Un Hombre de 60 Años Trasplantado Renal, con Insuficiencia Renal y Alteraciones Cognitivas.

Un paciente de 60 años con diabetes mellitus y antecedentes de trasplante renal fue internado por cambios en su estado mental, diarrea, insuficiencia renal, cetoacidosis diabética e hipotensión.

El paciente había estado en su estado normal de salud, con problemas respiratorios crónicos hasta 2 meses antes de la internación, momento en que comenzó con aumento de la fatiga, somnolencia y episodios intermitentes de confusión leve, asociado con diarrea y mal control de la glucemia. Tres semanas antes de la internación actual fue internado en una clínica privada por aumento de la ortopnea y disnea paroxística nocturna. En el examen de ese momento había rales en ambos campos pulmonares hasta los campos medios. La creatinina sérica era de 1,5 mg/dl, y el péptido natriurético tipo-B se reportó como elevado. Una Rx de tórax mostró enfermedad pulmonar intersticial crónica con posible neumonitis. Se le administró diuréticos y metronidazol y fue dado de  alta al tercer día.

Durante las siguientes semanas el paciente se volvió incapaz de cuidarse por sí mismo. Disminuyó la ingesta oral, aumentó la frecuencia de la diarrea, y aparecieron somnolencia y  depresión. Cuatro días más tarde abandonó la insulinoterapia. El día antes de la admisión fue transportado por un sistema de emergencias desde su domicilio hasta un centro de emergencias médicas. En ese momento la presión era de 92/46 mm Hg, el pulso de 92 por minuto y la saturación de oxígeno de 97% respirando 3 litros de oxígeno por cánula nasal. Los tests de coagulación, función hepática, proteínas y albumina séricas eran todos normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma mostró bloqueo completo de rama izquierda y elevación del segmento-ST en DII, DIII, y aVF.  La presión arterial cayó a 70 a 80 mm Hg. Se comenzó con insulina, levofloxacina, clopidogrel, oxígenoterapia, y transfusión de cristaloides. A la mañana siguiente fue internado en el hospital.

Tabla 1. Datos de laboratorio.

En la columna de la izquierda se ven los valores de referencia normales. En la segunda columna se ven los resultados de análisis 1 día antes de la internación, en la tercera, los resultados del día de la internación, y en la cuarta columna el resultado de los análisis del tercer día de internación.

El paciente tenía diabetes mellitus insulino-dependiente y fallo renal crónico. Nueve años antes había sido trasplantado con un riñón cadavérico; el nivel de creatinina desde entonces había sido de 1,4 mg/dl. Cuatro meses antes de la actual internación se le había prescripto levofloxacina por infección urinaria causada por Providencia stuartii. El paciente tenía además antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, hipotiroidismo, enfermedad arterial vascular periférica y fibrosis pulmonar con aumento de la trama intersticial en la Rx de tórax. Como antecedentes quirúrgicos el paciente presentaba amputación debajo de la rodilla en miembro inferior izquierdo, y amputación de múltiples dedos en el lado derecho. Tenía además, enucleación del ojo derecho por injuria traumática. Estaba divorciado, había vivido en una región desértica del Sudoeste de los Estados Unidos durante 8 años, y había vuelto al noreste del país, 7 meses antes de la internación actual. Fumaba cigarrillos, tomaba alcohol ocasionalmente y no utilizaba drogas ilícitas. Sus hijos estaban sanos; otros familiares padecían enfermedades tiroideas y diabetes mellitus. Era alérgico a la penicilina, codeína, morfina, oxicodona-acetaminofeno, propoxifeno, meperidina, e ibuprofeno.  La medicación que utilizaba en la actualidad era: prednisona, micofenolato mofetil, tacrolimus, furosemida, lisinopril, mononitrato de isosorbide, insulina, levotiroxina, y sertralina.

En el examen el paciente estaba confuso y caquéctico. La temperatura era de 36,9 °C, la presión arterial de 84/48 mm Hg, el pulso 80 por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto y la saturación de oxígeno de 98% mientras respiraba oxígeno 2 litros por cánula nasal. La pupila izquierda estaba contraída y la órbita derecha estaba enucleada.  La presión venosa yugular interna era de 4 cm de agua. Había pobre esfuerzo inspiratorio y se auscultaban algunos rales en ambos pulmones sobre todo en bases. Un soplo sistólico grado 2/6 estaba presente en el borde esternal izquierdo, y un soplo holosistólico grado 3/6 en la punta. El abdomen era blando y sensible a la palpación en el cuadrante superior derecho, sin distensión abdominal, defensa, ni dolor a la descompresión. El sitio donde se alojaba el trasplante renal no dolía a la palpación. Había un frémito palpable en el brazo derecho en el sitio de la fístula arteriovenosa. El sacro estaba eritematoso; había una úlcera limpia en la superficie de la región anterior de la tibia derecha; y las amputaciones descriptas antes. Hablaba poco, contestaba preguntas intermitentemente, y era incapaz d obedecer órdenes. Había clonus en miembro inferior derecho, y presentaba temblor en ambos brazos; los reflejos eran 1+. El resto del  examen era normal.

Se colocó un catéter venoso central; la presión venosa era de 5 cm de agua. Amilasa y lipasa séricas, y los tests de coagulación y de función hepática eran normales; otros tets se muestran en la Tabla 1. Se le indicó cefepime, líquidos intravenosos y vasopresores (dopamina seguida de epinefrina). Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal normal, con bloqueo completo de rama izquierda y cambios eléctricos consistentes con infarto de miocardio de cara inferior de antigüedad indeterminada. Se comenzó con la administración de heparina intravenosa. Una radiografía de tórax mostró probable atelectasia subsegmentaria en el lóbulo medio derecho y leve congestión pulmonar.

