SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

El síndrome serotoninérgico (SS) es una condición que potencialmente pone en peligro la vida del paciente y que se asocia con un aumento de la actividad serotoninérgica en el sistema nervioso central. Generalmente se asocia a uso de medicamentos utilizados con fines terapéuticos o con fines de envenenamiento.

Clásicamente se describe con la triada clásica de cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y alteraciones neuromusculares, el SS está conformado por un amplio rango de manifestaciones desde aquellas benignas hasta mortales en el otro extremo (Figura 1). 

Figura 1. Espectro del síndrome serotoninérgico

Las manifestaciones del SS van desde aquellas leves hasta aquellas que ponen en peligro la vida. Las flechas verticales sugieren el punto aproximado en el que los hallazgos clínicos aparecen inicialmente en el espectro de la enfermedad pero todos los hallazgos pueden no estar presentes en el mismo paciente. Los signos severos pueden enmascarar otros hallazgos clínicos. Por ejemplo la hipertonía muscular puede hacer pasar por alto el temblor y la hiperreflexia.

EPIDEMIOLOGÍA

El SS ha sido observado en todas las edades incluyendo recién nacidos y en los viejos. El aumento en su incidencia es considerada paralela al uso de agentes serotoninérgicos en la práctica médica.

En 2004 un organismo de monitoreo (Toxic Exposure Surveillance System ), sobre 48.204 exposiciones a inhibidores de la recaptación de serotonina, se observaron distintos grados del SS en 8187 pacientes de los cuales 103 murieron; la vasta mayoría de esos cuadros fatales se asociaron a coingestión de otras drogas. Sin embargo la verdadera incidencia del SS no se conoce y puede ser que esté siendo subdiagnosticado debido a que sus manifestaciones pueden ser confundidas con otras causas, los casos leves pasan sin diagnóstico, o los clínicos no sospechan la entidad porque es ampliamente desconocida por ellos. Un estudio mostró que 85% de los clínicos no conocen la existencia de la entidad.

FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA CELULAR.

En el sistema nervioso central la serotonina modula la atención, la conducta, y la termorregulación. En el sistema nervioso periférico la serotonina es producida primariamente por las células enterocromafines y están comprometidas con la regulación de la motilidad gastrointestinal, la vasoconstricción, la contracción uterina, y la broncoconstricción. La serotonina se encuentra también en las plaquetas donde promueve la agregación.

La estimulación de los receptores post sinápticos 5-HT1A y 5-HT2A  han estado implicados en el síndrome serotoninérgico pero ningún receptor estimulado por separado es responsable del síndrome (Figura 2) . El síndrome generalmente de la combinación de drogas que tienen un efecto neto de aumentar la neurotransmisión serotoninérgica, y clásicamente se asocia a la administración de dos agentes serotoninérgicos, pero puede ocurrir después de la iniciación de una única droga o aumentando la dosis de la misma en pacientes con susceptibilidad individual que son particularmente sensibles a la serotonina.

Figura 2. Biosíntesis de la serotonina y su metabolismo.

La serotonina es producida en las neuronas presinápticas por hidroxilación del L-triptófano. La serotonina es entonces incorporada en vesículas donde residen hasta ser necesitada para la neurotransmisión. Después de la estimulación axonal la serotonina es liberada en el espacio sináptico; los receptores presinápticos de la serotonina funcionan como feedback negativo inhibiendo la exocitosis de las vesículas (mostradas en rojo). Una vez liberada en el espacio sináptico la serotonina se une al receptor post sináptico generando neurotransmisión. Un mecanismo de recaptación hace que la serotonina vuelva al citoplasma de la neurona presináptica donde es reintroducida en las vesículas. La serotonina es entonces metabolizada por la monoaminooxidasa subtipo A a ácido hidroxiindolacético.

DROGAS QUE PUEDEN PRECIPITAR UN SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

DROGAS QUE AUMENTAN LA SÍNTESIS DE SEROTONINA:

• Triptófano

DROGAS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE SEROTONINA:

• Anfetaminas, cocaína, MDMA (Ecstasy), anfetaminas, levodopa-carbidopa (indirectamente causan liberación de serotonina)

DROGAS QUE DISMINUYEN LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA EN LA NEURONA PRESINÁPTICA:

• Cocaína, MDMA (Ecstasy), meperidina, tramadol, pentazocina, inhibidores de la recaptación selectiva de  serotonina (IRSS) (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina). Inhibidores de la recaptación de norepinefrina (desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran y venlafaxina). Inhibidores de la recaptación d dopamina-norepinefrina (bupropion). Moduladores de la serotonina (nefazodone, trazodone, vilazodone). Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina). Hipérico. Antagonistas de los receptores de 5-HT3 (ondasentrón, granisetrón). Metoclopramida, valproato, carbamacepina, sibutramina, dxtrometorfan, ciclobenzaprina.

