Diagnóstico Tardío.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un paciente de 18 años se presentó con dificultad respiratoria, tos productiva de esputo claro y un antecedente de dos semanas de dolor pleurítico. También reportó sudoración nocturna, fiebre y fatiga, pero no refirió hemoptisis, pérdida de peso, viajes recientes o exposición ambiental reciente.

La combinación de dificultad respiratoria progresiva y dolor pleurítico son sugestivos y plantean dos posibles secuencias patogénicas o fisiopatológicas. En el primer escenario el proceso primario puede haberse originado en la superficie pleural y producir un derrame pleural o un gran neumotórax suficiente para causar disnea. Un segundo escenario es un proceso originado en el parénquima pulmonar (causando disnea) y posteriormente extendiéndose a la superficie pleural (causando dolor pleurítico).  En cualquier caso, la presencia de sudoración nocturna, fiebre, y fatiga sugieren una infección de base o un proceso inflamatorio no infeccioso, aunque neoplasias (tales como linfoma) o incluso embolismo pulmonar recurrente son también posibles.

El paciente había tenido dos episodios de neumonía adquirida en la comunidad en su adolescencia, el último de ellos hacía dos años. También le habían extirpado un quiste del cuello cuando niño. No reportó enfermedades serias ni ninguna otra cirugía. No tomaba medicamentos. No había antecedentes de fibrosis quística, enfermedades pulmonares o inmunodeficiencias. Sus vacunaciones estaban al día. Había terminado recientemente su escuela secundaria y vivía con sus padres en un área suburbana. No fumaba, no tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas. No tenía mascotas.

El antecedente de episodios previos de neumonía adquirida en la comunidad aumenta la sospecha acerca de una susceptibilidad de base a infecciones bacterianas o de otro tipo sea debido a un problema sistémico asociado a deterioro de los sistemas defensivos pulmonares (tal como inmunodeficiencia, disfunción ciliar, o fibrosis quística), o debido a enfermedad endobronquial focal que lo predispone a infección postobstructiva (especialmente si los episodios de infecciones pulmonares previos fueron en la misma localización anatómica). Aunque lo que se describe como quiste en el cuello probablemente no esté relacionado con los síntomas actuales, la posibilidad de un problema anatómico de base, o una complicación siguiendo a la extirpación del quiste, o que el quiste haya sido un ganglio linfático infectado (como es el caso de una linfadenitis tuberculosa),  más que un quiste estéril  deben ser considerados.

El paciente era de raza blanca, delgado, y no se encontraba en mal estado general. Su temperatura era de 36,6°C, la frecuencia cardiaca de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto. La presión arterial de 106/56 mm Hg, y la saturación de oxígeno de 98 por minuto mientras respiraba aire ambiente. Su altura era de 163 cm y el peso de 55 kg. No tenía adenopatías cervicales. Se auscultaba una respiración ruda en ambas bases y egofonía  en el campo medio del hemitórax derecho. En su espalda y en ambos muslos presentaba pequeñas lesiones acneiformes; no había hipocratismo. El resto del examen físico era normal.

El recuento de glóbulos blancos era de 7000/mm3 con 74 por ciento de neutrófilos, 16 por ciento de linfocitos, y 10 por ciento de monocitos. El hematocrito era de 40 por ciento y el recuento de plaquetas de 344000 por mm3. Los niveles de aspartato y alanino aminotrasferasa eran normales en 30 y 22 unidades por litro respectivamente. El resultado de la láctico deshidrogenasa sérica (LDH) era de 325 unidades por litro (normal de 60 a 200). Los resultados de análisis de electrolitos y análisis de orina fueron normales así como el nivel de creatinina. Una Rx de tórax mostró opacidades del espacio aéreo en lóbulo medio derecho, língula y ambos lóbulos inferiores (Figura 1 A y B).

Figura 1. A Vista anteroposterior.  mostrando opacidades del espacio aéreo en el lóbulo medio derecho, lingual y ambos lóbulos inferiores.