Fue admitido en la unidad coronaria. Se le administró vancomicina, levofloxacina, aztreonam, y dosis de stress de corticosteroides (hidrocortisona y dexametasona); suplementos de calcio, magnesio, y potasio fueron administrados por vía intravenosa según necesidad. Un ecocardiograma transtorácico reveló una fracción de eyección de 20%, insuficiencia mitral moderada, insuficiencia tricuspídea leve, una válvula aórtica tricúspide con engrosamiento de sus valvas y estenosis aórtica leve, con una cavidad ventricular levemente dilatada, hipertrofia ventricular izquierda con hipoquinesia, leve insuficiencia pulmonar sin signos de taponamiento. El cribado para la investigación de drogas o tóxicos en orina fue negativo. Una TC de cerebro sin contraste EV mostró pequeños focos de hipoatenuación en el núcleo lenticular posterosuperior derecho (que se interpretó como infarto lacunar), y calcificaciones vasculares. Una TC de tórax mostró mínimas opacidades nodulares (incluyendo imagen en árbol brotado), predominantemente en lóbulos superiores más en el pulmón derecho que izquierdo que se interpretaron como procesos inflamatorios o infecciosos. Una TC de abdomen  y pelvis mostró un riñón nativo pequeño y un riñón trasplantado en la fosa ilíaca derecha, sin líquido perinéfrico, una pequeña cantidad de aire en la vejiga y sistemas colectores, ascitis, ateroclerosis extensa, y hallazgos consistentes con anasarca. La ultrasonografía de pelvis mostró el riñón trasplantado rodeado por una lesión hipoecoica dentro del polo superior asociado con algún flujo central y ecogenicidad parenquimatosa heterogénea aumentada.

En el segundo día, el test de estimulación con corticotrofina fue normal. El examen de la materia fecal no mostró leucocitos, pero aun así se envió una muestra para cultivo, investigación de toxina de Clostridium difficile, huevos y parásitos. Una RMN del riñón trasplantado sin  administración de material de contraste mostró dos lesiones focales dentro del polo inferior y anteriormente dentro de la pelvis. La imagen de una de las lesiones mostró señales hiperintesas centrales en T2 con hipointensidad alrededor, y la otra imagen mostró señal hipointensa en T2. Una lesión (de 1,5 cm de diámetro) en el polo superior, correspondiente a la imagen identificada por ultrasonografía, mostró señal hipointensa en T2 con hipointensidad rodeándola. En el cultivo de orina desarrolló raros organismos del tipo de las levaduras (aproximadamente 100 unidades formadoras de colonias por mililitro de orina) dentro de las 24 horas, y en los cultivos para anaerobios  desarrollaron cocos gram positivos en dos de dos cultivos. Muestras adicionales de sangre fueron enviadas para cultivo. El paciente permaneció críticamente enfermo, con diarrea, acidosis persistente, e hipotensión intermitente que requería vasopresores. Los resultados de los estudios realizados el tercer día se muestran en la tabla 1.

En el cuarto día de hospital, el status mental del paciente empeoró, y desarrolló distress respiratorio, requiriendo intubación y ventilación mecánica. Una punción lumbar fue llevada a cabo. Un análisis de líquido cefalorraquídeo reveló un líquido incoloro. Había 2 glóbulos blancos y 69 glóbulos rojos por mm3. La glucosa era de 119 mg/dl, y el nivel de proteínas era de 87 mg/dl.

Ese mismo día, más tarde se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Este hombre de 60 años, receptor de un trasplante renal se presentó con empeoramiento de su función renal, cambios en su estado mental, cetoacidosis diabética, hipotensión, y evidencias de infarto de miocardio. Aunque el paciente tenía antecedentes médicos y múltiples factores de riesgo capaces de explicar su enfermedad, sería interesante identificar el problema central de base que explique los hallazgos en este caso.  Las consideraciones claves en la presentación de la enfermedad de este paciente incluyen  las alteraciones radiológicas en los pulmones y en el riñón injertado, y el crecimiento de cocos gram positivos en los hemocultivos.  Otras observaciones que pueden indicar una enfermedad crónica de base y la incapacidad del paciente de tolerar el estrés metabólico incluyen los cambios en el status mental, diarrea, úlceras de las piernas, cetoacidosis diabética, hipovolemia, hipotensión, e infarto de miocardio. Algunos de estos aspectos pueden ser centrales en la comprensión de este caso, o pueden estar relacionados con otros procesos clínicos.

Imágenes.

La TC de tórax con ventana para pulmón sin contraste intravenoso muestra grupos de opacidades nodulares ramificadas en los segmentos anteriores de ambos lóbulos superiores con un patrón en “árbol en gemación”  (“tree-in-bud pattern”) (Figura 1A). Este patrón es consistente con enfermedad de la pequeña vía aérea y puede ser vista en pacientes con infecciones por micobacterias típicas o atípicas, infecciones fúngicas, y bronconeumonía de cualquier causa.  Este patrón es visto también en la broncoaspiración, pero en este caso es menos probable dado la distribución de las opacidades, en lugar de las áreas típicamente comprometidas en la broncoaspiración que son los lóbulos inferiores y los segmentos posteriores de los lóbulos superiores. En un paciente inmunocomprometido las infecciones oportunistas deben ser consideradas. En este caso, la apariencia es atípica tanto para pneumocistis, como para procesos neoplásicos. Hay enfisema centrolobulillar en los lóbulos superiores, y no hay hallazgos sugestivos de fibrosis pulmonar.

Figura 1. Imágenes.