DROGAS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE LA SEROTONINA: 

• Inhihidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida, moclobemida, , selegiline, rasagiline, linezolid, azul de metileno, procarbazina)

DROGAS AGONISTAS DIRECTAS DE LA SEROTONINA:

• Buspirona, triptanes (sumatriptan, rizatriptan, otros), derivados del ergot (ergotamina, metillergonovina), fentanilo, ácido lisérgico (LSD)

AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD POST SINÁPTICA DEL RECEPTOR:

• Litio.

Los nombre comerciales de las drogas que frecuentemente ocasionan síndrome serotoninérgico, así como las asociaciones frecuentes de drogas que generan el síndrome en la práctica clínica son mostrados en la Tabla 1.

Tabla1. Drogas y asociaciones que frecuentemente causan síndrome serotoninérgico.

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

El diagnostico de SS se hace solamente desde la clínica. Por ello, una detallada historia clínica y un complete examen clínico neurológico son esenciales. 

El SS acompaña un espectro de enfermedades donde la intensidad de los hallazgos clínicos es considerado el reflejo del grado de actividad serotoninérgica. Los cambios en el estatus mental puede incluir ansiedad, delirio agitado, inquietud, y desorientación. Los pacientes se sobresaltan fácilmente. Las manifestaciones autonómicas incluyen diaforesis, taquicardia, hipertermia, hipertensión, vómitos, y diarrea. La hiperactividad neuromuscular puede manifestarse por temblor, rigidez muscular, mioclonías, hiperreflexia, y signo de Babinski bilateral. La hiperreflexia y clonus son particularmente comunes; esos hallazgos así como la rigidez son más pronunciados en los miembros inferiores.  

La pregunta que se establece es referida en qué punto exacto los signos serotoninérgicos asociados con la administración terapéutica de la droga se transforma en una reacción tóxica conocida como síndrome serotoninérgico. Como ejemplo, un paciente tratado por depresión mayor con un agente serotoninérgico puede desarrollar temblor leve e hiperreflexia. Aunque técnicamente reúne criterios diagnósticos para síndrome serotoninérgico, el paciente puede beneficiarse más (estar menos deprimido) con la administración continua del agente aun aunque  produzca obvios pero tolerables signos de exceso de serotonina. Sin embargo los clínicos deben ser extremadamente cuidadosos en no agregar otra droga serotoninérgica al régimen de ese paciente y debe vigilar de cerca cualquier signo de empeoramiento de la condición clínica.

Historia:

La historia debe incluir una descripción detallada de las drogas prescriptas que el paciente toma y aquellas que son de venta libre, sustancias ilícitas y suplementos dietarios usados por el paciente, así como cualquier cambio en la medicación.

Una descripción de los síntomas, su inicio y los cambios en su evolución son importantes. La mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico se presenta dentro de las 24 horas y la mayoría de ellos dentro de las seis horas del inicio, cambio o aumento de dosis de la droga.

Examen Físico

Los hallazgos típicos incluyen taquicardia e hipertensión pero algunos casos severos desarrollan hipertermia y cambios dramáticos en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El examen clínico detecta en estos pacientes: hipertermia, agitación, movimientos horizontales, lentos y continuos de los ojos (referidos como clonus ocular); temblor, acatisia (imposibilidad de quedarse quieto), hiperreflexia tendinosa, clonus espontáneo o inducible, rigidez muscular, Babinski bilateral, pupilas dilatadas, mucosas secas, aumento de los ruidos intestinales, flushing cutáneo y sudoración. Los hallazgos neuromusculares son más pronunciados en miembros inferiores.

En la figura 3 se muestran los hallazgos clínicos frecuentes en el  síndrome serotoninérgico.

Figura 3. Hallazgos clínicos frecuentes en un paciente con síndrome serotoninérgico moderado a severo.

Estado neuromuscular hiperquinético, temblor, clonus e hiperreflexia deben hacer sospechar al clínico  síndrome serotoninérgico.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.

Varios sets diagnósticos han sido desarrollados para definir el síndrome serotoninérgico. La herramienta más precisa es la Regla de Decisión de Toxicidad de Hunter. Los criterios de Hunter tienen 84% sensibilidad y 97% de específicidad para el diagnóstico.

Para llenar los criterios de Hunter un paciente debe estar tomando un agente serotoninérgico y reunir UNA de las siguientes condiciones:

• Clonus espontáneo.
• Clonus inducible MÁS agitación o diaforesis.
• Clonus ocular espontáneo MÁS agitación o diaforesis.
• Temblor MÁS hiperreflexia.
• Hipertonía MÁS  temperatura por encima de 38°C o clonus inducible.

Existe un algoritmo sencillo para cotejar con cada paciente en quien se sospecha síndrome serotoninérgico (Figura 4).