 Figura 1 B.  Vista lateral (Panel B) mostrando lo mismo que lo visualizado en la Rx de frente. 

Las extensas opacidades del espacio aéreo y la consolidación sugieren que el proceso causante del dolor pleurítico comenzó en parénquima pulmonar  y se extendió posteriormente a la pleura. Además, la naturaleza multifocal de las opacidades en la Rx de tórax no es consistente con obstrucción endobronquial que favorezca la neumonía post obstructiva.  Mi primera consideración sigue siendo la infección y una enfermedad inflamatoria no infecciosa, específicamente la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o neumonitis por hipersensibilidad, ya que ambas pueden mimetizar la neumonía bacteriana. La presentación clínica subaguda que tuvo lugar desde hace unas semanas combinada con síntomas constitucionales es particularmente sugestiva de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, mientras que el antecedente de dos episodios previos de neumonía adquirida en la comunidad aumenta la sospecha de episodios recurrentes de neumonitis por hipersensibilidad diagnosticados erróneamente como neumonías. 

Mi primera consideración diagnóstica sigue siendo una infección y una enfermedad inflamatoria no infecciosa, específicamente la bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP) y la neumonía por hipersensibilidad ya que ambas pueden tener opacidades del espacio aéreo que mimetizan la neumonía bacteriana. La presentación subaguda que tiene lugar en el curso de varias semanas combinado con los síntomas constitucionales son sugestivos de  bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, mientras que  los antecedentes de dos episodios de neumonía adquiridas en la comunidad aumenta la posibilidad de episodios recurrentes de neumonitis por hipersensibilidad diagnosticadas erróneamente como neumonía. 

El paciente fue internado y se le prescribió ceftriaxona y azitromicina. Un test para HIV y una reacción cutánea con tuberculina fueron negativos. Los niveles cuantitativos de inmunoglobulinas y complemento eran normales. Los test de FAN y ANCA fueron negativos; la eritrosedimentación era de 57 mm por hora. Varios cultivos de sangre y esputo fueron negativos. Test serológicos para CMV, EBV, virus de herpes simplex y parvovirus B19 fueron todos negativos. Los estudios de inmunodifusión para histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis fueron negativos. Un ecocardiograma transtorácico no mostró anormalidades.

Aunque pacientes como este son tratados en base a la historia clínica y una radiografía de tórax tales como este son generalmente diagnosticados como neumonía y comenzados a tratar empíricamente con antibióticos, el recuento normal de leucocitos y la presentación subaguda argumentan contra este diagnóstico. En consecuencia mi postura sería suspender la antibióticoterapia empírica a menos que el paciente estuviera severamente comprometido. Una infección no bacteriana que consideraría sería la blastomicosis y el hecho que la inmunodifusión haya sido negativa para blastomicosis no debiera disuadirnos de pensar en la entidad ya que ese test tiene baja sensibilidad. Una radiografía de tórax en un paciente con blastomicosis a menudo muestra una o más áreas de consolidación que mimetizan el aspecto de la neumonía bacteriana (como se vio en este paciente).

Más aún, si las lesiones acneiformes encontradas en el examen físico son de aparición reciente, podrían representar las manifestaciones cutáneas iniciales de la infección por Blastomyces dermatitidis, cuyo nombre nos recuerda el potencial compromiso de piel. Sin embargo mi preocupación sigue siendo la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BOOP). Como en la blastomicosis, las áreas de consolidación en la Rx de tórax pueden mimetizar una neumonía en el BOOP, pero el inicio clínico suele ser más gradual que la neumonía bacteriana. La ausencia de respuesta a los antibióticos es a menudo la pista diagnóstica del BOOP.

