Figura. Mecanismos del estado trombofílico asociado
a síndrome nefrótico. Se muestra un glomérulo y se aprecian varios mecanismos
que promueven la trombosis en el paciente con síndrome nefrótico y que hoy han
sido identificados. Esos mecanismos incluyen un aumento en la concentración
urinaria de proteínas que previenen la
trombosis (entre ellos antitrombina III y posiblemente proteína C y proteína
S), así como una síntesis aumentada de factores promotores de trombosis (entre
ellos factor V, factor VIII, factor de Von Willebrand, alfa 2 inhibidor de la
plasmina, inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), y
fibrinógeno).
Los eventos trombóticos complican al síndrome nefrótico
en aproximadamente 25% de los pacientes. (1) Esta asociación fue reconocida en
el siglo XIX por W. Howship Dickinson, quien señaló: “when the kidneys
themselves are the seat of chronic disease, involving the loss of albumin, . .
. the blood in their vessels, as elsewhere, is rendered morbidly coagulable by
the drain.”(2) Esta observación fue vuelta a refrendar en 1933 por Derow y
colegas, identificando específicamente al síndrome nefrótico como casual de
trombosis venosa. (3)
Más allá del amplio debate que existe sobre el tema
hoy día acerca de cuál es el motivo que genera este efecto protrombótico, HOY
SE SABE Y SE ACEPTA QUE EL SÍNDROME NEFRÓTICO ES UN ESTADO TROMBOFÍLICO O
ESTADO HIPERCOAGULABLE. (4) Esta conclusión se basa en la demostración de
niveles elevados de fibrinógeno y otros factores de coagulación en plasma,
aumento de la generación de tromboplastina, y trombocitosis. Posteriormente al
conocimiento de estos datos Kauffman y colegas sugirieron que el estado
trombofílico asociado al síndrome nefrótico es una consecuencia de la pérdida
del anticoagulante endógeno antitrombina III en la orina como resultado del
aumento de la permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular a esta
sustancia. El concepto de permeabilidad selectiva de la membrana basal
glomerular por tamaño fue primero propuesta en 1967 con el uso de modelos
animales de síndrome nefrótico inmuno-mediado. (6) Después de este estudio
inicial varios estudios agregaron al componente de tamaño, aspectos
relacionados con la carga eléctrica y su modificación en la nefrosis (7,8),
incluyendo en la enfermedad de cambios mínimos. (9)
Desde estas primeras observaciones, se han
identificado varios mecanismos que promueven la trombosis en pacientes con
síndrome nefrótico. En general, esos mecanismos caen en dos categorías: PÉRDIDA
URINARIA DE PROTEÍNAS QUE PREVIENEN LA TROMBOSIS, Y AUMENTO DE LA SÍNTESIS DE
FACTORES QUE PROMUEVEN LA TROMBOSIS (Figura). Se encontró que 40 a 80% de los pacientes con
síndrome nefrótico tienen niveles circulantes reducidos de antitrombina III
(10) debido a pérdida urinaria de este anticoagulante. (11) Los niveles de
proteína C y proteína S también parecen reducidos en pacientes con síndrome
nefrótico (12), aunque estos hallazgos no han sido encontrados tan
consistentemente. (13)
Las alteraciones de los factores que promueven la
trombosis se han mostrado tanto entre las proteínas procoagulantes como entre
las proteínas fibrinolíticas. La
activación de la coagulación en pacientes con síndrome nefrótico se acompaña de
niveles aumentados de factores V y VIII, factor de Von Willebrand, fibrinógeno,
y alfa-2 macroglobulina, probablemente debida a aumento de su síntesis. (13) Se
cree que el aumento de estas proteínas de alto peso molecular son el reflejo de
la síntesis aumentada de los reactantes de fase aguda. (13) La
hiperfibrinogenemia en particular es producida por aumento de síntesis hepática como respuesta a la hipoalbuminemia de la nefrosis. Este
aumento en el fibrinógeno promueve la agregación plaquetaria proveyendo el
sustrato para la formación de fibrina, aumenta la viscosidad de la sangre y
promueve la agregación eritrocitaria.
