Osteoartropatía Hipertrófica Pulmonar.

Hospital Municipal "Dr Ángel Pintos" de Azul

Paciente de sexo masculino,de 60 años de edad que se interna en el Hospital Municipal de Azul derivado de una localidad rural cercana para el estudio de un síndrome reumatológico  asociado a alteraciones neurocognitivas.

Antecedentes de enfermedad actual.

El paciente estaba siendo estudiado desde hace 2 meses por una masa pulmonar por consultorio externo de neumonología. El diagnóstico presuntivo es de neoplasia pulmonar sin diagnóstico histológico confirmado aún. 

Rx de tórax que muestra masa pulmonar en campo medio de hemitórax derecho.

TC de tórax con masa sólida sin compromiso adenopático hiliar

En ese contexto, el paciente presentó el cuadro reumatológico  caracterizado por artralgias en muñecas, rodillas, piernas, y antebrazos de aproximadamente dos meses de evolución de intensidad moderada a severa, que respondía  a AINES. Asociado a ello, los familiares refieren desde hace varias semanas, alteraciones en el humor, irritabilidad, agresividad explosiva con severos trastornos de memoria reciente.  No refiere espontáneamente cefalea.

Al ingreso se solicita una TC de cerebro que mostraron la presencia de imágenes compatibles  metástasis cerebrales múltiples asociadas a edema cerebral.

TC de cerebro que muestra imágenes compatibles con metástasis y marcado edema.  

Antecedentes de etilismo y tabaquismo intenso, trabajador rural, no presentaba otros antecedentes de peso ni personales ni familiares.

Periostitis en superficie externa de la tibia. 

Se aprecia periostitis en superficie externa de la tibia. 

El laboratorio mostró una ligera anemia con una eritrosedimentación de 60 mm en la primera hora. Resto Del laboratorio incluyendo tests hepáticos y función renal normales. 

Mayor detalle del proceso perióstico.

El colágenograma mostró un FR negativo. FAN negativos.  Estudios pendientes: calcemia, ionograma, CPK, LDH.

Detalle de la neoproliferación ósea en superficie externa de un hueso largo (periostitis)

Acropaquia, o Hipocratismo digital incipiente. 

Acropaquia en dedos de pies.

A nivel de la piel de la cara presentaba un aumento significativo del grosor de la misma con exageración de los pliegues. Si bien es cierto que este signo semiológico es más característico de la osteoartropatía hipertrófica primaria, en las formas secundarias suele también verse, como expresión de aumento de factores de crecimiento derivado d las plaquetas, epidérmico, etc.

Aumento del grosor de la piel y  de los pliegues de la misma.

Aumento del grosor y de los pliegues de la piel.  

El cuadro reumatológico se interpretó como osteoartopatía hipertrofiante pulmonar o enfermedad de Bamberger-Marie de acuerdo a los hallazgos radiológicos.Las alteraciones neurocognitivas pueden estar en relación a las metástasis cerebrales o podrían ser producidas por una encefalitis límbica paraneoplásica asociada.

Periostitis en  huesos del antebrazo, más prominentes en radio 

Periostitis radial a mayor detalle. 

Aun sin la histología de la masa pulmonar, el cuadro es interpretado como cáncer de pulmón, tanto por los síntomas clínicos, los hallazgos radiológicos, tomográficos, así como por la presencia de metástasis cerebrales.

Se están completando los estudios para decidir esquema terapéutico más aconsejable.

Enfermedad de Dupuytren versus fibromatosis palmar paraneoplásica.

