Out of África.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

 Un hombre de 42 años con antecedentes de una historia reciente de insomnio y problemas de concentración durante el día, consultó al hospital por estrés emocional  y malestar general. Negó antecedentes de problemas médicos,  quirúrgicos o psiquiátricos. No tomaba medicación, no tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas.

El paciente era un profesor Francés y líder de derechos humanos en la República Democrática de Congo (ex Zaire). Había estado prisionero y había sido torturado durante la guerra civil de 1998 pero logró escapar y permaneció escondido un año en la selva. Había estado refugiado en Canadá 15 meses antes de la actual evaluación. El estrés inducido por la separación de su esposa y de sus cuatro hijos sumado a dificultades financieras y a la incertidumbre relacionadas con su estatus inmigratorio había minado su estado general.  

Mientras respondía preguntas en el hospital, el paciente tenía una afectividad lábil, con un discurso tangencial, aunque era capaz de relatar sus experiencias fácilmente. En un examen de su estado mental el paciente tenía un delirio religioso y alucinaciones auditivas y visuales que se referían a personas que trataban de asesinarlo. El examen físico era normal. Los estudios de rutina revelaron anemia normocítica normocrómica (hemoglobina 10,9 g/dl) con reticulocitos, glóbulos blancos y plaquetas normales. 

Este paciente tiene claramente sobrados motivos para una depresión reactiva en el contexto de la cual  puede haber tenido un breve episodio psicótico. Un diagnóstico de estrés post traumático puede ser una alternativa para explicar sus síntomas psicóticos, los cuales parecen ser principalmente de naturaleza persecutoria. Sin embargo, llama la atención que el paciente no tuvo dificultad ni inhibición para relatar sus horrorosas experiencias.  Lo cual no es típico en pacientes con estrés post traumático. (1)

Otras posibilidades tales como enfermedades médicas de base, o abuso de sustancias necesitan ser cuidadosamente considerados en pacientes de esta edad con un primer episodio de psicosis.  Una leve anemia normocítica normocrómica fue el único hallazgo anormal de laboratorio. Hubiera sido interesante tener un estudio de tamizado de sustancias. Existe una condición sistémica que resulta en anemia y que afecta el sistema nervioso central pudiendo producir alteraciones psiquiátricas, aunque el resultado del examen físico sea normal. Yo lo trataría con antidepresivos y monitorearía de cerca para ver si aparecen otros signos o síntomas.

Se inició tratamiento con el antidepresivo sertralina combinado con un curso corto de olanzapina un agente neuroléptico y clonacepan prescripto este último por el insomnio. Sus síntomas psicóticos no se resolvieron completamente y en las semanas siguientes aparecieron anorexia y fatiga generalizada así como cefalea y crisis de mareos intermitentemente. El paciente dejó de trabajar después de un trauma menor que le produjo una lumbalgia severa. Su depresión empeoró y tres meses después de su visita inicial al hospital desarrolló ideación suicida.

Los pacientes con síntomas psiquiátricos no siempre tienen una respuesta inmediata al tratamiento, pero la aparición de síntomas adicionales me obliga a reconsiderar el diagnóstico. Una enfermedad de base explicaría los síntomas generales, y una colagenopatía tal como el lupus eritematoso sistémico o una vasculitis primaria del sistema nervioso central podrían explicar sus alteraciones conductuales y la cefalea. Dado que el lupus puede estar asociado tanto a anemia normocítica como a anemia hemolítica, deberían buscarse otros elementos de hemólisis intravascular. Otras posibilidades incluyen cáncer como por ejemplo linfoma, glioma y enfermedad metastásica. Dado que los pacientes que tienen neoplasias cerebrales pueden tener alteraciones cognitivas sin ningún otro signo o síntoma, es muy importante obtener imágenes en este punto.