La leve trombocitosis y la hiperreactividad
plaquetaria también acompañan al síndrome nefrótico. La hiperreactividad
plaquetaria que se ve en 70% de estos pacientes (13) es multifactorial y se
atribuye a niveles aumentados de factor de Von Willebrand, hiperfibrinogenemia,
hipercolesterolemia e hipoalbuminemia. (15) La hipoalbuminemia produce un
aumento de la biodisponibilidad del ácido araquidónico liberado por las
plaquetas, lo que aumenta el reclutamiento de otras plaquetas a un trombo en
formación y crecimiento con el resultado de un menor umbral para la agregación.
(16) La hipercolesterolemia aumenta la sensibilidad de las plaquetas a sus
agonistas, promoviendo su activación (17), y la terapia con estatinas reduce la
agregación plaquetaria (18) y disminuye el riesgo de trombosis venosa (19) en
pacientes con síndrome nefrótico.
Respecto de la fibrinólisis, el síndrome nefrótico
se asocia con una disminución de los niveles de plasminógeno circulante. (20)
Esta disminución del plasminógeno se acompaña de un aumento de los niveles de
inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) (21), y del inhibidor de la
alfa-2 de la plasmina, todos los cuales
conspiran para empeorar el clearence de fibrina y promover la persistencia del
trombo.
Es importante señalar que esos cambios en los
factores que contibuyen a los estados trombofílicos en el síndrome nefrótico
son GLOMERULOCÉNTRICOS en su origen. Los cambios en la permeabilidad selectiva
de la membrana basal glomerular lleva a pérdida de proteínas de bajo peso
molecular que regulan la hemostasia y la trombosis, y los cambios en el
microambiente glomerular como consecuencia del proceso intrínseco de la
enfermedad que produce el síndrome
nefrótico promueve la trombosis. Por ejemplo, la respuesta inflamatoria
acompañante de la injuria inmune dentro del glomérulo puede generar
procoagulantes e inducir expresión de moléculas que empeoran la fibrinólisis.
(23)
La observación clínica básica que mostró una asociación
entre trombosis y síndrome nefrótico ha evolucionado considerablemente desde el
siglo pasado. Antes considerada como causa de síndrome nefrótico a través de
una injuria inducida por presión, la trombosis es considerada actualmente como una manifestación de un estado trombofílico
que es multifactorial, pero que depende de la pérdida urinaria de factores
antitrombóticos endógenos. La evolución en la comprensión de esos mecanismos
trombóticos básicos evolucionó paralelamente con el aumento de los
conocimientos de los mecanismos
selectivos de pérdida glomerular de proteínas
en el síndrome nefrótico el cual conduce a un complejo mecanismo por el cual se
altera la función hemostática normal.
Citas bibliográficas
1)
Kerlin
BA, Ayoob R, Smoyer WE. Epidemiology and pathophysiology of nephrotic
syndrome-associated thromboembolic disease. Clin J Am Soc Nephrol
2012;7:513-520
CrossRef |
Medline
.
2)
Dickinson
WH. On renal and urinary affections. New York: William Wood & Company,
1885:32.
.
3) Derow
HA, Schlesinger MJ, Savitz HA. Chronic
progressive occlusion of the inferior vena cava and the renal and portal veins.
Arch Intern Med 1939;63:626-647
CrossRef | Web
of Science
.
4)
Kendall
AG, Lohmann RC, Dossetor JB. Nephrotic syndrome: a hypercoagulable state. Arch
Intern Med 1971;127:1021-1027
CrossRef | Web
of Science | Medline
.
5)
Kauffmann RH, de Graeff J, Brutelde la
Riviere G, Van Es LA. Unilateral
renal vein thrombosis and nephrotic syndrome. Am J Med 1976;60:1048-1058
CrossRef | Web
of Science | Medline
.
6)
Huang
F, Hutton L, Kalant N. Molecular sieving by glomerular basement membrane.
Nature 1967;216:87-88
CrossRef |
Medline
.