Una TC de tórax con ventana para pulmón muestra opacidades nodulares ramifacadas en un patrón en “árbol en gemación” en el segmento anterior del lóbulo superior derecho (Panel A flecha). Una imagen de una TC de tórax con ventana para mediastino muestra el tronco de la arteria pulmonar dilatada (Panel B flecha). Hay pequeño derrame pleural bilateral y calcificaciones de la pleura en pulmón derecho (Panel C flecha negra). Hay cardiomegalia difusa y anillo mitral calcificado (Panel C flecha blanca). Una ultrasonografía sagital del riñón trasplantado (Panel D), muestra ecotextura levemente heterogénea en el parénquima renal y una lesión hipoecoica bien circunscripta  (1,7 x 2 cm) (Panel D cabeza de flecha) dentro del polo superior, con mínimo flujo central. Una RMN sagital a nivel de la cresta ilíaca muestra una lesión hiperintensa en T2 con hipointensidad alrededor en el riñón trasplantado (Panel E cabeza de flecha).

Una TC de tórax con ventana para mediastino muestra pequeño derrame pleural bilateral. Dilatación del tronco de la arteria pulmonar consistente con hipertensión arterial pulmonar (Figura 1B), y calcificaciones y engrosamiento de la pleura derecha (Panel 1C), que puede estar relacionado con el empiema o hemotórax previo; hay cardiomegalia que compromete las cuatro cámaras, y calcificación del anillo mitral. No hay linfadenopatías hiliares o mediastinales.

Un ultrasonido del riñón trasplantado (Figura 1D), no reveló evidencias de uronefrosis. Hay un bien demarcado foco parenquimatoso hipoecoico sin una relación clara con el sistema colector. Los diagnósticos diferenciales aquí se plantean entre causas infecciosas o neoplásicas. Por lo tanto, se llevó a cabo una RMN sin gadolinio debido a la insuficiencia renal del paciente. Se obtuvieron  imágenes en T2 del riñón en planos tri ortogonales (Figura 1E) y mostraron tres lesiones hiperintensas en T2, dos en el polo superior y una en el polo inferior. Dos  de las tres lesiones  mostraron una pequeña señal hipointensa rodeando las hiperintensidades en T2 recordando la imagen de los quistes con un pequeño anillo de tejido sólido. Aunque no es concluyente, este patrón de imágenes es más consistente con infección que con tumor.

Cuál es el diagnóstico?

Receptores de trasplantes y posibles infecciones.

Cuando evaluamos a un paciente receptor de órgano sólido, podemos predecir los riesgos de algunas infecciones de acuerdo al régimen inmunosupresor que el paciente está recibiendo que varía de acuerdo al tiempo transcurrido desde el trasplante. El período de mayor riesgo para el desarrollo de infecciones oportunistas ocurre entre 2 y 6 meses después del trasplante, cuando el nivel de inmunosupresión es mayor. Sin embargo, los pacientes que llegan en peores condiciones al trasplante producto de enfermedades crónicas (rechazo al trasplante, malnutrición, o diabetes) tienen riesgo prolongado de infecciones oportunistas que va mucho más allá de los 6 meses. Este paciente se sometió a trasplante renal hace 9 años y sería útil saber si presentó alguna complicación mayor en los primeros pocos años después del trasplante, período durante el cual se usó régimen inmunosupresor. Si durante este período no presentó problemas con el injerto, seguramente su nivel de inmunosupresión debe ser mínimo a los 9 años del trasplante, y el paciente está más en riesgo de infección adquirida en la comunidad que de una infección oportunista. (1,2)

En un receptor de órgano sólido quien tiene una infección potencial, hay cuatro preguntas que formularse que ayudan en el diagnóstico diferencial:

Primera, ¿puede la enfermedad de base que motivó el trasplante, tener relación con la enfermedad actual? Este paciente tiene diabetes tipo 1 asociada a complicaciones vasculares. Muchos de los síntomas actuales pueden estar relacionados a isquemia miocárdica, empeorando la disfunción cardiaca y un estado de alto gasto exacerbado por la fístula arteriovenosa. Aunque el infarto de miocardio puede haber contribuido a la condición actual, es improbable que este sea la única explicación de su enfermedad.

Segundo, ¿es la actual enfermedad, una complicación del trasplante? Es posible que este paciente quien abandonó la insulinoterapia, también haya suspendido la medicación inmunosupresora y está ahora con un rechazo del injerto. Al ingreso, su creatinina sérica era de  3,2 mg/dl, por encima de su nivel habitual de 1,4 mg/dl lo cual pudo haber sido el resultado de un rechazo del trasplante, más que depleción de volumen o hipotensión. Si está ocurriendo un rechazo del injerto en este paciente,  lo más probable es que sea la consecuencia y no la causa de su enfermedad actual.

La tercer pregunta es si la enfermedad de este paciente es una complicación de las drogas inmunosupresoras que recibe por su trasplante. Aunque el grado de inmunosupresión está típicamente reducido después de mucho tiempo desde el trasplante, este paciente está todavía inmunocomprometido y por lo tanto, en riesgo de complicaciones infecciosas y neoplásicas. Es importante destacar que la inmunosupresión puede bloquear los signos típicos de infección, debido a respuesta inflamatoria alterada. Así, las infecciones después del trasplante a menudo se presentan más tarde, y por lo tanto se asocian a una carga microbiana mayor.

La última pregunta es si la enfermedad del paciente es el resultado de exposición ambiental o comunitaria y no relacionada con el trasplante. Como con cualquier evaluación infectológica, el conocimiento de la zona geográfica donde ocurre la enfermedad, los antecedentes ocupacionales, y las conductas de exposición son centrales en el proceso de evaluación diagnóstica. Este paciente había vivido en una zona desértica del sudeste de EEUU y había regresado al noreste 7 meses antes. Este hecho geográfico puede ser esencial en el proceso de discusión diagnóstica. 