Las infecciones del sistema nervioso central son importantes consideraciones en este paciente. Los pacientes infectados con HIV con o sin infecciones concurrentes pueden presentarse con fiebre y meningismo. La meningitis criptocóccica, la toxoplasmosis cerebral y la neurosífilis son también otras posibilidades. Las enfermedades infecciosas tropicales de origen parasitario también deben ser consideradas dado que el paciente residió antes en África, aunque sólo unos pocos infecciones por Plasmodium falciparum, hidatidosis, cisticercosis, infección por especies de paragonimus,esquistosomiasis, e  infección por Tripanosoma brucei gambiense, se manifiestan por alteraciones del sistema nervioso central después de un año de exposición.

El paciente fue reinternado. El examen físico reveló marcado achatamiento de la afectividad, así como debilidad leve en brazo derecho pero ninguna otra anormalidad.

Los resultados de los análisis de laboratorio no mostraron cambios. La eritrosedimentación era de 60 mm por hora. Un análisis para factor reumatoideo fue negativo, los FAN fueron positivos 1:320 con un patrón nucleolar,  los ANCA c negativos, y los ANCA p  positivos. La electroforesis proteica mostró una gamapatía policlonal con aumento de la IgG de 3675 mg/dl (normal 680 a 1530), IgA 386 mg/dl (normal 75 a 373), e IgM 1727 mg/dl (normal 43 a 174).

Una TC de tórax y abdomen reveló adenomegalias mediastinales, hiliares, paraaóticas y axilares, pero no hepatoesplenomegalia, derrame pleural ni ascitis. La TC de columna lumbar fue normal. Una RMN de cerebro mostró alteraciones de la señal profunda en la sustancia blanca y gris (Figura 1). Una angiografía cerebral fue normal.

Figura 1.  RMN de cerebro en este paciente con depresion, psicosis y síntomas constitucionales.

Una RMN en T1 con gadolinio muestra realce con señal hiperintensa en los ganglios basales a la izquierda (Panel A). Un FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery image),  que también comprometen la parte anterior de ls pedúnculs cerebrales junto al tracto córticospinal (Panel B). 

No se observaron parásitos de malaria en el frotis de sangre periférica y un test  antigénico para Plasmodium falciparum fue negativo. Los tests serológicos para Toxoplasma gondii dio un resultado de 12 por ciento (positivo se define como más de 6 por ciento), pero fue negativo para HIV y Treponema pallidum. Un ELISA para  Strongyloides stercoralis  fue de 15 por ciento (positivo más de 8 por ciento).

El paciente tiene ahora signos neurológicos adicionales en las neuroimágenes  compatibles con vasculitis inmunomediadas, neoplasia o infección. Para lupus eritematoso sistémico el paciente tiene tres elementos que son anemia, compromiso de sistema nervioso central y anticuerpos antinucleares; se requieren cuatro criterios para establecer el diagnóstico. Sin embargo, la anemia del lupus debe ser hemolítica  autoinmune y además este paciente tiene un nivel estable de hemoglobina. Una angiografía cerebral obtenida para investigar la probabilidad de vasculitis de sistema nervioso central fue negativa, aunque la misma tiene una sensibilidad de sólo 50 por ciento, y por lo tanto no descarta definitivamente la vasculitis primaria del sistema nervioso central. (2)

La ausencia de lesión ocupante de espacio en la RMN de cerebro elimina la probabilidad de la mayoría de las neoplasias en el diagnóstico diferencial, aunque las adenomegalias vistas en la TC son llamativas y preocupantes. Los linfomas y los gliomas difusos del sistema nervioso central pueden presentarse con cambios difusos de la señal y la presencia de adenopatías hace que el diagnóstico de linfoma no pueda descartarse. La exposición previa a T. gondii puede ser inferido de los resultados serológicos positivos pero las infecciones activas del sistema nervioso central  por este parásito se ven típicamente en inmunocomprometidos y tienen aspecto diferente en la RMN. De la misma forma, S. stercoralis puede causar una infección intestinal crónica pero no compromete al sistema nervioso central a menos que el huésped esté inmunocomprometido.

El resultado de la electroforesis proteica es francamente  anormal, con un nivel de IgM que es más de 10 veces el valor normal sugiriendo infección activa o recurrente. Considerando las enfermedades tropicales mencionadas, la hidatidosis y la cisticercosis producen lesiones ocupantes de espacio y no alteraciones difusas de la sustancia gris profunda como tiene este paciente. La tripanosomiasis africana puede explicar tanto los síntomas cognitivos de este paciente, así como los niveles elevados de IgM. Desafortunadamente los hallazgos en la RMN de esta y de otras parasitosis no han sido bien descriptas.