La TC de alta resolución de tórax (Figura 2) reveló opacificación extensa del espacio aéreo que afectaba el lóbulo inferior derecho con otras áreas de opacificación confluentes en lóbulo medio derecho, língula y lóbulo inferior izquierdo. Había también pequeñas bronquiectasias. No había linfadenopatías. El examen broncoscópico mostró vías aéreas normales; el lavado broncoalveolar (BAL) fue negativo para bacilos ácido-alcohol resistentes y también fue negativo para Pneumocystis jirovecii por PCR. Una biopsia transbronquial  mostró infiltrados inespecíficos de células plasmáticas y linfocitos.

La fiebre desapareció y la disnea mejoró mientras el paciente recibía ceftriaxona y azitromicina. Fue dado de alta a su casa sin antibióticos después de completar 10 días de antibióticos en internación.

Figura 2. TC de tórax de alta resolución.

Una TC muestra extensa opacificación del espacio aéreo que afecta el lóbulo inferior derecho acompañado de áreas confluentes de opacificación en la língula  y lóbulo inferior izquierdo y pequeñas bronquiectasias. Un área de opacicificación en el lóbulo medio derecho (no mostrado) estaba presente.

Aunque las densas áreas de condensación en ambos pulmones, como se ven en la TC son compatibles con el diagnóstico de neumonía bacteriana, también son compatibles tanto con blastomicosis como con BOOP. En particular por la naturaleza periférica de alguna de las áreas de consolidación que pueden ser indicativas de BOOP. La presencia de infiltrados de células plasmáticas y linfocitos en ausencia de neutrófilos argumenta contra el diagnóstico de neumonía bacteriana, y la ausencia de eosinófilos es un dato importante en contra de neumonía eosinofílica.

Aunque el paciente reportó mejoría mientras estaba recibiendo antibióticos, no está claro si el mejoramiento fue espontáneo y coincidiendo con la internación, o el tratamiento fue debida a la acción de los antibióticos.   En este momento mi presunción diagnóstica más fuerte es bronquioloitis obliterante con neumonía en organización, pero la infección respiratoria puede ser un precipitante de una respuesta inflamatoria con el patrón de bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP),  por lo que el diagnóstico de infección y de BOOP no son mutuamente excluyentes. 

Durante las dos semanas después del alta el paciente comenzó con fiebre con temperaturas tan altas como de 40°C. Fue reinternado en el hospital y se le indicó tratamiento con cefepime, clindamicina, y azitromicina. Con el tratamiento mostró poca mejoría al cabo de cinco días de hospitalización. Dado que la biopsia transbronquial previa no había sido diagnóstica se llevó a cabo una biopsia de pulmón a cielo abierto con mediastinoscopía la cual reveló granulomas necrotizantes con infiltración linfocítica atípica. La inmunofenotipación no mostró evidencias de linfoma. La tinción para microorganismos fue negativa. Los cultivos tisulares obtenidos durante la biopsia de pulmón fueron negativos.

A pesar de la supuesta mejoría asociada al primer régimen de antibióticos está claro que el problema está lejos de resolverse y la biopsia para la obtención de tejido estuvo bien indicada. El hallazgo de granulomas necrotizantes con infiltración linfocitaria atípica en el examen histopatológico no es diagnóstico, deja las presunciones diagnósticas iniciales como menos probables y  obliga a otras  consideraciones. Las infecciones micobacterianas o fúngicas, especialmente las blastomicosis siguen siendo una preocupación en este punto a pesar de un test cutáneo negativo con tuberculina y de los estudios serológicos negativos para hongos. Los hallazgos histopatológicos no fueron sugestivos de bronquiolitis obliterante con neumonía en organización así que yo en este punto estaría preocupado por la posibilidad de un proceso inflamatorio no infeccioso (o aun neoplásico). Entidades que presenten linfocitos atípicos o inflamación granulomatosa necrotizante tal como granulomatosis necrotizante.  Los antecedentes de tos persistente, disnea y fiebre son consistentes con este trastorno aunque las imágenes debieran mostrar en forma típica nódulos o masas más que opacificación de la vía aérea. En este punto mi diagnóstico presuntivo es el de granulomatosis linfomatoide o un proceso infeccioso sea este fúngico (especialmente blastomicosis), o micobacteriano.

