Débil razonamiento: diagnóstico hecho por reacción a drogas

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

 Una mujer Haitiana de 40 años quien nunca había fumado presentó un cuadro de dificultad respiratoria en el trabajo y fue llevada en ambulancia al departamento de emergencias.

Lo primero que me viene a la mente son las causas usuales de dificultad respiratoria tales como neumonía, insuficiencia cardíaca y embolia pulmonar.

Dos días antes ella había notado malestar en el pecho, tos productiva con emisión de esputo amarillo, y dificultad respiratoria que empeoró al punto de que no podía hablar sin agitarse.

Mientras recibía oxígeno en el departamento de emergencias, ella podía comunicarse con dificultad, pero pudo explicar que nunca antes había tenido ningún episodio similar, dolor torácico ni asma.  Refirió un bulto en la garganta y ocasionalmente dificultad para tragar. Dos semanas antes un médico le dijo que tenía agrandada la tiroides pero su función tiroidea era normal. Por lo demás ella explicó que estaba en buen estado de salud.

No hay nada que sugiera enfermedad crónica. La congestión y la dificulta respiratoria me hacen  sospechar un problema de la vía aérea, pero la sensación de tener un bulto en la garganta especialmente si existe estridor, localizaría la causa de la dificultad respiratoria en la vía aérea superior. La dificultad para tragar me hace sospechar algún tipo de anormalidad esofágica que ocasione aspiración o agrandamiento de tiroides, pero esto no explica el comienzo agudo. La tiroiditis viral y las miocarditis pueden tener una relación entre sí, pero la tiromegalia y el distress respiratorio pueden no tener nada que ver entre ellos.

La mujer estaba en una posición sentada con obvia dificultad respiratoria. Su presión arterial era de 120/80 mm Hg, el pulso de 120 por minuto y su frecuencia respiratoria de 40 por minuto y muy laboriosa. La temperatura era de 36,9°C. No se escuchaba estridor. Había una tiromegalia leve difusa. Se auscultaban en todo el examen del tórax unos roncus y sonidos bronquiales gruesos, pero no se auscultaba rales ni sibilancias. No había tromboflebitis. El resto del examen era normal.

Los roncus y los sonidos bronquiales sugieren enfermedad de la gran vía aérea. La ausencia de estridor me hace sospechar que la tiromegalia no está relacionada con la dificultad respiratoria. El examen físico no sugiere un problema cardíaco primario.  

Los resultados de laboratorio incluían los siguientes resultados: hematocrito 32 por ciento; hemoglobina 10,7 g/dl; glóbulos blancos 8000/mm3, con 82 por ciento de polimorfonucleares, 11 por ciento de linfocitos, y 7 por ciento de monocitos; urea 7 mg/dl; creatinina 0,6 mg/dl; sodio 138 mmol/l; potasio 3,2 mmol/l; cloro 103 mmol/l; bicarbonato 22 mmol/l. Un electrocardiograma impresionaba normal, y no mostraba cambios agudos. La radiografía de tórax era normal sin infiltrados. Con la paciente respirando oxígeno a 10 litros por minuto por máscara facial el valor de los gases en sangre arterial eran pH 7,39; presión parcial de oxígeno 63 mm Hg; presión parcial de dióxido de carbono 38 mm Hg.

Su hematocrito levemente disminuido puede ser debido a muchas causas. Estoy sorprendido de que su presión parcial de dióxido de carbono sea de 38 mm Hg en una paciente con distress respiratorio y severa hipoxia. Ella debiera estar desembarazándose de dióxido de carbono con tal frecuencia respiratoria. La paciente bien puede tener algún elemento de hipoventilación alveolar. No hay evidencias de neumonía u obstrucción de la vía aérea superior, pero el asma puede producir un sustancial atrapamiento aéreo sin sibilancias. Probablemente tenga enfermedad de la vía aérea, y quizás la radiografía sea normal porque está deshidratada. Podemos estar frente a un cuadro infeccioso, posiblemente viral dado que el recuento de glóbulos blancos no sugiere infección bacteriana. La infección por legionella es posible. Finalmente la paciente puede tener tromboembolismo pulmonar a pesar de la ausencia de tromboflebitis. Dado la severa hipoxemia y el sustancial gradiente alvéolo-arterial que tiene, me inclino por una embolia de pulmón a quien coloco primero en mi lista de diagnósticos diferenciales.