Una punción lumbar es esencial en este punto, y el LCR debe ser enviado a laboratorio para análisis citológico,  tests de antígeno criptocóccico y anticuerpos contra T. gondii además de los estudios de rutina en LCR.

Se recomendó una punción lumbar pero el paciente se negó. El paciente comenzó a presentar fiebre de 39,9°C que coincidió con un deterioro general del cuadro clínico neurológico. En los días siguientes tuvo aumento de la fatiga y debilidad, alteraciones del equilibrio lo cual le ocasionó caídas, alteraciones de memoria, actividad mental lenta y dificultades en la comprensión. Comenzó a tener episodios de agitación alternando con períodos de somnolencia e incontinencia de orina ocasional.

El examen físico reveló linfadenopatía cervical bilateral más prominente en el triángulo posterior. El discurso era hipofonético. No había edema de papila y el resto delos pares craneales no tenían alteraciones. Había aumento del tono muscular y mioclonus en brazo derecho con leve disminución de la fuerza (4+/5). Los reflejos osteotendinosos estaban ligeramente vivos y no había Babinski. La marcha era lenta y la postura encorvada.

Un análisis de sangre mostró marcada trombocitopenia (33.000 plaquetas/mm3) además de anemia normocítica (hemoglobina 10 g/dl). El recuento de glóbulos blancos era de 9000/mm3 con 1.000 eosinófilos/mm3. Durante uno de los intervalos de lucidez el paciente accedió a someterse a una punción lumbar. La misma se realizó después de la transfusión de plaquetas. El análisis del líquido cefalorraquídeo mostró 219 glóbulos rojos por mm3, 342 glóbulos blancos/mm3 (92 por ciento de linfocitos, 7 por ciento de monocitos y 1 por ciento de neutrófilos), 103 mg de proteínas7dl, y 45,5 mg de glucosa/dl. Los resultados de los análisis citológicos fueron normales. Una PCR para herpes virus fue negativa, así como también fueron negativos los tests para T.gondii y de antígeno criptocóccico. No se observaron bandas oligoclonales. La biopsia de uno de los ganglios cervicales mostró hiperplasia inespecífica.

Cuál es el diagnóstico?

El paciente ahora tiene fiebre, linfadenopatías cervicales, trombocitopenia y deterioro neurológico. Antes de llevar a cabo una biopsia de médula ósea yo revisaría los hallazgos del laboratorio y los hallazgos del examen físico.

El paciente tiene eosinofilia leve, que puede ser compatible con neoplasias(particularmente linfoma), enfermedad colágeno vascular, o infección por helmintos (como indica el test serológico positivo para S. stercoralis). Sin embargo, dado la naturaleza crónica progresiva  de la enfermedad, la presencia de adenopatías cervicales aumenta la probabilidad de infección o neoplasia. En África, las linfadenopatías que ocurren en el triángulo cervical posterior en pacientes con tripanosomiasis se conoce  como el signo de Winterbottom. Más aún,la pleocitosis linfocítica y el elevado nivel de proteínas en el LCR son hallazgos consistentes con proceso inflamatorio o infección mientras que linfoma es menos probable dado el resultado de la citología.

Si un diagnóstico de vasculitis cerebral fuera fuertemente sospechado, el tratamiento con altas dosis de corticosteroides y ciclofosfamida serían requeridos. Sin embargo, los signos extrapiramidales que indican compromiso de los ganglios basales no son típicos de las vasculitis cerebrales. El mioclono del brazo derecho es también inusual y puede indicar irritabilidad cortical como se vería en una infección en curso.

Aunque no se identificaron tripanosomas en las muestras del ganglio ni en el líquido cefalorraquídeo, en África, un elevado nivel de IgM es considerado virtualmente patognomónico de tripanosomiasis. Los signos extrapiramidales son comunes tardíamente en la forma occidental africana de la enfermedad. Yo realizaría una punción lumbar y centrifugaría el líquido en un intento de aislar cualquier organismo que pueda estar presente. Más aún, otros tests especializados en laboratorios de parasitología clínica serían de ayuda.

