerpos frente a una infección activa como para positivizar estos test serológicos. Por eso deben utilizarse los métodos que detectan proteínas o ácidos nucleicos del microorganismo tales como ELISA sándwich, inmunofluorescencia directa, o ensayos moleculares (hibridación, PCR).

Los pacientes trasplantados son especialmente vulnerables a organismos resistentes a los antimicrobianos ya sea por resistencia adquirida en el ambiente hospitalario como la secundaria a la inducción por antibióticos (por ejemplo beta-lactamasas inducibles).

Finalmente como mencionamos antes, las colecciones líquidas no drenadas, o los tejidos desvitalizados son prevalentes en estos pacientes y en tales casos la terapia únicamente con antibióticos es insuficiente y requiere drenaje temprano y debridamiento quirúrgico agresivo de entrada lograr la curación. 

Division of Infectious Disease, Brigham and Women's Hospital (L.R.B.); the Departments of Radiology (S.R.D., A.S.R.G.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (L.R.B.), Radiology (S.R.D., A.S.R.G.), and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School.

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