Dado que la paciente tenía un distress respiratorio progresivo, la paciente fue intubada en el departamento de emergencias. La laringoscopía directa fue negativa. La tinción de gram de las secreciones revelaron moderada cantidad de polimorfonucleares neutrófilos con algunos diplococos Gram-positivos. Un scan de ventilación perfusión obtenido durante el traslado del departamento de emergencias a la unidad de terapia intensiva fue informado como de baja probabilidad de embolia pulmonar. Su temperatura aumentó a 39,7°C. Se comenzó con ceftriaxona y eritromicina por vía intravenosa.

Yo asumo que fue intubada porque el esfuerzo respiratorio la estaba poniendo al límite de sus fuerzas las cuales se estarían agotando. Dado la magnitud del gradiente alvéolo-arterial, si ella tuviera embolia de pulmón, el scan tendría que haber sido anormal. La tinción de Gram aumenta la probabilidad de que se trate de neumonía neumocóccica, y la paciente puede tener un síndrome de distress respiratorio del adulto, antes de que se vean alteraciones en la radiografía de tórax. Estoy de acuerdo con la elección de los antibióticos. Ceftriaxona daría una cobertura de amplio espectro, y eritromicina agregaría cobertura para legionella.

En las siguientes 18 horas la condición de la paciente mejoró. Su temperatura cayó a 37,8 °C. Con una fracción inspirada de oxígeno de 40 por ciento sus gases arteriales eran: pH 7,40; presión parcial de oxígeno 189 mm Hg; y presión parcial de dióxido de carbono de 38 mm Hg. Su mecánica respiratoria fue considerada adecuada: su fuerza inspiratoria era de 24 cm de agua, y su capacidad vital de 0,63 litros. El tubo de ventilación fue removido, pero en las siguientes horas la paciente tuvo dificultad en toser y en arrancar las secreciones por lo que fue nuevamente intubada. Su diafragma se movía en forma paradojal con las respiraciones profundas.

¿Cuál es el diagnóstico?

El movimiento paradojal del diafragma puede ser debido a una masa mediastínica que afecta el nervio frénico. Después de la reintubación habría que haber realizado a esta paciente una tomografía computada. La poca fuerza inspiratoria va de la mano del movimiento anormal del diafragma. No tenemos información de que la enferma padezca alguna enfermedad neurológica que justifique estos hallazgos.

Dos horas más tarde, la paciente notó ptosis bilateral y cayó hacia adelante en la cama. Dado que estos hallazgos eran sugestivos de enfermedad neuromuscular se interrogó a la hermana de la paciente acerca de episodios de debilidad previas. La hermana dijo que cinco años antes la paciente había tenido un episodio de debilidad severa en sus brazos y dificultad para tragar y que debía tomar líquidos a través de un sorbete. La debilidad había mejorado y empeorado en el curso de los siguientes años. A veces era incapaz de levantar un bebé.

Con un nievel de potasio de 3,2 mmol/litro, me viene a la mente la parálisis periódica hipokalémica, pero dudo que ese sea el problema en este caso. En este momento el cuadro me impresiona más como una enfermedad neuromuscular con un evento agudo sobreimpuesto, algo como una crisis miasténica. Considerando la historia de disfagia estoy más preocupado por miastenia gravis, esclerosis múltiple, o aún esclerosis lateral amiotrófica. Las fluctuaciones en la fuerza a lo largo del tiempo me hacen pensar más en miastenia gravis.

Un neurólogo observó que la paciente tenía moderada debilidad muscular en sus extremidades, más proximal que distal. Con el testeo repetido se notó aumento de la fatiga en los grupos musculares afectados. Los reflejos estaban intactos.

Con un agrandamiento de la tiroides y la posibilidad de una masa mediastinal interfiriendo con la función del nervio frénico, se me ocurre un síndrome de Eaton-Lambert paraneoplásico, aunque me sigue impresionando más como miastenia.

Un test de edrofonio fue positivo, y un electromiograma fue consistente con miastenia gravis. Los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina estaban presentes. La eritromicina fue discontinuada pero el tratamiento con ceftriaxona fue completado para una supuesta sobreinfección bacteriana de una bronquitis viral. La paciente fue tratada con neostigmina, prednisona y plasmaféresis. Se sometió a timectomía pero no se encontró timoma en la cirugía.

Después de que su condición mejoró con el tratamiento, la paciente admitió que no había comunicado sus síntomas por miedo a perder su empleo si empleaba tiempo en averiguar el origen de su enfermedad. En el momento de ansiedad durante esta internación en el departamento de emergencias la paciente no comentó de su problema de debilidad. Varios meses después, la paciente no tenía debilidad y se le comenzó a bajar la dosis de esteroides.

Comentario.

