TROMBOSIS VENOSA Y SÍNDROME NEFRÓTICO.

Figura. Mecanismos del estado trombofílico asociado a síndrome nefrótico. Se muestra un glomérulo y se aprecian varios mecanismos que promueven la trombosis en el paciente con síndrome nefrótico y que hoy han sido identificados. Esos mecanismos incluyen un aumento en la concentración urinaria de proteínas que previenen la  trombosis (entre ellos antitrombina III y posiblemente proteína C y proteína S), así como una síntesis aumentada de factores promotores de trombosis (entre ellos factor V, factor VIII, factor de Von Willebrand, alfa 2 inhibidor de la plasmina, inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), y fibrinógeno). 

Los eventos trombóticos complican al síndrome nefrótico en aproximadamente 25% de los pacientes. (1) Esta asociación fue reconocida en el siglo XIX por W. Howship Dickinson, quien señaló:  “when the kidneys themselves are the seat of chronic disease, involving the loss of albumin, . . . the blood in their vessels, as elsewhere, is rendered morbidly coagulable by the drain.”(2) Esta observación fue vuelta a refrendar en 1933 por Derow y colegas, identificando específicamente al síndrome nefrótico como casual de trombosis venosa. (3)

Más allá del amplio debate que existe sobre el tema hoy día acerca de cuál es el motivo que genera este efecto protrombótico, HOY SE SABE Y SE ACEPTA QUE EL SÍNDROME NEFRÓTICO ES UN ESTADO TROMBOFÍLICO O ESTADO HIPERCOAGULABLE. (4) Esta conclusión se basa en la demostración de niveles elevados de fibrinógeno y otros factores de coagulación en plasma, aumento de la generación de tromboplastina, y trombocitosis. Posteriormente al conocimiento de estos datos Kauffman y colegas sugirieron que el estado trombofílico asociado al síndrome nefrótico es una consecuencia de la pérdida del anticoagulante endógeno antitrombina III en la orina como resultado del aumento de la permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular a esta sustancia. El concepto de permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular por tamaño fue primero propuesta en 1967 con el uso de modelos animales de síndrome nefrótico inmuno-mediado. (6) Después de este estudio inicial varios estudios agregaron al componente de tamaño, aspectos relacionados con la carga eléctrica y su modificación en la nefrosis (7,8), incluyendo en la enfermedad de cambios mínimos. (9)

Desde estas primeras observaciones, se han identificado varios mecanismos que promueven la trombosis en pacientes con síndrome nefrótico. En general, esos mecanismos caen en dos categorías: PÉRDIDA URINARIA DE PROTEÍNAS QUE PREVIENEN LA TROMBOSIS, Y AUMENTO DE LA SÍNTESIS DE FACTORES QUE PROMUEVEN LA TROMBOSIS (Figura).  Se encontró que 40 a 80% de los pacientes con síndrome nefrótico tienen niveles circulantes reducidos de antitrombina III (10) debido a pérdida urinaria de este anticoagulante. (11) Los niveles de proteína C y proteína S también parecen reducidos en pacientes con síndrome nefrótico (12), aunque estos hallazgos no han sido encontrados tan consistentemente. (13)

Las alteraciones de los factores que promueven la trombosis se han mostrado tanto entre las proteínas procoagulantes como entre las proteínas fibrinolíticas.  La activación de la coagulación en pacientes con síndrome nefrótico se acompaña de niveles aumentados de factores V y VIII, factor de Von Willebrand, fibrinógeno, y alfa-2 macroglobulina, probablemente debida a aumento de su síntesis. (13) Se cree que el aumento de estas proteínas de alto peso molecular son el reflejo de la síntesis aumentada de los reactantes de fase aguda. (13) La hiperfibrinogenemia en particular es producida por aumento de síntesis  hepática como respuesta  a la hipoalbuminemia de la nefrosis. Este aumento en el fibrinógeno promueve la agregación plaquetaria proveyendo el sustrato para la formación de fibrina, aumenta la viscosidad de la sangre y promueve la agregación eritrocitaria.  

La leve trombocitosis y la hiperreactividad plaquetaria también acompañan al síndrome nefrótico. La hiperreactividad plaquetaria que se ve en 70% de estos pacientes (13) es multifactorial y se atribuye a niveles aumentados de factor de Von Willebrand, hiperfibrinogenemia, hipercolesterolemia e hipoalbuminemia. (15) La hipoalbuminemia produce un aumento de la biodisponibilidad del ácido araquidónico liberado por las plaquetas, lo que aumenta el reclutamiento de otras plaquetas a un trombo en formación y crecimiento con el resultado de un menor umbral para la agregación. (16) La hipercolesterolemia aumenta la sensibilidad de las plaquetas a sus agonistas, promoviendo su activación (17), y la terapia con estatinas reduce la agregación plaquetaria (18) y disminuye el riesgo de trombosis venosa (19) en pacientes con síndrome nefrótico.

Respecto de la fibrinólisis, el síndrome nefrótico se asocia con una disminución de los niveles de plasminógeno circulante. (20) Esta disminución del plasminógeno se acompaña de un aumento de los niveles de inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) (21), y del inhibidor de la alfa-2  de la plasmina, todos los cuales conspiran para empeorar el clearence de fibrina y promover la persistencia del trombo.

Es importante señalar que esos cambios en los factores que contibuyen a los estados trombofílicos en el síndrome nefrótico son GLOMERULOCÉNTRICOS en su origen. Los cambios en la permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular lleva a pérdida de proteínas de bajo peso molecular que regulan la hemostasia y la trombosis, y los cambios en el microambiente glomerular como consecuencia del proceso intrínseco de la enfermedad  que produce el síndrome nefrótico promueve la trombosis. Por ejemplo, la respuesta inflamatoria acompañante de la injuria inmune dentro del glomérulo puede generar procoagulantes e inducir expresión de moléculas que empeoran la fibrinólisis. (23)

La observación clínica básica que mostró una asociación entre trombosis y síndrome nefrótico ha evolucionado considerablemente desde el siglo pasado. Antes considerada como causa de síndrome nefrótico a través de una injuria inducida por presión, la trombosis es considerada actualmente  como una manifestación de un estado trombofílico que es multifactorial, pero que depende de la pérdida urinaria de factores antitrombóticos endógenos. La evolución en la comprensión de esos mecanismos trombóticos básicos evolucionó paralelamente con el aumento de los conocimientos  de los mecanismos selectivos  de pérdida glomerular de proteínas en el síndrome nefrótico el cual conduce a un complejo mecanismo por el cual se altera la función hemostática normal.

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