Este paciente presentaba en el examen físico una enfermedad de Dupuytren asociada a manos de aspecto leñoso, con cambios esclerodermiformes afectando no sólo cara palmar sino el dorso,que excedían a la retracción de la aponeurosis palmar típica del Dupuytren. Sin embargo en el contexto de una neoplasia maligna y como expresión de síndrome paraneoplásico,suele verse un cuadro llamado fibromatosis palmar, también conocida como fascitis palmar. Este proceso puede evolucionar a deformidades progresivas de los dedos de ambas manos. El cuadro recuerda mucho a la retracción de la aponeurosis palmar de Dupuytren. En cambio esta entidad paraneoplásica es un poco más amplia en el compromiso y en la evolución puede producir cambios progresivos de las manos lo que les da el aspecto de manos leñosas o manos de madera (“woody hands”). Los tumores más frecuentemente asociados a la fibromatosis palmar son el cáncer de ovario, estómago, páncreas, pulmón, y colon. Planteamos a modo de inquietud el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades.

OSTEOARTROPATÍA HIPERTRÓFICA.

La osteoartropatía hipertrófica (OAH) es un síndrome caracterizado por proliferación anormal de la piel y los tejidos óseos en la parte distal de las extremidades. Los elementos del síndrome son hipocratismo digital, periostitis de los huesos tubulares, y a veces derrame articular especialmente en grandes articulaciones.  La periostitis se acompaña usualmente de dolor a la palpación de las áreas afectadas. Algunos pacientes se presentan con artropatías dolorosas que pueden ser interpretados como artritis. (1)

El primero en describir esta entidad hace 2500 años fue Hipócrates, y de allí el término comúnmente utilizado de “dedos Hipocráticos”. En tiempos más modernos fueron Bamberger (1889) y Pierre Marie (1890) quienes descubrieron varias causas de estas anomalías digitales que pueden ser la primera manifestación de severas enfermedades orgánicas tales como enfermedades pulmonares y cardíacas. De allí el nombre de enfermedad de Bamberger-Marie con el que también se la conoce.

La patogénesis de la OAH de causa pulmonar se cree es debida a activación localizada de plaquetas y células endoteliales, con la subsecuente liberación de factor de crecimiento fibroblásticos. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas juega un papel esencial en el desarrollo de la OAH de causa pulmonar. La frecuente asociación con cáncer alienta la hipótesis del “bypass circulatorio pulmonar”. Esta hipótesis sostiene que los megacariocitos escapan a la fragmentación pulmonar normal de las plaquetas (10), alcanzando así las extremidades donde liberan factores de crecimiento (8).

Otra hipótesis sostiene que el propio tumor produce y libera a la circulación factores que promueven la OAH, tales como factores de proliferación vascular, factores inductores de edema y factores de formación de hueso nuevo.  El factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor) (VEGF) es uno de los candidatos más involucrados en esta hipótesis. Hay dos reportes de casos donde se demostró  la producción de VEGF por el tumor (11,12). En uno de esos casos, una marcada declinación de VEGF posterior a la resección del tumor, se correlacionó temporariamente con la desaparición de las alteraciones esqueléticas (12).

En la osteoartropatía   primaria (idiopática) parece bastante probado el rol patogénico de la prostaglandina E2 circulante. Esta podría jugar un rol secundario en la OAP secundaria. La osteoartropatía primaria también llamada paquidermoperiostosis y síndrome de Touraine-Solente-Gole, es un trastorno hereditario de la niñez que mimetiza la OAP secundaria descripta antes. Esta entidad se produce por una mutación en el gen HPGD que codifica para la hidroxiprostaglandina deshidrogenasa , que es la enzima primaria responsable de la degradación de las prostaglandinas (13). 

La forma primaria de OAH (OAH primaria), no está asociada a otras condiciones médicas, y la forma secundaria (OAH secundaria), se asocia usualmente se a cáncer de pulmón, infecciones pulmonares, fibrosis quística, y shunts cardíacos de derecha a izquierda. Mucho más raramente se asocia a otras condiciones como linfoma de Hodgkin y cirrosis.

Entre los pacientes con cáncer de pulmón, la OAH se asocia más frecuentemente con adenocarcinoma y menos frecuentemente con carcinoma de células pequeñas (2,3).