A la luz de los hallazgos histopatológicos en la biopsia a cielo abierto al paciente se le hizo un diagnóstico preliminar de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o de un trastorno linfoproliferativo de causa no clara; se comenzó con prednisona oral (60 mg por día). El paciente notó un moderado mejoramiento en su disnea y tos. Fue dado de alta a su casa con seguimiento estricto por consultorio externo.

Yo estoy preocupado por el uso empírico de corticosteroides en este contexto sin un diagnóstico definitivo. A través de supresión no específica de la respuesta inflamatoria los corticoides pueden producir un mejoramiento inicial en muchas situaciones o condiciones clínicas pero el control final del proceso requiere un tratamiento específico. El mejoramiento temprano de la disnea y la tos del paciente después del inicio del tratamiento con corticoides no asegura que el diagnóstico presuntivo de BOOP o de trastorno linfoproliferativo sea correcto. La posibilidad de una infección no reconocida persiste y el uso de corticoides  en ausencia de una cobertura antimicrobiana específica  conlleva un riesgo dado que estas drogas suprimen la respuesta inmune. 

El paciente continuó con prednisona oral 60 mg por día. Fue visto por consultorio externo tres semanas después del alta y allí se constató reaparición de la disnea, fiebre de 39,4°C y tos con dolor pleurítico. Fue reinternado y se llevó a cabo una revision del cultivo de la biopsia de pulmón obtenida tres semanas antes que mostró desarrollo de Burkholderia cepacia. Por ello comenzó con ceftazidima y levofloxacina.  Se repitió la TC de alta resolución de tórax que mostró consolidación en ambos lóbulos inferiores y en lóbulo medio derecho hallazgos que no habían cambiado respecto de su estudio previo.

Cuál es el diagnóstico?

Sabemos ahora qué microorganismo crece en el cultivo de una biopsia pulmonar y el resultado es sorprendente. B.  cepacia puede ser un contaminante ambiental, un colonizante o una verdadera causa de enfermedad; en este caso particular yo estaría preocupado de que fuera un patógeno real. Sin embargo, típicamente ocurre en el contexto de ciertos desórdenes caracterizados por alteración de los mecanismos defensivos pulmonares, específicamente en pacientes con fibrosis quística o enfermedad granulomatosa crónica. Aunque esas dos enfermedades son diagnosticadas en la niñez, pueden a veces ser detectadas en la adolescencia tardía o en la adultez temprana. Neumonías recurrentes y bronquiectasias leves  pueden ser secuelas de fibrosis quística y los granulomas necrotizantes encontrados en la biopsia pueden indicar infección coexistente con micobacterias no tuberculosas, una complicación bien reconocida de la fibrosis quística. Alternativamente, la neumonía por  B. cepacia asociada con enfermedad granulomatosas crónica es también posible. La inflamación granulomatosa encontrada en la biopsia es característica de la enfemedad granulomatosa crónica.

Una cuidadosa revisión de la historia familiar del paciente no reveló familiares con fibrosis quística ni otras deficiencias inmunes. El cloro de la sudoración era normal con un peso de sudor de 22 gr y un nivel de cloro de 24 mEq por litro (normal 1 a 39). Un test de PCR para el gen regulador de transmembrana de la fibrosis quística fue negativo para un panel standard de 25 genes. El paciente permaneció afebril mientras estuvo recibiendo antibióticos; el resultado de una nueva broncoscopía mostró vías aéreas normales. El lavado broncoalveolar llevado a cabo durante la broncoscopía fue negativo para bacterias, virus, bacilos ácido-alcohol resistentes y para P. jirovecii en la PCR. 