Infecciones  adquiridas en la comunidad.

El haber recibido un trasplante renal no lo convierte a este paciente en menos susceptible de adquirir las infecciones comunes de la comunidad. El huésped inmunocomprometido es más susceptible a las infecciones por organismos de baja virulencia, y puede ser más susceptible a infectarse con patógenos típicos, y puede tener enfermedad más severa que los inmunocompetentes. (3) En base a la historia clínica y los antecedentes en este caso, debe considerarse la endocarditis dado que existe soplo, los hallazgos ecocardiográficos de válvulas engrosadas, abscesos renales en las imágenes, y desarrollo de cocos gram positivos en los hemocultivos. El infarto de miocardio puede estar relacionado con embolia séptica en una arteria coronaria, y muchos otros hallazgos sistémicos pueden estar relacionados con la sepsis. El foco de origen de la endocarditis puede ser múltiple, incluyendo el origen gastrointestinal dado el antecedente de diarrea; el tracto respiratorio quizás como neumonía aspirativa o neumonía adquirida en la comunidad; una infección del tracto urinario con abscesos renales, dado que habrá tenido infección urinaria 4 meses antes; o la piel o partes blandas, dado los hallazgos de ulceración en piernas y posible solución de continuidad en la piel perirrectal. Es fundamental investigar cada uno de estos sitios, así como también identificar con precisión el germen hallado en el hemocultivo.

Infecciones Post-Trasplante en Pacientes Crónicamente Enfermos.

En los 9 años posteriores al trasplante renal, este paciente no tuvo antecedentes de complicaciones relacionadas al trasplante; sin embargo, tuvo múltiples complicaciones médicas relacionadas con la diabetes, y tenía malnutrición clínicamente significativa. Por lo tanto, está en riesgo de infecciones oportunistas a pesar del largo intervalo desde el trasplante y el seguro menor nivel de inmunosupresión con drogas en este período. (1)

Dado la apariencia de “árbol en gemación” en la TC, un proceso infeccioso tal como nocardia, micobacterias, y micosis (por ej  Pneumocystis jiroveci, especies de  coccidioides, o Histoplasma capsulatum) deben ser considerados. Dado que estos organismos pueden causar enfermedad diseminada, la presencia de abscesos renales puede ser el resultado de diseminación hematógena de estos patógenos. Las imágenes solas son insuficientes para distinguir entre estos tipos de organismos; por lo tanto, una cuidadosa revisión de los antecedentes del paciente, así como los antecedentes de exposición son cruciales para determinar la probabilidad de la presencia de estos patógenos.

Enfermedades Malignas Post-Trasplante.

Otras importantes complicaciones post trasplante a considerar se incluyen el desarrollo de tumores malignos. Típicamente las enfermedades linfoproliferativas ocurren dentro de los 2 años después del trasplante, y se asocian con el virus de Epstein-Barr (EBV). Sin embargo, los linfomas pueden aparecer más allá de 2 años después del trasplante y pueden tener tests negativos para EBV. La incidencia de otros tipos de enfermedades malignas tales como el cáncer de piel y el cáncer cervical, pueden progresar más rápidamente en pacientes inmunocomprometidos. Por lo tanto, habría que asegurarse que este paciente no tenga cáncer. Por ejemplo, habría que asegurarse que la enucleación ocular fue por motivos traumáticos y no por un melanoma por ejemplo. Dado su antecedente de fumador habría que hacer un relevamiento de los posibles sitios de cáncer relacionados al tabaquismo.

Aproximación Diagnóstica.

En pacientes trasplantados, y pacientes inmunosuprimidos, los tests serológicos pueden dar resultados falsos negativos dado la incapacidad de montar una adecuada respuesta humoral en el huésped. (4,5) Más aún, el tiempo requerido para obtener tests serológicos, disminuye su utilidad clínica en tiempo real. Deben ser considerados para la detección de patógenos de interés métodos como cultivos, y detección de ácidos nucleicos. (6,7,8)  Aunque es válido considerar una variedad de tests diagnósticos  en este caso, la lesión cutánea de la tibia (si no está obviamente causada por alguna condición no-maligna o no-infecciosa tal como insuficiencia vascular o trauma), y las dos lesiones renales pueden ser pistas críticas. Si los cultivos de sangre no identifican al patógeno (por ej neumococo), una biopsia de una de esas lesiones debería ser el próximo paso.

Resumen.

En este paciente con deterioro subagudo, infiltrados pulmonares, abscesos en el injerto, y reciente residencia en el sureste de los Estados Unidos, el diagnóstico más probable es coccidioidomicosis. La coccidioidomicosis es adquirida por inhalación de artroconidias en el huésped normal, y se asocia con una infección respiratoria relativamente leve y autolimitada.  Sin embargo, en la mayoría de los pacientes inmunocomprometidos ocurre infección diseminada. Las especies de coccidioides pueden diseminarse a casi cualquier tejido, aunque la piel, los huesos, y las meninges son los sitios más comunes. (9)Una biopsia renal sería el próximo paso en este caso con el propósito de buscar las esferas prototípicas.

Siempre que exista sospecha de coccidioidomicosis, se debe informar al laboratorio de microbiología, para minimizar el riesgo de exposición durante el procesamiento o manipulación de las placas de cultivo. El uso de técnicas de genética molecular ha mostrado que la coccidioidomicosis es causada al menos por dos especies: Coccidioides inmitis, y Coccidioides posadasii. Esas dos especies parecen de similar morfología pero tienen difernte distribución geográfica, con Coccidioides inmitis predominatemente en el Valle de San Joaquín en el sudeste de California. Dado que este paciente vivió en una región desértica del sudoeste, C posadasii sería la especie más probable. Las implicancias terapéuticas entre una u otra especie permanecen no aclaradas todavía. (10,11,12,13,14)

Diagnóstico Presuntivo:

Coccidioidomicosis causado por Coccidioides posadasii.