Los dedos “en palillo de tambor” o “dedos Hipocráticos” consisten en una elevación de la uña y ensanchamiento de la falange distal causado por inflamación del lecho capilar subungueal, así como a un aumento del depósito de colágeno y proliferación capilar. Hay infiltrados perivasculares de linfocitos e hiperplasia vascular que son los responsables del engrosamiento de las paredes de los vasos. En la microscopía electrónica se ven prominentes cuerpos de Weibel-Palade y grandes corpúsculos de Golgi. También pueden verse múltiples anastomosis arteriovenosas en el lecho vascular.

Clínicamente estos dedos hipocráticos, dedos en palillo de tambor o acropaquia, llaman la atención no sólo del médico sino del paciente o de terceros cuando el cuadro está totalmente instalado. Sin embargo esta entidad suele ser de difícil diagnóstico en el comienzo ya que los cambios iniciales son sutiles. El compromiso de la última falange es generalmente simétrico aunque pueden verse unilateralmente y excepcionalmente en un solo dedo. La acropaquia es generalmente indolora a no ser que se asocie a OAH por cáncer de pulmón, en cuyo caso puede existir dolor y tumefacción generalmente en muñecas, tobillas, rodillas y codos que pueden hacer confundir con otras enfermedades reumáticas.

Las uñas “en vidrio de reloj” asociadas a hipocratismo digital se definen como un ángulo entre estas y la cutícula de más de 180°, a diferencia de los 160° de un paciente normal. Estas uñas ayudan al clínico a establecer el diagnóstico de acropaquia.

Figura. Dedos hipocráticos con uñas "en vidrio de reloj".

Figura. Se observa un ángulo mayor a 180° en el dodo con uñas "en vidrio de reloj"

Otro elemento que ayuda en el diagnóstico semiológico es el signo de Schamroth. Cuando se aponen las caras dorsales de las falanges distales de dedos homónimos normales se forma una ventana romboidal con aspecto “en diamante”. Si existe hipocratismo esta ventana es inexistente debido al crecimiento  de los tejidos blandos en esa zona.

Figura. Signo de Schamroth. (Clubbing se refiere a acropaquia o Hipocratismo). Se observa la desaparición de la ventana de Schamroth en el paciente con acropaquia)

Figura. Signo de Schamroth. (Clubbed se define como Hipocratismo)

En cuanto al compromiso perióstico, existe formación nueva de hueso subperióstica en la parte distal de las diáfisis de los huesos tubulares que van progresando en sentido proximal con el tiempo. Al comienzo de este proceso existe exceso de depósito de tejido conectivo y edema subperióstico que “elevan” el periostio; después, una nueva matriz osteoide se deposita debajo del periostio. A medida que este tejido se va mineralizando, se forman  capas de nuevo hueso. Estos cambios son más visibles en la parte distal de metacarpos, metatarsos, tibia, peroné, radio, cúbito, fémur, húmero y clavícula. La tibia siempre está afectada.

A nivel de huesos, el marcador anatomopatológico de la OAH es la neoangiogénesis,  el edema, y la proliferación osteoblástica en la parte distal de los huesos tubulares que llevan a la formación de nuevo hueso subperióstico.

Existen dos tipos de cambios óseos que pueden ser encontrados en las falanges distales, los cambios hipertóficos y los osteolíticos. La hipertrofia y el sobrecrecimiento óseos predominan en pacientes con cáncer de pulmón, mientras que la acroosteólisis predomina en pacientes con enfermedades cardíacas congénitas cianosantes.

El compromiso sinovial puede ocurrir asociado a los cambios subperiósticos. El engrosamiento de la sinovial puede ocurrir en el contexto de los cambios subperiósticos. El engrosamiento de los vasos sanguíneos  subsinoviales con hiperplasia de las células que tapizan su superficie es frecuente. Hay infiltración linfocitaria de la sinovial, células plasmáticas y ocasionales polimorfonucleares pero no hay depósitos inmunes. 