Que un resultado normal de un test de cloro en sudor haya sido negativo y también haya sido negativo el estudio genético para la mutación del CFTR casi descarta la fibrosis quística. Por lo tanto creo que el inesperado desarrollo de B. cepacia en un contexto negativo de estudios diagnósticos para fibrosis quística nos conduce a considerar la posibilidad de enfermedad granulomatosa crónica como diagnóstico más probable en este paciente, responsable de la presentación clínica, el curso evolutivo de la enfermedad y los hallazgos histológicos. Aunque es mucho más frecuente una presentación inusual de una enfermedad común que una presentación clásica de una enfermedad infrecuente, aquí podemos estar en presencia de una presentación inusual de una enfermedad inusual.   

Se hicieron pruebas para demostrar defectos funcionales en el mecanismo de estallido respiratorio. Los neutrófilos del paciente no mostraron evidencias de estallido en respuesta a la estimulación mientras que un estudio control mostró un patrón de estallido normal (Figura 3) Los resultados fueron interpretados como diagnósticos de enfermedad granulomatosa crónica. En el interrogatorio vuelto a realizar al paciente y a sus familiares su historia no mostró antecedentes de infecciones recurrentes ni linfadenopatías cuando niño, estomatitis o enteritis. Se ofreció realizar un screening genético a los familiares.

Figura 3. Ensayo del estallido oxidativo de los neutrófilos.

En el ensayo, los neutrófilos del paciente son expuestos a diacetato de diclorodihidrofluoresceína (DCFH-DA), y el estallido respiratorio es estimulado con acetato de forbol miristato. Como resultado del estallido respiratorio el DCFH -DA es oxidado a un compuesto fluorescente verde, la  diclorodihidrofluoresceína. Cambios en la fluorescencia son medidos por un lector de fluorescencia y cuantificado como cambio en las unidades de fluorescencia relativas. En pacientes con enfermedad granulomatosa crónica no se observa estallido respiratorio en respuesta a la estimulación con acetato de forbol miristato y por lo tanto hay poco o ningún cambio en la fluorescencia relativa

COMENTARIO

Los clínicos se enfrentan frecuentemente a la pregunta de si una enfermedad puede presentarse precozmente y ser la causa de los síntomas del paciente; la enfermedad arterial coronaria como causa de dolor torácico en un paciente de 36 años es uno de tales ejemplos. El fenómeno opuesto (considerando enfermedades que debieran manifestarse en los primeros años de la vida), es un escenario menos familiar.  En este caso quizás, si el clínico del paciente hubiese considerado una presentación diferida o tardía de una enfermedad que lo hace generalmente en la niñez, se podría haber arribado antes al diagnóstico.

Como señaló el médico que discutió el caso, neumonía recurrente en un adolescente por otro lado sano, amerita profundizar estudios. Aun aunque este joven paciente tuvo dos episodios previos de neumonía, la reaparición de una enfermedad pulmonar extensa y una presentación subaguda deben llamar la atención hacia la posibilidad de un trastorno heredado como primera opción diagnóstica.

El grupo médico que lo atendió sin embargo, no reconoció la presentación atípica de la enfermedad granulomatosa crónica. La enfermedad fue descripta en 1957 como “granulomatosis fatal de la infancia”. (1,2) Rápidamente se vio como el problema estaba en los neutrófilos de los pacientes afectados  que aunque eran capaces de una fagocitosis normal, eran incapaces de generar especies microbicidas del oxígeno necesarias para la erradicación de la infección. (3,4) El defecto más común se presenta como condición recesiva asociado al cromosoma X que afecta gp91phox, una proteína integral de la membrana de la NAPDH oxidasa. (5) Tres formas adicionales de la enfermedad son debidas a defectos recesivos autosómicos en otros componentes mayores de la oxidasa p22phox, p47phox, y  p67phox.(5,6)

Se estima que la enfermedad granulomatosa crónica tiene una incidencia de 1 en 20.000 nacimientos en Estados Unidos. (5) El promedio de edad al momento del diagnósticp es tres años en pacientes con la forma recesiva ligada al X y ocho años en aquellos con enfermedad autosómica recesiva. (5,7)