Discusión Patológica.

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia del riñón pélvico injertado, el cuarto día de internación. La mayor parte del tejido obtenido estaba comprometido por una inflamación granulomatosa necrotizante (Figuras 2 A y 2 B). Otras áreas mostraban túbulos intactos con marcada inflamación intersticial. Numerosas esférulas maduras (endosporuladas) e inmaduras (vacías) de coccidioides estaban presentes  dentro de los granulomas (Figuras 2C y 2D). Los cultivos del tejido renal mostraron desarrollo de especies de coccidioides, lo mismo que los cultivos de orina, esputo, y líquido de lavado broncoalveolar. Un test de anticuerpos séricos para coccidioides fue positivo en un test de fijación de complemento a un título de 1:32, sugestivo de enfermedad diseminada. Otros hallazgos que apoyan el diagnóstico de coccidioidomicosis  incluyó un 1,3-beta-D-glucano llevado a cabo en sangre y un test de antígeno positivo para histoplasma que en este caso presuntamente representó una reacción cruzada con coccidioides. (7) El diagnostico patológico fue pielonefritis de riñon injertado secundario a coccidioidomicosis diseminada.

 Figura 2. Biopsia renal.

A bajo aumento se ve necrosis extensa (Panel A, áreas rosas; hematoxilina-eosina). A mayor magnificación, los granulomas necrotizantes están rodeados por histiocitos en empalizada (Panel B, flecha; hematoxilina-eosina). Esférulas de coccidioides inmaduras (vacías), y maduras (endosporulantes) están presentes en áreas necróticas (Panel C, flecha; hematoxilina-eosina); una imagen a gran aumento muestra esférulas de coccidioides endosporulantes (inserto). En el panel D, tinción con metenemina de plata de Gomori revela numerosas esférulas maduras e inmaduras.

 ¿Por qué este paciente desarrolló coccidioidomicosis diseminada ahora? Seguramente estuvo expuesto la hongo antes de volver del Sudoeste 7 meses atrás. La tasa estimada de reactivación post trasplante de especies de coccidioides es 2 a 5% por año. (16,17,18) Por lo tanto, si el paciente tenía coccidioidomicosis latente la reactivación puede ser la causa de la actual enfermedad. La declinación progresiva de su estado de salud, incluyendo empeoramiento de su función inmune  asociada a su diabetes y malnutrición (factor de riesgo conocido para la reactivación de la coccidioidomicosis) (9,19) puede haber llevado a que especies de coccidioides se reactivaran. Es importante recordar que una variedad de infecciones latentes (por ejemplo micobactrias, micosis) pueden reactivarse si el sistema inmune claudica. (20,21,22,23) Así, un alto índice de sospecha de la enfermedad es necesaria en este caso, así como profilaxis y diagnóstico temprano.

Como el paciente estaba críticamente enfermo se lo comenzó a tratar inicialmente con anfotericina B  hasta que la infección estuvo adecuadamente controlada, (18,19) y allí se lo rotó a fluconazol. Dado que la posibilidad de erradicar la coccidioidomicosis en un paciente está sometido en forma continua a inmunosupresión es baja, la terapia con fluconazol debe seguir indefinidamente.

Los cultivos de sangre tomados en el departamento de emergencias fueron positivos para staphylococcus coagulasa negativos, probablemente contaminantes.

La tráquea fue desintubada el día 14 de internación y el día 18 fue transferido a la sala general. Desafortunadamente presentó nuevamente neumonía e hipotensión seguido de fallo renal oligúrico, y la familia solicitó que no se lo someta nuevamente a hemodiálisis. Una reunión con la familia fue programada para el día 61 de internación pero esa mañana el paciente fue encontrado sin vida y no respondió a las maniobras de resucitación. No se llevó a cabo autopsia.

Diagnóstico Definitivo:

Coccidioidomicosis Diseminada en receptor de trasplante renal.

Conclusiones del caso.

Este paciente desarrolló una coccidioidomicosis diseminada en el contexto de inmunosupresión post-trasplante de órgano sólido. Quizás la presentación tan agresiva de la enfermedad no se debió exclusivamente a las drogas inmunosupresoras sino a otros factores como su condición de diabético mal controlado y al estado de desnutrición. A pesar de que este paciente tenía múltiples causas que lo pusieron en una situación de riesgo de vida,  entre ellos una enfermedad vascular generalizada que en esta ocasión se manifestó con un infarto agudo de miocardio y antes por la necesidad de múltiples amputaciones, haremos referencia en este tópico a las complicaciones precoces y alejadas que se pueden presentar en receptores de trasplantes de órganos sólidos haciendo hincapié en las infecciones oportunistas.

Cada día es más frecuente para el internista enfrentarse a un paciente con trasplante de órgano sólido que cursa un cuadro infeccioso. Es por ello que debemos estar advertidos de las formas de presentación de estos cuadros,  cuáles son los patógenos habituales en este contexto y cómo abordar el estudio de estos pacientes.

El número de trasplantes ha aumentado en forma exponencial desde el primer trasplante renal exitoso llevado a cabo en 1954. A medida que fueron mejorando los inmunosupresores, los órganos trasplantados han ido aumentando su sobrevida, y la infección, así como las enfermedades malignas, ambas complicaciones del efecto inmunosupresor provocado por estas drogas se han transformado en las principales limitantes del éxito de un trasplante. Por otro lado la edad para recibir trasplantes ha ido aumentando, lo que sumado a la sobrevida prolongada de estos pacientes hace que muchas veces nos enfrentemos a receptores de órganos sólidos inmunocomprometidos farmacológicamente asociado al inmunocompromiso propio de la edad avanzada. En este contexto nos encontramos frente a un amplio espectro de infecciones oportunistas.