Una nueva punción lumbar arrojó 569 células por mm3 (502 glóbulos blancos de los cuales todos eran linfocitos), 99 mg de proteínas /dl, y 34,5 mg de glucosa/dl. Escasos tripanosomas, así como muchas “Mott cells” (las Mott cells son células plasmáticas caracterizadas por acumulación de múltiples cuerpos de Russell, inclusiones citoplasmáticas globulares compuestas de inmunoglobulinas) (Figura 2). Una cuidadosa y detallada revisión de la gota fina y la gota gruesa en sangre periférica también reveló algunos escasos tripanosomas. Tests parasitológicos especializados adicionales, incluyendo PCR de sangre y LCR y los tests de aglutinación para tripanosomiasis fueron psitivos para T. brucei.

Figure 2. Tripanosoma (Panel A; Giemsa, ×3000) and Mott Cell (Panel B; Hematoxilina Eosina, ×1200)

El Panel A muestra un tripanosoma en líquido cefalorraquídeo adyacente a un número de glóbulos rojos. El Panel B muestra una célula morular (Mott cell). Las Mott cells son células plasmáticas con inclusiones citoplasmáticas que contienen inmunoglobulinas.

Se solicitó Eflornithine  a la OMS en Ginevra, y el paciente recibió además ivermectina por una presunta infección por strongiloides. Un tratamiento de 14 días de eflornithine (7 gramos IV cada 6 horas) fueron administrados, además de 300 mg de fenitoína para profilaxis de convulsiones. El paciente tuvo una respuesta excelente al tratamiento y sus síntomas predominantes fueron prurito y dolor en hombro que respondió bien al acetaminofén.  Durante los años siguientes su LCR volvió a lo normal, la PCR en el LCR se negativizó y sus síntomas psicológicos desaparecieron. Su memoria y concentración mejoraron mucho aunque todavía presenta dificultad para dormir de noche.

Comentario.

En el Congo de habla francesa, "maladie du sommeil" es el término de la  tripanosomiasis Africana Occidental. Una enfermedad que se disemina por la mosca tsetse y causada por el tripanosoma Brucei gambiense.  La enfermedad, más ampliamente conocida como enfermedad del sueño de África Occidental tiene un curso más lento en su forma Africana del Este en la cual los primeros síntomas pueden aparecer varios meses y aun después de un año de la infección. (3)

El diagnostico diferencial en cualquier caso incluye tanto presentaciones inusuales de las enfermedades comunes y las presentaciones típicas o aun clásicas  de las enfermedades raras. En el caso de este paciente el diagnóstico diferencial fue completamente amplio y las investigaciones iniciales estrecharon un poco las posibilidades pero no apuntaron a ninguna entidad en particular. El reconocimiento de los llamados signos patognomónicos sugieren el diagnóstico correcto. La linfadenopatía cervical posterior o signo de Winterbottom es ampliamente reconocido en África como indicador de infección del sistema nervioso central con T. brucei. (3) Los pacientes con tripanosomiasis Africana también refieren intensísimo dolor después de un trauma menor en partes blandas. Este fenómeno conocido como hiperestesia de Kerandel puede haber sido la causa de la lumbalgia de este paciente sin una causa identificable.

Los síntomas neurológicos de este paciente eran característicos de tripanosomiasis Africana Occidental. Inicialmente la alteración del ritmo circadiano con inversión del ciclo sueño-vigilia se asocia ocasionalmente con síntomas neuropsiquiátricos. (4,5) Los signos neurológicos más tardíos son sugestivos de compromiso del sistema extrapiramidal  y obedecen a la tendencia de los tripanosomas a ser secuestrados en los espacios de Virchow-Robin, rodeando a las arterias penetrantes  que irrigan los ganglio de la base. El mioclono focal y aun las convulsiones pueden ocurrir y se atribuyen a irritabilidad cortical. (3)

El alto grado de variación antigénica de la superficie de glicoproteínas en el T. bruce, provoca una robusta respuesta de IgM por parte del huésped. (6) El alto nivel sérico de IgM fue considerado una pista para el diagnóstico. (7) Los complejos de inmunoglobulinas son considerados como que tienen un rol en los fenómenos hemolíticos de los eritrocitos (8), y el secuestro esplénico de las plaquetas (9) que ocurren en estadios tardíos de la enfermedad. 