Figura 4. Algoritmo diagnostico.

Los elementos neuromusculares de clonus e hiperreflexia son altamente sugestivos de síndrome serotoninérgico, y su ocurrencia en todo paciente que está tomando drogas serotoninérgicas establece el diagnóstico del síndrome. Los clínicos deben estar atentos porque la rigidez muscular puede enmascarar el resto de los signos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial del SS incluye:

• Síndrome neuroléptico maligno.
• Toxicidad colinérgica.
• Hipertermia maligna.
• Intoxicación con simpáticomimeticos.
• Meningitis.
• Encefalitis.

Quizás el diagnóstico diferencial más difícil del síndrome serotoninérgico (SS) es con el síndrome neuroléptico maligno (SNM). Sin embargo teniendo en cuenta algunos detalles el diagnóstico diferencial se puede establecer claramente.

El SNM desarrolla días o semanas después de comenzada la droga mientras que el SS desarrolla en menos de 24 horas.

El SS se caracteriza por hiperreactividad neuromuscular (temblor, hiperreflexia, mioclonías), mientras que el SNM  tiene reflejos osteotendinosos lentos (rigidez con bradirreflexia).

La hiperreflexia y el mioclonus son raros en el SNM.

La resolución del SNM requiere un promedio de nueve días mientras que el SS se resuelve dentro de las 24 horas de suspendido el serotoninérgico.

La hipertermia, la alteración del estado mental, la rigidez muscular, la leucocitosis, la elevación de la CPK, de las transaminasas y la acidosis metabólica son vistas en los casos severos de ambas condiciones.

La toxicidad colinérgica (intoxicación atropínica) se presenta clínicamente con hipertermia, agitación, estado mental alterado, mucosas secas, retención urinaria, ausencia de ruidos intestinales después del uso de un agente anticolinérgico. El tono muscular y los reflejos son normales en la intoxicación atropínica.

La hipertermia maligna ocurre en individuos susceptibles que se exponen a anestésicos halogenados volátiles y relajantes musculares despolarizantes (por ej succinilcolina). Clásicamente se presenta con aumento del CO2, rigidez muscular de tipo rigor-mortis, taquicardia, hipertermia y acidosis. 

LABORATORIO

El SS es de diagnóstico clínico; la concentración de serotonina no se correlaciona con los hallazgos clínicos y ningún test de laboratorio confirma o descarta el diagnóstico.

No obstante algunos hallazgos de laboratorio pueden observarse como son aumento del recuento de glóbulos blancos, elevación de CPK, y disminución del bicarbonato sérico. En casos severos puede desarrollar una coagulación intravascular diseminada, rabdomiólisis, acidosis metabólica, fallo renal, mioglobinuria y síndrome de distress respiratorio agudo.

TRATAMIENTO

• Discontinuación de todos los agentes serotoninérgicos.
• Soporte de los parámetros vitales hasta su normalización.
• Sedación con benzodiacepinas.
• Administración de antagonistas de la serotonina (ciproheptadina).
• Evaluación de la necesidad de reiniciar los antiserotoninérgicos una vez resuelto el cuadro.

El SS se resuelve a menudo dentro de las 24 horas de discontinuado el agente serotoninérgico pero hay drogas con larga vida media o sus metabolitos activos pueden causar que los síntomas persistan. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) conllevan riesgo y los síntomas pueden persistir por varios días. Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden contribuir al desarrollo de síndrome serotoninérgico hasta varias semanas después de suspendida la droga. La vida media de la fluoxetina es de una semana y su metabolito norfluoxetina es de hasta 2,5 semanas. Aunque los pacientes no presenten síntomas de SS mientras toma fluoxetina, este puede aparecer cuando se toma otro agente serotoninérgico después de suspender este.

Como con cualquier exposición tóxica cabe la consulta con un médico toxicólogo, farmacólogo clínico o un centro de control de envenenamientos los cuales pueden proveer mejor criterio para la toma de decisiones

El cuidado de soporte es la piedra angular del tratamiento del síndrome e incluye la administración de oxígeno y líquidos intravenosos, monitoreo cardiaco continuo y corrección de los signos vitales Los clínicos en general proveen oxígenoterapia para mantener la saturación de O2 por encima de 93% y proporcionan cristaloides IV para corregir la depleción de volumen y la hipertermia. 

La inmovilización química o farmacológica es preferida a la inmovilización física para pacientes agitados. La inmovilización física (sujetar o atar a los pacientes a la cama),  puede causar contracciones musculares isométricas que pueden producir acidosis láctica e hipertermia. La sedación con benzodiacepinases importante en el control de la agitación así como en la corrección la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Independientemente de la benzodiacepina utilizada (existe mayor experiencia con diacepan), los clínicos deben comenzar con dosis standard e ir titulando la dosis hasta lograr el efecto deseado que es la sedación adecuada y el control de los 

signos vitales.