Cada vez que ocurre una infección en un trasplantado debemos actuar rápido en la etapa diagnóstica e instituir un agresivo tratamiento inmediato. De cómo actuemos en la etapa precoz del proceso depende el resultado final y el pronóstico de la enfermedad.

Además de las infecciones comunes adquiridas en la comunidad de la manera que vemos en cualquier inmunocompetente, debemos considerar aquellas infecciones que son propias de pacientes con inmunocompromiso. Los procesos pulmonares pueden convertirse en estos pacientes en emergencias médicas. Entre los patógenos causantes de estas infecciones están Pneumocystis jirovecii, Nocardia asteroides, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, citomegalovirus (CMV), virus de varicela-zóster (VZV), influenza, virus sincitial respiratorio, Rhodococcus equi, y Legionella spp entre otros.

Hay que considerar dos elementos frente a cualquier infección en pacientes con inmunocompromiso. El primero de ellos es que LA RESPUESTA INFLAMATORIA DE ESTOS PACIENTES FRENTE A LA AGRESIÓN MICROBIANA NO ES LA MISMA QUE EN PACIENTES NORMALES. Esto hace que los síntomas puedan no ser tan floridos y que los hallazgos radiológicos sean mucho más sutiles o inexistentes aun frente a infecciones severas. Por eso la mayoría de las veces el diagnóstico de infección se lleva a cabo tardíamente, con cuadros avanzados o diseminados. El segundo aspecto a considerar es que LOS TEST SEROLÓGICOS GENERALMENTE NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN AGUDA EN ESTOS PACIENTES YA QUE LA SEROCONVERSIÓN ESTÁ DIFERIDA O ENLENTECIDA POR UNA MALA RESPUESTA DE GENERACIÓN DE ANTICUERPOS. En estos pacientes, los test serológicos sirven casi únicamente para identificar infecciones latentes o pasadas cuando se piensa en establecer profilaxis antimicrobiana. En la infección aguda estos pacientes se benefician mucho más de los cultivos microbiológicos, suplementados con test basados en la detección antigénica (por ej ELISA), o ensayos moleculares basados en la detección de ácidos nucleicos (por ej PCR). Por otro lado la alteración de la anatomía normal hace que generalmente haya que echar mano a imágenes como TC y RMN antes que imágenes radiológicas convencionales. Las biopsias tisulares con análisis histopatológicos pero a la vez microbiológicos son frecuentemente necesarias para establecer un diagnóstico preciso. Este procedimiento debe ser llevado a cabo precozmente en el curso de la enfermedad para mejorar las chances de una terapia exitosa, y antes de que el paciente ya no esté en condiciones de someterse a estos procedimientos invasivos (por ejemplo biopsia de pulmón) por la progresión de la enfermedad.

La elección de la terapia antimicrobiana es más compleja que en pacientes sin inmunocompromiso debido a la urgencia de la necesidad de instituirla y a la frecuencia de toxicidad o interacciones medicamentosas. También hay que considerar la potencial resistencia antibacteriana en la elección de estos agentes. La intervención quirúrgica (debridamiento, drenajes, etc), es frecuentemente necesaria para completar el efecto de los antimicrobianos que son a menudo insuficientes por sí solos.

Como es de suponer, es fundamental la prevención de las infecciones incluyendo terapia con drogas (quimioprofilaxis), y vacunaciones, aunque hay que recordar que estas últimas (por ej vacuna anti-neumocóccica, anti-gripal etc) no tienen el mismo efecto inmunógeno si se los compara con huéspedes normales.

Sin embargo el término inmunocompromiso es muy amplio y es necesario ser más específico a la hora de determinar a qué grado y a qué tipo de afectación de su sistema defensivo nos enfrentamos para estimar su riesgo de infección y para actuar más específicamente si ésta ya está establecida. El riesgo de infección en un trasplantado está determinado por una relación semi-cuantitativa entre dos factores: LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA, Y EL “ESTADO NETO” DE INMUNOSUPRESIÓN. 

LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA debe ser evaluada con una detallada historia clínica que tenga en cuenta los contactos potenciales del paciente con potenciales patógenos. Los trasplantados suelen tener múltiples déficits en su sistema defensivo y de acuerdo al que predomine será su riesgo. Por ejemplo los neutropénicos están más en riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas, mientras que los pacientes con déficits de las células-T tienen más riesgo de infecciones virales (por ej CMV), o intracelulares (por ej TBC).  Strongyloides stercoralis puede reactivarse años después del trasplante del órgano. Los patógenos de la comunidad pueden ser también fuente de exposición e infección en un trasplantado. Esos microorganismos incluyen virus respiratorios (influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus humanos. Las bacterias comunes como Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Legionella, Listeria monocytogenes, y Salmonella.

En determinadas áreas geográficas existen hongos endémicos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus gattii),  y patógenos ambientales comunes (por ej, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, Cryptosporidia spp).

Además siempre debemos considerar tanto los factores geográficos como socioeconómicos a la hora de evaluar estos cuadros. 

La reactivación de infecciones pasadas es un fenómeno a considerar en un trasplantado con signos de infección. Estas reactivaciones pueden ser derivadas del donante del órgano o del propio receptor. Algunas de las infecciones que frecuentemente se reactivan en un receptor de trasplante son el herpes simplex (HSV), CMV, varicela-zóster (VZV), hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), papilomavirus, y BK poliomavirus. Las exposiciones a estos agentes pueden haber ocurrido muchos años. También debemos incluir a las micosis sistémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis), Mycobacterium tuberculosis,  Strongyloides stercoralis, Leishmania spp, o Trypanosoma cruzi. Por lo tanto un importante objetivo pretlasplante es una exhaustiva evaluación para identificar cada una de estas infecciones y así desarrollar estrategias de prevención específicas.