La infección representa el hallazgo clínico más común en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica. La infecciones más prevalentes son la neumonía, la formación de abscesos, adenitis supuradas y osteomielitis. (5,7) Complicaciones no infecciosas relacionadas con la formación de granulomas han sido también descriptas e incluyen colitis, obstrucción a la salida gástrica y úlceras de piel. (6,8)

El diagnostico de enfermedad granulomatosa crónica ha sido históricamente confirmado por el test de nitroazul tetrazolio. Los neutrófilos funcionantes reducen el nitroazul terazolio y lo viran de un color amarillo claro a un compuesto azul  oscuro (formazan) en presencia de especies reactivas de oxígeno producidas durante el estallido respiratorio. (6,9) Hoy en día existen tests más sensibles. (6,10) Después de la confirmación del diagnóstico con pruebas funcionales  se puede determinar el genotipo por inmunoblotting o secuenciación directa.

El pronóstico de estos pacientes ha mejorado sustancialmente y actualmente la sobrevida promedio llega hasta la segunda década cuando antes no sobrevivían más de ocho años. (11,12)Este mejoramiento se atribuye a la difusión de la profilaxis antimicrobiana con trimetoprima-sulfametoxazol. (11,12) El uso de itraconazol adicional ha sido eficaz para prevenir infecciones fúngicas. (12) Mientras que el tratamiento con interferon gama reduce la frecuencia y severidad de las infecciones, cuando se usa solo o junto a antimicrobianos ha aumentado el costo y los efectos colaterales del tratamiento. (13) Métodos más modernos tales como terapia génica y trasplante de médula ósea  pueden representar opciones curativas. (14)

La enfermedad  granulomatosa crónica es sólo un ejemplo de trastorno genético que puede presentarse más tardíamente que lo habitual; otros trastornos genéticos, por ejemplo la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quística son otros ejemplos.

CONCLUSIONES DEL CASO

Este paciente de 18 años comenzó su enfermedad con un cuadro de dificultad respiratoria,  tos productiva de esputo claro y el  antecedente de dos semanas de evolución de un dolor pleurítico en el contexto de sudoración nocturna, fiebre y quebrantamiento general.  Esta es una forma atípica de presentación de una infección respiratoria en un joven inmunocompetente. Sobre todo si tenemos en cuenta que el paciente había presentado dos episodios de neumonía en su adolescencia el último de los cuales había sido dos años atrás. Examinado radiológicamente se estableció diagnóstico de neumonía bilateral, capitalizando de estas manera el tercer episodio de neumonía de su vida. La documentación en la historia de un paciente de dos episodios o más de neumonía a lo largo de su vida permite categorizarlo como  neumonía recurrente lo cual debiera despertar la sospecha en el clínico de la presencia de algún tipo de condicionante de base como inmunodeficiencias primarias entre otras causas.

Ante un paciente con infecciones respiratorias bajas recurrentes el médico se debe preguntar si las mismas son siempre en la misma o en diferente localización. Si están siempre localizadas en el mismo lóbulo o segmento pulmonar, se debe sospechar de alguna alteración anatómica o estructural local que predisponga a la recurrencia tales como pulmón aberrante, bronquiectasias, neoplasia o presencia de un cuerpo extraño. Las infecciones confinadas  a los lóbulos inferiores o declives también deben sugerir un mecanismo de aspiración recurrente  debido a reflujo gastroesofágico o alteraciones de la deglución. Cuando en cambio, las neumonías tienen diferentes localizaciones no relacionadas se debe sospechar la existencia de una inmunodeficiencia primaria como finalmente sucedió en este caso.