Aunque una imagen da a veces más información que mil palabras, los clínicos de experiencia saben que el examen físico del paciente, aun cuando esté acompañado de imágenes, es por lejos mucho menos efectivo en establecer un contexto para el razonamiento diagnóstico que una detallada historia clínica. Nosotros enseñamos a los estudiantes a tomar una correcta historia clínica, comenzando por el motivo de consulta y continuando con los comienzos de la enfermedad actual y sus antecedentes; como consultantes, nosotros mismos interrogamos a los pacientes y los re interrogamos una y otra vez, para descubrir matices que clarifiquen el diagnóstico. Pero en el contexto de una emergencia médica se requiere una terapia rápida y efectiva. Si los pacientes están cursando un cuadro de insuficiencia respiratoria, inestabilidad hemodinámica, arritmia, hemorragia, o una complicación metabólica seria, nosotros debemos primero estabilizar la situación a menudo antes de que se aclare el diagnóstico.  La insuficiencia respiratoria aguda es una situación particularmente problemática debido a que una terapia efectiva en estos casos como es la intubación, puede empeorar la comunicación con el paciente, y  hacer que datos claves de la información no puedan ser obtenidos a partir de entonces.

En el caso de esta mujer, el reciente inicio de distress respiratorio agudo y disfagia condujo a los médicos que la asistían y al que analizó el caso a enfocar tenazmente el problema como de causa parenquimatosa pulmonar o de la vía aérea alta, a pesar de que existían varias inconsistencias. La paciente tenía una frecuencia de 40 por minuto pero su presión parcial de dióxido de carbono era cercana a lo normal (1). Ella tenía una severa hipoxemia a pesar de que los pulmones se auscultaban claros en el examen físico y que no presentaba cardiomegalia en la Rx de tórax. Aunque no existía tromboflebitis declarada, el gran gradiente alvéolo-arterial sugería fuertemente embolismo pulmonar. Tal presunción diagnóstica fue abandonada sin embargo, cuando el scan pulmonar se interpretó como “baja probabilidad” de embolismo. Cuando la paciente se tornó febril, se pensó en infección pulmonar temprana para explicar la hipoxemia a la luz de una Rx de tórax normal.

Con el desarrollo de fiebre y un Gram consistente con infección neumocóccica se consideró apropiada la utilización de amplia cobertura antibiótica usando ceftriaxona y eritromicina. Cuando la condición de la paciente mejoró con la terapia antibiótica, el diagnóstico de infección neumónica temprana con distress respiratorio agudo incipiente pareció correcto. A la luz de la mejoría del cuadro se decidió la extubación de la paciente. Los clínicos no jerarquizaron la baja fuerza inspiratoria y la baja capacidad vital. Algo pareció andar mal sólo cuando recurrió la insuficiencia respiratoria. El médico que analizó el caso remarcó que el movimiento paradojal del diafragma podía reflejar tanto una enfermedad neuromuscular sistémica, o un compromiso local del nervio frénico; ambas situaciones podrían explicar tanto su baja fuerza en la inspiración como la necesidad de reintubación. Sin el antecedente de episodios de debilidad previa o sin el sorprendente hallazgo de la ptosis que apareció después en la evolución, el médico que analizó el caso se orientó más hacia una parálisis frénica y solicitó una TC de tórax.

Una vez que el cuadro sugirió enfermedad neuromuscular generalizada al médico que analizó el caso le fue fácil pensar en miastenia gravis (2,3), que fue confirmado por tests neurológicos. Hasta que la paciente tuvo algunos signos de alarma, había pocas razones para dudar de la apreciación inicial, ya que se desconocía la presencia de episodios similares en el pasado.

Aunque  la miastenia aparece en todos los libros de texto de medicina como causa de fallo respiratorio (4), y aunque la mayoría de los clínicos cuando se los presiona lo suficiente la consideran en el diagnóstico diferencial, la relativa poca frecuencia de esta entidad cuando se la compara por ejemplo con neumonía, EPOC, fallo cardíaco, o aún embolismo pulmonar, colocan a la miastenia en el extremo de la lista de probabilidades, especialmente para pacientes de los cuales se desconoce la presencia de enfermedad neuromuscular. No se piensa generalmente en este diagnóstico a menos que un elemento específico de la presentación empuje a esta causa por encima de las otras posibilidades diagnósticas. En forma retrospectiva, había varias pistas  en el cuadro clínico de este paciente (disfagia, una inesperadamente casi normal presión parcial de dióxido de carbono, hipoxemia a pesar de una radiografía de tórax “limpia” y un centelleograma de baja probabilidad, una baja fuerza inspiratoria, y la súbita necesidad de reintubación), pero ninguno de ellos fue lo suficientemente específicos para orientar el proceso diagnóstico de los clínicos, hasta que los signos de enfermedad neuromuscular fueron lo suficientemente avasallantes.