7)
Venkatachalam MA, Karnovsky MJ, Cotran
RS. Glomerular
permeability: ultrastructural studies in experimental nephrosis using
horseradish peroxidase as a tracer. J Exp Med 1969;130:381-399
CrossRef |
Medline
.
8)
Brenner
BM, Hostetter TH, Humes HD. Glomerular permselectivity: barrier function based on
discrimination of molecular size and charge. Am J Physiol 1978;234:F455-F460
Medline
.
9)
Robson
AM, Giangiacomo J, Kienstra RA, Naqvi ST, Ingelfinger JR. Normal glomerular
permeability and its modification by minimal change nephrotic syndrome. J Clin
Invest 1974;54:1190-1199
CrossRef | Web
of Science | Medline
.
10) Kauffmann
RH, Weltkamp JJ, Van Tilburg NH, Van Es LA. Acquired antithrombin III deficiency and thrombosis in
nephrotic syndrome. Am J Med 1978;65:607-613
CrossRef |
Medline
.
11) Vaziri ND, Paule P, Toohey J, et al. Acquired
deficiency and urinary excretion of antithrombin III in nephrotic syndrome.
Arch Intern Med 1984;144:1802-1803
CrossRef |
Medline
.
12) Cosio FG, Harker C, Batard MA, Brandt JT, Griffin JH.
Plasma concentrations of the natural anticoagulants protein C and protein S in
patients with proteinuria. J Lab Clin Med 1985;106:218-222
Medline
.
13) Singhal R, Brimble KS. Thromboembolic complications of
nephrotic syndrome: pathophysiology and clinical management. Thromb Res 2006;118:397-407
CrossRef | Web
of Science | Medline
.
14) Rabelink TJ, Zwaginga JJ, Koomans HA, Sixma JJ.
Thrombosis and hemostasis in renal disease. Kidney Int 1994;46:287-296
CrossRef | Web
of Science | Medline
.
15) Machleidt C, Mettang T, Starz E, Weber J, Risler T,
Kuhlmann U. Multifactorial genesis of enhanced platelet aggregability in
patients with nephrotic syndrome. Kidney Int 1989;36:1119-1124
CrossRef |
Medline
.
16) Yoshida N, Aoki N. Release of arachidonic acid from
human platelets: a key role for the potentiation of platelet aggregability in
normal subjects as well as in those with nephrotic syndrome. Blood
1978;52:969-977
Medline
.
17) Shattil SJ, Anaya-Galindo R, Bennett J, Colman RW,
Cooper RA. Platelet hypersensitivity induced by cholesterol incorporation. J
Clin Invest 1975;55:636-643
CrossRef | Web
of Science | Medline
.
18) Yashiro M, Muso E, Shio H, Sasayama S. Amelioration of
hypercholesterolemia by HMG-CoA reductase inhibitor improved platelet hyperaggregability
in nephrotic patients. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1842-1843
Medline
.
19) Resh M, Mahmoodi BK, Navis GJ, Veeger NJ, Lijfering
WM. Statin use in patients with nephrotic syndrome is associated with a lower
risk of venous thromboembolism. Thromb Res 2011;127:395-399
CrossRef |
Medline
.
20) Thomson C, Forbes CD, Prentice CR, Kennedy AC. Changes
in blood coagulation and fibrinolysis in the nephrotic syndrome. Q J Med
1974;43:399-407
Web of Science |
Medline
.
21) Hamano
K, Iwano M, Akai Y, et al. Expression
of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis. Am
J Kidney Dis 2002;39:695-705
CrossRef |
Medline
.
22) Sraer JD, Kanfer A, Rondeau E, Lacave R. Glomerular
hemostasis in normal and pathologic conditions. Adv Nephrol Necker Hosp
1988;17:27-55
Medline
.
23) Yoshida
Y, Shiiki H, Iwano M, et al. Enhanced
expression of plasminogen activator inhibitor 1 in patients with nephrotic
syndrome. Nephron 2001;88:24-29
CrossRef |
Medline
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