El espectro de las manifestaciones pulmonares en las inmunodeficiencias primarias es amplio y van desde infecciones agudas y crónicas, alteraciones estructurales (por ej bronquiectasias), neoplasias, hasta  alteraciones del control de la inflamación lo cual puede ocasionar daño tisular en forma de neumatoceles, lesiones cavitadas,  granulomas o fibrosis. A veces el aislamiento de determinados patógenos puede poner sobre la pista de inmunodeficiencia primaria, tal el caso de Pneumocystis jirovecii, Pseudomonas, Burkholderia, Aspergillus, o CMV. Cualquiera de estos agentes es raro de ver en pacientes con sistema inmune intacto. En este caso, la jerarquización del hallazgo de B. cepacia condujo al diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica no sin antes haber considerado la posibilidad de que fuese sólo un contaminante y no un patógeno real lo cual se descartó rápidamente dado el contexto clínico general del paciente.

Cuando existe sospecha firme de inmunodeficiencia debemos establecer un approach sistemático para arribar rápidamente a confirmar el diagnóstico y definir la terapéutica en forma perentoria a los efectos de lograr mejores resultados. Como siempre una exhaustiva historia clínica que considere antecedentes personales, patológicos, antecedentes de inmunizaciones, epidemiología, contacto con enfermos, mascotas etc es obligatorio. El interrogatorio acerca de enfermedades familiares es insoslayable. Inicialmente se deben realizar estudios de laboratorio de rutina incluyendo, hemograma con recuento diferencial y si es posible con determinación de subsets de linfocitos por citometría de flujo, el estado HIV, niveles séricos de IgG, IgA, IgM e IgE así como complemento sérico. Los estudios microbiológicos en pacientes con neumonía, bronquiectasias sobreinfectadas como dijimos, son importantes porque pueden poner sobre la pista de enfermedades por déficit inmune y ayudan a definir un tratamiento dirigido más específico. Las muestras para investigaciones microbiológicas se obtienen de esputo, aunque a veces hay que recurrir al BAL. Siempre obtener hemocultivos. Muchas veces la tecnología de PCR puede aportar información importante al diagnóstico.  Las imágenes pulmonares son obtenidas simultáneamente con los estudios de laboratorio y la radiología convencional.  La TC y eventual alta resolución (TACAR), pueden brindar mucha información como son la presencia de bronquiectasias, abscesos, pneumatoceles, neumotórax, adenomegalias mediastinales, etc. Finalmente en algunos casos se debe completar con exámenes histológicos de pulmón por biopsia transbronquial broncoscópica o biopsia a cielo abierto o toracoscópica de adenopatías mediastinales o hiliares, y pruebas funcionales como espirometría, medición de volúmenes pulmonares, capacidad de difusión (DLCO). En ocasiones estudios como ultrasonografía endobronquial para guiar aguja de biopsia/punción de adenomegalias y PET pueden tener indicación.

Las distintas inmunodeficiencias primarias se manifiestan en forma características para cada una de ellas. Por ejemplo el déficit en la fabricación de anticuerpos (IgG, IgM, e IgA) (inmunidad humoral), como se ve en la inmunodeficiencia común variable (IDCV) se manifiesta por infecciones a repetición del tracto respiratorio por bacterias comunes capsuladas aunque también por bacterias atípicas en forma de sinusitis, bronquitis, bronquiectasitis y neumonías a repetición. Estos pacientes con IDCM están en riesgo de desarrollar también intersticiopatías pulmonares, enfermedad pulmonar intersticial granulomatoso-linfocítica (GLILD), y neoplasias particularmente linfomas B. La ataxia telangiectasia, otra inmunodeficiencia primaria caracterizada por déficits de la inmunidad humoral y celular y expresada clínicamente por disfunción neurológica con ataxia, aumento de riesgo de padecer neoplasias, así como infecciones sinopulmonares debidas a patógenos comunes (Pseudomonas, Haemophilus o neumococos).