Los pacientes trasplantados tienen también mayor vulnerabilidad a las infecciones nosocomiales sobre todo en los recién trasplantados (post-quirúrgicos), y sobre todos los que requieren asistencia respiratoria mecánica. Los patógenos incluyen Legionella spp y otros bacilos gram-negativos como Pseudomonas aeruginosa, gram-positivos como Staphylococcus aureus meticilino resistentes (MRSA), hongos tales como Aspergillus spp y especies de Cándida no-albicans resistente a los azoles. También es común la colitis por Clostridium difficile. Cuando los sistemas de aire, o la provisión de agua o alimentos están contaminados cabe esperar infecciones tanto en el hospital como en el domicilio del paciente infecciones por Aspergillus spp, Legionella spp, o por bacilos gram-negativos. 

Cuando se produce una infección en el trasplantado proveniente del dador del órgano, esta puede ser el resultado como dijimos de una infección latente en el dador, pero otras veces puede ser el resultado de una infección activa en el momento del trasplante, la cual es fácilmente transmitida al receptor dado la inmunosupresión que éste recibe. A su vez la inmunosupresión en el huésped hace que no sean evidentes los signos clásicos de infección tales como leucocitosis y eritema, y éstos pueden ser reemplazados por signos más inespecíficos como estado mental alterado, alteraciones del hepatograma, dehiscencia de la sutura e hipotensión inexplicada. Infecciones por virus del Oeste del Nilo, tuberculosis, especies de  Cándida, Aspergillus y otros hongos, HSV, HVH-8, virus de la coriomeningitis linfocitaria, virus de la rabia, Chagas, Balamuthia mandrillaris, HIV Y hepatitis C han sido documentados. 

EL ESTADO NETO DE INMUNOSUPRESIÓN, es el resultado de una fórmula compleja y determinado por varios factores como el tipo, dosis, duración y secuencia temporal de las terapias inmunosupresoras, las enfermedades de base o comorbilidades en el huésped, la presencia de tejidos desvitalizados o colecciones líquidas en el órgano trasplantado, dispositivos intravasculares, catéteres urinarios, drenajes quirúrgicos, neutropenia, hipogamaglobulinemia, desnutrición, uremia, o diabetes asociados, infecciones concomitantes con virus que son inmunomoduladores tales como CMV, EBV, HHV-6 y 7, HBV, y HCV. La suma de estos factores sean metabólicos, congénitos, adquiridos, operatorios, relacionados con el trasplante configuran el estado neto de inmunosupresión en cada huésped.

El momento de presentación de la infección después del trasplante es importante. Cuanto más reciente el procedimiento, mayor probabilidad de complicaciones infecciosas. En ese sentido es útil dividir el curso post-trasplante en tres períodos: un período temprano (primer mes), un período intermedio (de uno a seis meses), y un período mayor a seis meses ya que esta clasificación puede servir en el diagnóstico diferencial, en aportar pistas diagnósticas a la presencia de riesgos ambientales (nosocomiales o de la comunidad, y como guía para las estrategias antimicrobianas preventivas. 

EN EL PRIMER MES DESPUÉS DEL TRASPLANTE hay dos mayores causas de infección en todo trasplante de órgano sólido: la infección derivada del donante y las complicaciones infecciosas de la cirugía y la hospitalización. Los efectos mayores de la inmunosupresión no son todavía evidentes excepto si el receptor venía recibiendo inmunosupresión por su enfermedad de base antes del trasplante (por ej hepatitis autoinmune).

Las infecciones virales derivadas  del donante  (HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HTLV I y II, HIV, Virus del Oeste del Nilo, rabia, virus de la coriomeningitis linfocitaria), bacterianas (tuberculosis, micobacterias no-tuberculosas, meningococo, sífilis, bacteriemias en general), fúngicas (especies de Cándida a menudo relacionada a catéteres, Aspergillus, micosis endémicas como Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Cryptococcus gatii, Cryptococcus neoformans), y parasitarias (Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, malaria, Babesia, y Strongyloides stercoralis.

La infección recurrente es la consecuencia de la reactivación de una infección  presente en el donante o en el receptor antes del trasplante. Un componente importante de la evaluación pretrasplante es reconocer y tratar tales infecciones si eso es posible. Algunas infecciones virales comunes (por ej hepatitis B o hepatitis C) pueden reemerger tempranamente después del trasplante. La tuberculosis y la toxoplasmosis derivadas del receptor tienden a reactivarse después de más de un mes del trasplante. La reactivación del Strongyloides puede estar acompañada de sepsis bacteriana por gram-negativos, meningitis o neumonía.

Las complicaciones post operatorias relacionadas con la cirugía son las comunes a cualquier post operatorio,  neumonía aspirativa, infecciones del sitio quirúrgico, sepsis por las vías o accesos vasculares, infecciones urinarias o embolia pulmonar. Los patógenos nosocomiales comunes multirresistentes son los agentes comunes (por ej enterococo resistente a vancomicina), y patógenos tales como Aspergillus spp que son resistentes a los agentes profilácticos usuales. Los pacientes que reciben antibióticos tienen también riesgo de colitis por C. difficile.