Si ninguna de las inconsistencias que reveló el comienzo del cuadro por separado fueron lo suficientemente específicas para elevar la probabilidad de que se considerara enfermedad neuromuscular como diagnóstico abarcativo, ¿por qué el efecto acumulativo de esas pistas tampoco fue suficiente? La explicación descansa en la naturaleza incremental del razonamiento clínico. En base a la presentación, los clínicos formulan un orden de hipótesis diagnósticas, desde las categorías más amplias (tales como obstrucción de la vía aérea), hasta otros diagnósticos más específicos (tal como neumonía por legionella). A medida que aparecen nuevos datos clínicos, los médicos modifican las estimaciones de probabilidades de esas hipótesis, a menudo categorizando nuevos hallazgos y cotejando consistencias o inconsistencias con cada hipótesis. A veces nuevos hallazgos traen nuevas posibilidades diagnósticas a la mente; por ejemplo, la severa hipoxemia de este paciente en el contexto de una radiografía de tórax normal sugirió embolia pulmonar, y la aparición de ptosis sugirió miastenia gravis. Pero a veces nosotros colocamos esas inconsistencias en una lista mental para analizarlas más adelante.

Muchos clínicos aprenden a tener un enfoque diagnóstico completamente estrecho, y usan “casilleros” específicos para saltar de una hipótesis a otra. Aún para los clínicos experimentados el esfuerzo cognitivo de abandonar todas las hipótesis sobre las que se estaba trabajando y empezar de cero suele ser desalentador tanto que la mayoría de las veces se evita este ejercicio. Nuestra memoria inmediata de trabajo (“memoria RAM”) es limitada lo que hace que no podamos manejar todas las posibilidades sino solamente las más simples. Quizás para compensar estas limitaciones nosotros formulamos hipótesis rápidas que sirven como contexto para el razonamiento y proveen un formato para recordar los hallazgos del paciente. Aunque esos contextos de razonamiento pueden oscurecer o quitar una visión más amplia del horizonte diagnóstico, no se puede abandonar ese approach debido a nuestra acotada capacidad de memoria.  Conscientes del riesgo de “cierre prematuro” del diagnóstico (5), tratamos de validar cuidadosamente nuestras hipótesis y a veces usamos reglas generales o consultamos textos de medicina y revisamos temas para ampliar nuestra visión. Cuando aun así no podemos cerrar nuestro diagnóstico consultamos a colegas; ellos a veces traen luz o una “mirada fresca” y objetiva y un nuevo contexto diagnóstico. A veces nos pasa que tratando de resumir nuestro paciente y organizar sus estudios diagnósticos en una nota para presentársela a un colega vemos el caso desde una nueva perspectiva nosotros mismos. A veces sólo necesitamos considerar los hallazgos en una secuencia diferente.

¿Por qué la debilidad de esta paciente progresó tan marcadamente durante el primer día de internación? No estuvo expuesta a aminoglucósicos, ni relajantes musculares, pesticidas, alimentos contaminados o sustancias que puedan alterar la transmisión neuromuscular.  La fiebre puede ocurrir sea por una crisis miasténica o por infección, y el stress de la infección en sí mismo  a menudo exacerba la crisis miasténica (3). Pero el neurólogo consultado ofreció la explicación más probable. Él recordó varios reportes que sugerían que la eritromicina podía desenmascarar una miastenia hasta ese momento desconocida, o exacerbar un cuadro ya conocido tanto en niños (6), como en adultos (7,8,9,10,11).

La terapia empírica con antibióticos con drogas relativamente “benignas” exacerbó la miastenia de una manera que pocos clínicos podrían haber reconocido. Sin embargo, un cuidadoso razonamiento y la adecuada consulta por debilidad generalizada pudo hacer que finalmente se comprendiera que la reacción inesperada a una droga condujera a un correcto diagnóstico.  

From the Divisions of Clinical Decision Making and General Internal Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.

Conclusiones del caso.