El síndrome de hiper IgE es un grupo de enfermedades  que se presentan con neumonía recurrente asociado a elevación de la IgE. La forma autosómica dominante se presenta además con formación de neumatoceles, enfermedad esquelética (fracturas, escoliosis), y alteraciones cerebrales (aneurismas, eventos trombóticos). Las neumonías en los pacientes con hiper IgE son generalmente debidas a S. aureus, S. pneumoniae, o H. influenzae. La sobreinfección de los neumatoceles particularmente con Pseudomonas, Aspergillus, y micobacterias no tuberculosas es una de las causas más importantes de mortalidad en estos pacientes que además están predispuestos a riesgo de linfomas.

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) como presentó este paciente es un defecto heredado de la función fagocítica caracterizada por la mutación en uno de cinco genes que codifican para la NADPH oxidasa, una enzima clave responsable de la generación intracelular  de especies reactivas del oxígeno. La EGC se manifiesta por infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes (Aspergillus, S. aureus, Nocardia, Burkholderia, M. tuberculosis y micobacterias no tuberculosas).  Las neumonías pueden evolucionar a empiema o abscesos pulmonares. Menos frecuentes que las neumonías y los abscesos de pulmón son los granulomas pulmonares que muchas veces llevan a confusión con cáncer o sarcoidosis. En las imágenes de tórax no hay signos específicos y pueden verse consolidaciones, vidrio esmerilado u opacidades en árbol en brote (tree-in-bud opacities), nódulos dispersos,  bronquiectasias, panalización así como también adenopatías hiliares o mediastinales. A veces las imágenes de tórax pueden mostrar compromiso extrapulmonar como osteomielitis costal o vertebral que resultan de diseminación contigua desde infecciones pulmonares. Estos pacientes se mueren de neumonía o sepsis siendo Aspergillus un responsable habitual de la mala evolución aunque debido a la profilaxis antibiótica y antifúngica que se utilizan actualmente así como el uso de interferón gama el pronóstico ha cambiado y 55 por ciento de los pacientes superan hoy los 30 años de edad.

Existen muchas otras inmunodeficiencias primarias que no tocaremos aquí pero para resumir digamos que estas enfermedades se manifiestan en un porcentaje alto de casos por infecciones respiratorias, siendo las mismas una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en forma de infecciones recurrentes. Por lo tanto debieran ser sospechadas en pacientes con más de dos episodios de neumonías en su vida, infecciones subagudo/crónicas, recalcitrantes, producidas muchas veces por agentes oportunistas o inusuales, a veces acompañadas de bronquiectasias, bronquiolitis obliterante, respuesta inflamatoria alterada denunciada por la presencia de granulomas, intersticiopatías de causa no aclarada, la presencia de adenopatías mediastinales y/o hiliares, y aún de patología maligna pulmonar.  Siempre que estemos frente a estas situaciones al menos debemos considerar  inmunodeficiencias primarias entre los diagnósticos diferenciales y solicitar estudios tendientes a confirmar o descartarlas. La TC de alta definición pulmonar es una herramienta que agrega mucha información en estos casos y detecta patología no visible en una radiografía de tórax convencional. Muchas veces es necesario agregar tests de función como difusión (DLCO), y finalmente la biopsia pulmonar quirúrgica o toracoscópica video asistida en pacientes con intersticiopatías idiopáticas o aún de sospecha de neoplasias puede ser necesaria. En el caso del paciente discutido aquí la realización de una prueba sofisticada tuvo su indicación en la firme sospecha previa basada en la historia clínica, la evolución, las imágenes etc de enfermedad granulomatosa crónica.

Fuente

The New England Journal of Medicine.

“Unfashionably Late”

Michael Lukela, M.D., David DeGuzman, M.D., Steven Weinberger, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

From the Departments of Internal Medicine (M.L., D.D., S.S.) and Pediatrics (M.L.), University of Michigan, Ann Arbor; the Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston (S.W.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, and the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System (S.S.) — all in Ann Arbor.

Address reprint requests to Dr. Lukela at the Department of Internal Medicine, Division of General Medicine, 3119R Taubman Center, Ann Arbor, MI 48109-0376, or at mlukela{at}umich.edu .

Citas

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