El diagnóstico de tripanosomiasis requiere técnicas y conocimientos que no están disponibles en la mayoría de los hospitales fuera del África. Por ejemplo, una biopsia de un ganglio cervical de rutina no tiene sensibilidad diagnóstica. Una coloración de Giemsa de un aspirado de un ganglio cervical en cambio, es un test más sensible para tripanosomiasis. (3) Una doble centrifugación en LCR se usa de rutina para aumentar la probabilidad de encontrar tripanosomas. (10) Las células morulares de Mott que son células plasmáticas con grandes inclusiones eosinofílicas (3), son a menudo pasadas por alto por técnicos de zonas donde la tripanosomiasis no es común. Las células de Mott son encontradas más comúnmente en aspirados de médula de pacientes con enfermedades mieloproliferativas tales como mieloma múltiple. Su presencia en LCR es altamente indicativa de tripanosomiasis Africana. (7) En este caso, los tests moleculares y serológicos especializados confirmaron el diagnóstico. (11)

El clima de agitación civil que se vive en países  tales como la República Democática del Congo ha hecho que se abandonen medidas introducidas en la década de 1950 para frenar la proliferación de la mosca tsetse y ha contribuido a aumentar la incidencia de tripanosomiasis Africana. (12)

Más que una presentación atípica de una enfermedad común, este caso fue una presentación clásica de una  enfermedad  encontrada raramente en este continente. El conocimiento del background  del paciente, los hallazgos del examen físico fueron cruciales para sospechar el diagnóstico correcto de esta rara enfermedad.

Conclusiones del caso.

Más allá de lo exótico del diagnóstico final establecido en este paciente de 42 años, de una patología que la mayoría de los médicos nunca veremos un caso, es interesante la forma de presentación de la enfermedad que consistió para decirlo en forma genérica y tratando de ser inclusivo, en alteraciones del estado mental.

Las alteraciones del estado mental o de la mentación son formas de presentación comunes de muchas enfermedades de orden psicológico, psiquiátricas, neurológicas y sistémicas las cuales muchas veces involucran al sistema nervioso central pero otras veces no lo hacen.

Los síntomas iniciales de alteraciones de la afectividad e insomnio hicieron sospechar la presencia de dos alteraciones en este paciente con una vida llena de sobresaltos y expuesta a todo tipo de riesgos, el estrés post traumático y la depresión. Estas hipótesis diagnósticas fueron rápidamente desechadas con la aparición de otros elementos clínicos, humorales e imagenológicos que argumentaban en favor de algún proceso  orgánico/estructural de base. Sin embargo en este apartado vamos a comentar brevemente estas dos entidades teniendo en cuenta que pueden ser la primera manifestación o la carta de presentación de muchos cuadros que se presentan en la clínica médica.

El estrés post traumático se ha descripto con detalle en los últimos años y consiste en un complejo somático cognitivo afectivo y conductual secundario a un trauma psicológico generalmente severo y en el que las alteraciones del sueño son un componente casi constante. Los pacientes afectados de estrés post traumático son reacios a confesar esos hechos del pasado por lo cual hay que tener un alto índice de sospecha para dirigir recurrentemente el interrogatorio sobre el punto. Generalmente se trata de situaciones de extrema violencia como lo son los combates militares, asaltos y agresiones personales,  violaciones, incesto, abuso sexual en la niñez, accidentes automovilísticos, pero otras veces son causas de extrema frecuencia que a veces los médicos no valoramos en su real magnitud,  tal el caso de una internación en terapia intensiva, el diagnóstico de una enfermedad incurable o la presencia de una severa discapacidad o injuria a la estética corporal.  Estos pacientes con estrés post traumático experimentan una marcada reacción cognitiva, afectiva y conductual a los estímulos, que les producen recuerdos recurrentes, cuadros de severa ansiedad, y conductas combativas o fugas.  Intentan evitar experiencias que le reproduzcan estos síntomas lo cual los lleva progresivamente a la disminución del interés por las actividades cotidianas. Pueden experimentar somatizaciones y conductas autodestructivas y aun suicidas. Existe una prevalencia creciente de este trastorno, y países como los Estados Unidos con un estado de involucramiento en conflictos bélicos internacionales casi permanentes, ha visto aumentada en forma exponencial su incidencia por lo que están invirtiendo muchos recursos en la investigación de esta entidad.