Antes de la aparición de ptosis palpebral, signo semiológico fuertemente orientador en el contexto de un paciente con insuficiencia respiratoria aguda, esta paciente presentó algunas pistas de enfermedad neuromuscular con compromiso respiratorio restrictivo. El antecedente de “dificultad ocasional para tragar”, la presencia en oportunidades de una “sensación de bulto en la garganta”, la ortopnea en ausencia de insuficiencia cardíaca (que pueden interpretarse como insuficiencia de la colaboración diafragmática), y fundamentalmente una pCO2 inesperadamente “normal-alta” ( 38 mm Hg) en una paciente con una frecuencia respiratoria de 40 por minuto, debieran haber sugerido inicialmente a los médicos tratantes el diagnóstico de enfermedad neuromuscular como responsable del cuadro.  La taquipnea evidenciada al ingreso debiera haber generado en el estudio de gases en sangre arterial una correspondiente hipocapnia. Una pCO2 de 38 mm Hg en este contexto es evidencia de movimientos respiratorios poco efectivos, superficiales, y que generan algún grado de  hipoventilación alveolar. A veces la simple observación detenida del paciente puede dar mucha información sobre la fisiopatología del cuadro. En este caso, los médicos tratantes observaron “movimiento paradojal del diafragma con las respiraciones profundas”. Durante los movimientos respiratorios normales, tenemos evidencias de una normal contracción del diafragma, principal músculo inspiratorio, por la presión abdominal positiva que este movimiento genera, lo cual se traduce en la observación por una elevación o prominencia del abdomen. En casos de ausencia de actividad diafragmática (parálisis) o disminución de la misma (paresia), este músculo es “chupado hacia el tórax” generando una presión intraabdominal negativa y el consecuente ahuecamiento de la pared abdominal. Esta paciente presentaba ortopnea. La misma evoca inmediatamente al médico observador un cuadro de insuficiencia cardíaca izquierda. Sin embargo, cuando la ortopnea aparece inmediatamente después que el paciente adopta el decúbito dorsal es fuertemente sugestiva de parálisis diafragmática bilateral. La ortopnea de la insuficiencia cardíaca suele tardar varios segundos o minutos en manifestarse.

Otro elemento que debería haberse capitalizado hacia el fortalecimiento de la hipótesis diagnóstica es la inmediata mejoría clínica y gasométrica cuando la paciente fue asistida ventilatoriamente. Lejos de haber sido este elemento como orientador, los médicos la retiraron de la asistencia respiratoria mecánica y la desintubaron porque “su mecánica respiratoria fue considerada adecuada” a pesar de una capacidad vital de 0,63 litros y de una fuerza inspiratoria de 24 cm de agua!!!

La capacidad vital entendida como la cantidad máxima de aire que una persona puede expulsar de los pulmones tras una inhalación máxima varía ampliamente con el sexo, la edad, la contextura física etc, y en esta mujer de 40 años no debiera haber sido menor de 3 litros. La presión inspiratoria máxima (PIMax) o fuerza máxima de la musculatura inspiratoria. La disminución de la PIMax  permite detectar cambios en la funcionalidad muscular respiratoria, incluso antes de que estas sean detectadas por las pruebas funcionales respiratorias. Por lo tanto si se hubiese puesto atención en este dato, la paciente no debió habérsela retirado de la asistencia respiratoria mecánica por lo menos hasta que un diagnóstico etiológico y un tratamiento adecuado se hubiesen establecido. La PIMax se mide en cm de H2O y también debe ser corregida por edad y sexo, siendo los valores normales para los hombres de  143-(0.55 x edad), y en las mujeres 104-(0.51 x edad). En la paciente en cuestión la PIMax debió ser de 83 cm de H2O!!!

Finalmente los datos obtenidos de la hermana de la paciente sustentaron fuertemente la hipótesis de una enfermedad neuromuscular caracterizada por exacerbaciones periódicas y remisiones completas lo cual acota enormemente la oferta de diagnósticos diferenciales. Descartada parálisis periódica hipo  e hiperpotasémicas, la miastenia gravis es el diagnóstico más plausible

References

1. Albert RK. Evaluation of the patient with cyanosis or hypoxemia. In: Kelley WN, ed. Textbook of internal medicine. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1992:1874-7.

2. Engel AG. Disorders of neuromuscular transmission. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:2265-8.

3. Linton DM, Philcox D. Myasthenia gravis. Dis Mon 1990;36:593-637.[Medline]

4. Murray JF. Respiratory failure. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:452-8.

5. Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991:33.

6. Absher JR, Bale JF Jr. Aggravation of myasthenia gravis by erythromycin. J Pediatr 1991;119:155-156.[Medline]

7. Howard JF. Adverse drug effects on neuromuscular transmission. Semin Neurol 1990;10:89-102.[Medline]

8. May EF, Calvert PC. Aggravation of myasthenia gravis by erythromycin. Ann Neurol 1990;28:577-579.[Medline]

9. Ilotycin. In: Physicians' desk reference. 46th ed. Montvale, N.J.: Medical Economics, 1992:915-6.

10. Erythromycin. In: Drug facts and comparisons. 46th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 1992.

11. Macrolides. In: Drug evaluations annual 1992. Chicago: American Medical Association, 1992:1349-57.