Por último, a nivel de piel sobre todo en la OAH primaria existe paquidermia, causada por disregulación de las células mesenquimáticas. La piel de la cara y el cuero cabelludo están engrosadas con aumento de los pliegues. La piel de las manos y pies está engrosada pero sin aumento de pliegues.

En cuanto a los síntomas, la periostitis puede ser asintomática o puede causar un severo dolor de tipo quemante en las extremidades sobre todo a nivel distal. El dolor se agrava cuando los miembros están pendientes y mejora cuando estos se elevan. A veces existen disestesias de los dedos con aumento de la temperatura, sudoración,  torpeza, y rigidez de las manos.

Los síntomas articulares van desde leves a severas artralgias que afectan las metacarpofalángicas, muñecas, codos, rodillas, y tobillos.  Puede afectarse levemente el rango de movimiento. Cuando hay derrame articular (por ejemplo en rodillas, tobillos y muñecas), la artrocentesis revela un líquido muy espeso, con un recuento celular de menos de 500 células.

Cuando se sospecha OAH en el contexto de cáncer de pulmón se debe solicitar centelleograma óseo que es el método más sensible de detección (Figura).

Centelleograma óseo que muestra aumento de captación en extremidades inferiores consistentes con OAH.

 

El tratamiento con AINES u otros analgésicos habitualmente provee alivio de los síntomas. La remoción del cáncer de pulmón o el tratamiento de otras causas de OAH  a veces resulta en una remisión de los síntomas, aunque no siempre (3,5).  En pacientes refractarios, los bifosfonatos incluyendo pamidronato y ácido zoledrónico se han reportado efectivos (5,6,7).

Referencias bibliográficas.

1)  Martinez-Lavin M, Pineda C. Hypertrophic Osteoarthropathy. In: Rheumatology, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (Eds), Mosby, London 2003. p.1763.

2) Sridhar KS, Lobo CF, Altman RD. Digital clubbing and lung cancer. Chest 1998; 114:1535.

3) Ito T, Goto K, Yoh K, et al. Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy as a paraneoplastic manifestation of lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5:976.

4) Alonso-Bartolomé P, Martínez-Taboada VM, Pina T, et al. Hypertrophic osteoarthropathy secondary to vascular prosthesis infection: report of 3 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2006; 85:183.

5)  Yao Q, Altman RD, Brahn E. Periostitis and hypertrophic pulmonary osteoarthropathy: report of 2 cases and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2009; 38:458.

6)  Slobodin G, Rosner I, Feld J, et al. Pamidronate treatment in rheumatology practice: a comprehensive review. Clin Rheumatol 2009; 28:1359.

7)  King MM, Nelson DA. Hypertrophic osteoarthropathy effectively treated with zoledronic acid. Clin Lung Cancer 2008; 9:179.

8)  Dickinson CJ. The aetiology of clubbing and hypertrophic osteoarthropathy. Eur J Clin Invest 1993; 23:330.

9)  Martínez-Lavín M. Digital clubbing and hypertrophic osteoarthropathy: a unifying hypothesis. J Rheumatol 1987; 14:6.

10)  Pedersen NT. Occurrence of megakaryocytes in various vessels and their retention in the pulmonary capillaries in man. Scand J Haematol 1978; 21:369.

11)  Abe Y, Kurita S, Ohkubo Y, et al. A case of pulmonary adenocarcinoma associated with hypertrophic osteoarthropathy due to vascular endothelial growth factor. Anticancer Res 2002; 22:3485.

12)  Olán F, Portela M, Navarro C, et al. Circulating vascular endothelial growth factor concentrations in a case of pulmonary hypertrophic osteoarthropathy. Correlation with disease activity. J Rheumatol 2004; 31:614.

13)  Uppal S, Diggle CP, Carr IM, et al. Mutations in 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic osteoarthropathy. Nat Genet 2008; 40:789.

Presentó la Dra Analía Fortunato.

Médica de Planta Servicio de Clínica Médica

Hospital Municipal Dr. "Ángel Pintos" de Azul.