La depresión por otro lado, es un problema de salud pública mucho más frecuente que el estrés post traumático y una causa importante de discapacidad y aun de mortalidad. La mayoría de estos enfermos consultan al clínico y no al psiquiatra, neurólogo o psicólogo. Eso puede ser la explicación de por qué a veces estos pacientes quedan subdiagnosticados y/o subtratados durante mucho tiempo con lo cual puede cambiar sustancialmente el pronóstico. 

La depresión mayor se manifiesta por cinco o más de los siguientes síntomas: humor depresivo, pérdida del interés o el placer por la mayoría de las actividades, insomnio o hipersomnia,  cambios en el apetito o el peso, retardo psicomotor o agitación, pérdida de energía,  mala concentración, sensación de inutilidad o culpa, e ideas recurrentes de muerte o suicidio.

Conceptualmente los síntomas de la depresión pueden agruparse en: emocionales (humor deprimido, pérdida de interés o del placer), de la ideación (inutilidad o culpa), y neurovegetativos o somáticos ( alteraciones en el sueño, apetito, o peso, energía, psicomotor, concentración). Estos síntomas neurovegetativos de la depresión son a veces el motivo de por qué es consultado el médico de cabecera en primera instancia y muchas veces la presentación con un síndrome de repercusión general, adelgazamiento, o a veces hiperfagia y aumento de peso mimetizan trastornos orgánicos que desvían la atención de los médicos tratantes y hacen que el diagnóstico de depresión sea inicialmente esquivo.  Este paciente en cuestión desarrolló alucinaciones visuales y auditivas las cuales son más propias de las psicosis, pero que sin embargo no descartan totalmente la depresión ya que están descriptas en pacientes con la llamada “depresión mayor con síntomas psicóticos”. Por otro lado debemos recordar que la depresión es a veces una acompañante de enfermedades de base como son el cáncer, el stroke, enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares, inflamatorias etc, y su relación con estas entidades es recíproca. Por ejemplo la diabetes y la enfermedad cardiovascular tienen una incidencia aumentada en los pacientes con depresión, y los pacientes deprimidos tienen peor evolución de cualquier condición médica incluyendo aumento de mortalidad. Siempre es motivo de interés el buscar explicaciones para este aumento de la morbimortalidad en estos pacientes. Actualmente existen varias hipótesis que son a su vez origen de varias líneas de investigación. Entre estas causas se plantean la falta de adherencia a las recomendaciones terapéuticas, el efecto directo del estado depresivo sobre el tono autonómico, la agregación plaquetaria y las respuestas inflamatorias e inmunes alteradas.  

Este paciente desarrolló en el curso de la evolución como dijimos, una serie de manifestaciones que hicieron descartar rápidamente  depresión por lo menos como única consideración, y el camino que se transitó hasta llegar al diagnóstico está muy bien descripta en la evolución y es historia conocida.

En la próxima entrada haremos una aproximación sobre el tema de la conducta del clínico frente a un paciente con alteraciones del estado mental.

Fuente

Department of Medicine, Sunnybrook and Women's College Hospital, Toronto (D.J.S.); McGill University Centre for Tropical Diseases, Montreal General Hospital, Montreal (J.D.M.); the Department of Medicine, Mount Sinai Hospital, University Health Network, Toronto (J.J., A.S.D.); and the Departments of Medicine and Health Policy, Management and Evaluation, University of Toronto, Toronto (A.S.D.) — all in Canada.

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