Inestabilidad autonómica.

El manejo de la inestabilidad autonómica puede ser dificultoso en pacientes severamente intoxicados que a menudo exhiben cambios bruscos de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Consecuentemente los pacientes con hipertensión severa y taquicardia deben ser tratados con agentes de vida media corta como esmolol y nitroprusiato. Las dosis de estos agentes deben ser tituladas para mantener la estabilidad autonómica y deben evitarse agentes de vida media larga como el propanolol.

La hipotensión de los IMAO debe ser tratada con bajas dosis de agentes simpático-miméticos tales como fenilefrina, epinefrina, o norepinefrina. Los agentes indirectos (por ejemplo dopamina) deben ser evitados debido a que ellos deben ser metabolizados  a epinefrina y norepinefrina; cuando la monoaminooxidasa está inhibida, la producción de epinefrina y norepinefrina a nivel celular no tiene control y de esa manera posiblemente pueden presentar una respuesta hemodinámica exagerada.

Hipertermia.

El control de la hipertermia es crítico y está en relación a la excesiva actividad muscular. El control agresivo y efectivo de la hipertermia puede potencialmente minimizar las severas complicaciones del síndrome serotoninérgico (por ej convulsiones, coagulación intravascular diseminada, hipotensión, taquicardia ventricular y acidosis metabólica).

Los pacientes cuya temperatura se eleva por encima de 41,1°C requieren sedación inmediata, parálisis e intubación endotraqueal. La secuencia de intubación rápida usando una inducción y agente aralizante debe ser llevada a cabo. Etomidate (0,3 mg/kg de peso IV) y succinilcolina (1,5 a 2 mg/kg IV) pueden ser utilizados; la succinilcolina debe ser evitada en pacientes con posible hiperkalemia (por ej fallo renal agudo, rabdomiólisis). Después de la intubación la parálisis puede ser mantenida con un agente no despolarizante de larga acción tal como vecuronium. Se debe proveer adecuada sedación típicamente con benzodiacepinas mientras  el paciente está paralizado.

En la hipertermia asociada con SS no tienen lugar los antipiréticos tales como acetaminofén; el aumento de la temperatura corporal no es debido a alteración en el termostato hipotalámico (set point) sino por aumento de la actividad muscular.

Ciproheptadina.

Si las benzodiacepinas y las medidas de soporte  fallan en mejorar la agitación  y corregir  los signos vitales se sugiere un antídoto. La ciproheptadina es el antídoto recomendado. Esta es un antagonista del receptor H-1 con propiedades antagonistas 5-HT1A y 5-HT2A inespecíficas. Tiene una débil acción anticolinérgica. La ciproheptadina está disponible en tabletas de 4 mg o en jarabe de 2mg/5ml. Como antídoto se recomiendan 12 mg seguidos por 2 mg cada 2 horas hasta ver respuesta clínica. La ciproheptadina solo está disponible por vía oral pero puede administrarse por sonda nasogástrica. Ciproheptadina puede causar sedación pero este efecto es consistente con el objetivo del manejo. Más aún, como antagonista no específico de la serotonina la ciproheptadina puede producir hipotensión transitoria debido a la reversión del efecto de la srotonina sobre el tono vascular. Tal hipotensión usualmente responde a la expansión.

Otros antídotos.

Agentes antipsicóticos con actividad antagonista 5-HT2A tales como olanzapina y clorpromazina han sido considerados para tratamiento como antídotos pero su eficacia no ha sido probada. La clorpromazina causa hipotensión ortostática aunque esto no es generalmente un problema en el SS en el que la hipertensión es común. La clorpromazina también causas hipertermia.

El tratamiento con propanolol, bromocriptina, o dantrolene NO es recomendado. El propanolol tiene una vida media larga, puede causar hipotensión y puede enmascarar la taquicardia que puede ser usada para monitorear la efectividad del tratamiento. La bromocriptina, los agonistas de la serotonina pueden exacerbar el SS. El dantrolene no tiene efectividad en este cuadro.

PRONÓSTICO

Los pacientes con severo SS (hipertermia, inestabilidad autonómica, delirio agitado requieren cuidado intensivo en una unidad de cuidados intensivos. Aquellos con síntomas moderados deben ser admitidos para observación y colocados bajo monitoreo cardiaco hasta que se resuelvan los síntomas. Los síntomas usualmente se resuelven en 24 horas desde que se discontinuó el agente serotoninérgico pero las drogas de larga duración o sus metabolitos activos pueden causar síntomas prolongados. Si durante ese período el estatus mental del paciente y los signos vitales  permanecen normales, no hay aumento en el clonus o en los reflejos  osteotendinosos y un seguimiento cercano puede asegurarse, el paciente puede ser enviado a su casa.

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