ENTRE UNO A SEIS MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTE cambia la naturaleza de las infecciones. Es en este período cuando los pacientes están más en riesgo de desarrollar infecciones oportunistas aunque pueden persistir los problemas del período perioperatorio. Este período tiene como característica, las grandes variaciones entre huéspedes en relación a factores geográficos e institucionales lo que hace que las estrategias de profilaxis reflejen los datos de la epidemiología. Las infecciones oportunistas más frecuentes en este período son: neumonía por Pneumocystis jirovecii, infecciones latentes tales como enfermedades por protozoarios que incluyen toxoplasmosis, leishmaniasis, y enfermedad de Chagas, infecciones fúngicas endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por Cryptococcus gattii, y raramente por Blastomyces dermatitidis. También algunos virus, particularmente del grupo herpes aunque también HBV y HCV. Nuevos virus están siendo reconocidos como patógenos oportunistas con el uso de técnicas moleculares más sensibles (por ejemplo poliomavirus BK, HHV-6, y 8 (herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi), y virus respiratorios como influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus. La tuberculosis y en forma creciente las micobacterias no tuberculosas están involucradas también en este período, así como los parásitos gastrointestinales Cryptosporidium and Microsporidium, y virus gastrointestinales como CMV o rotavirus capaces de provocar diarrea en este período.

DESPUÉS DE LOS SEIS MESES DEL TRASPLANTE la mayoría de los pacientes están estables y ya han reducido los niveles de inmunosupresión. Estos pacientes están sujetos a neumonías de la comunidad debida a virus respiratorios, neumococos, Legionella u otros patógenos comunes. Hay pacientes sin embargo, que aun en este período requieren dosis de inmunosupresores mayores de lo usual debido a mala función del injerto. Estos son los pacientes que siguen expuestos a infecciones por P. jirovecii, criptococosis y nocardiosis. También están en riesgo de enfermedad severa de la comunidad tal como influenza o Listeria monociytogenes. En estos pacientes puede estar indicada la profilaxis prolongada. Además de las infecciones por hongos filamentosos o especies de Nocardia en estos pacientes se pueden ver los efectos tardíos de las infecciones virales tales como las enfermedades malignas (enfermedad linfoproliferativa post trasplante o carcinomas escamosos de piel o región anogenital). 

Otro aspecto importante a considerar en relación con los virus en trasplantados es el EFECTO CO-PATÓGENOS DE LOS VIRUS. Los virus, particularmente CMV, pero también HBV, HCV, EBV, virus sincitial respiratorio, HHV-6, y adenovirus son importantes cofactores para las infecciones oportunistas. Este efecto permisivo hacia las infecciones puede ser debido a efectos directos o indirectos de los virus. Los efectos directos: CMV puede dar fiebre y neutropenia, colitis gastritis y esofagitis, los virus respiratorios pueden dar neumonitis que pueden sobreinfectarse con oportunistas, VZV puede dar colangitis, HSV y virus JC pueden dar encefalitis, pancreatitis y retinitis. Los efectos indirectos de los virus son a través de defectos inmunitarios o inmunomoduladores agregados que generan, como por ejemplo la predisposición a la infección por Aspergillus después de neumonía por virus sincitial respiratorio y la neumonía por Pneumocystis después de infección por CMV. Por otro lado la infección por CMV ha sido culpada del curso acelerado de la infección por HCV que puede evolucionar a la cirrosis y a la pérdida del órgano trasplantado, así como la relación del EBV con el aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo post-trasplante (usualmente linfoma de células-B).

El rechazo del injerto que se interpreta como mediado por liberación de citoquinas proinflamatorias y/o upregulation de antígenos de histocompatibilidad o proteínas de adhesión en el contexto de reactivación de infección por CMV. El rechazo hacia el injerto puede requerir a su vez un aumento del nivel de inmunosupresión lo que a su vez aumenta el riesgo de infecciones oportunistas. Por otro lado la oncogénesis es favorecida por virus como HCV, EBV, y la proliferación celular y la aterogénesis acelerada pueden ser favorecidas por CMVy poliomavirus BK.

Como dijimos anteriormente estos huéspedes suelen tener manifestaciones clínicas oligosintomáticas o sutiles y a veces pocas manifestaciones radiográficas. Por eso las técnicas de imágenes como TC y RMN son esenciales desde el primer momento para el diagnóstico de una condición infecciosa o neoplásica.

El gold standard para el diagnóstico en estos pacientes es la histología, y ningún hallazgo raiológico es lo suficientemente específico como para obviar la biopsia tisular. Por lo tanto los procedimientos invasivos deben ser indicados precozmente para obtener muestras para histología y cultivos, así como en todos aquellos pacientes que no mejoran con los tratamientos instituidos. Ya mencionamos que los tests serológicos son útiles en el pre-trasplante para conocer el pasado infeccioso del huésped y la posibilidad de infección latente, pero no son útiles generalmente después del trasplante ya que los pacientes que reciben inmunosupresores no desarrollan suficientes anticuerpos frente a una infección activa como para positivizar estos test serológicos. Por eso deben utilizarse los métodos que detectan proteínas o ácidos nucleicos del microorganismo tales como ELISA sándwich, inmunofluorescencia directa, o ensayos moleculares (hibridación, PCR).

Los pacientes trasplantados son especialmente vulnerables a organismos resistentes a los antimicrobianos ya sea por resistencia adquirida en el ambiente hospitalario como la secundaria a la inducción por antibióticos (por ejemplo beta-lactamasas inducibles).

Finalmente como mencionamos antes, las colecciones líquidas no drenadas, o los tejidos desvitalizados son prevalentes en estos pacientes y en tales casos la terapia únicamente con antibióticos es insuficiente y requiere drenaje temprano y debridamiento quirúrgico agresivo de entrada lograr la curación. 

Fuente:

Division of Infectious Disease, Brigham and Women's Hospital (L.R.B.); the Departments of Radiology (S.R.D., A.S.R.G.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (L.R.B.), Radiology (S.R.D., A.S.R.G.), and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School.

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