Una hipótesis más.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 72 años fue enviado al departamento de emergencias por una enfermera quien lo encontró en su domicilio con dificultad respiratoria. El paciente tenía 2 semanas de evolución de un cuadro de anorexia, disnea y dolor torácico.

Mi primera preocupación es determinar la causa de la dificultad respiratoria. La enfermedad es subaguda con pródromos de 2 semanas de evolución. El antecedente de malestar general y anorexia son compatibles con enfermedad viral, pero la disnea y el dolor torácico me hacen sospechar algún problema cardíaco. En este momento no tengo suficiente información. Quisiera saber más acerca de la naturaleza del dolor torácico, la disnea y los pródromos.

El paciente había tenido stroke ocho años antes y había estado confinado en su domicilio desde entonces. Era soltero, vivía solo, y no se sometía a controles médicos regulares. No tenía hospitalizaciones recientes, y su única medicación era una aspirina por día. Había sido alcohólico pero no consumía desde hacía 10 años. Fumaba 30 cigarrillos por día.

Este hombre tiene enfermedad vascular, y dado que es un fumador intensivo, estamos obligados a pensar en enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sus complicaciones. Todavía no tengo suficiente información para determinar la causa de esta enfermedad aguda. Quisiera saber más detalles de la historia y del examen físico. 

El paciente estaba agudamente enfermo y con moderada dificultad respiratoria. Su temperatura era de 38,8ºC, su presión arterial era de 140/100 mm Hg, el pulso de 130 por minuto, y su frecuencia respiratoria de 32 por minuto. El examen del tórax demostró sibilancias bilaterales y rales bibasales. El examen cardíaco no revelaba alteraciones importantes excepto la taquicardia.  El examen del abdomen reveló sonidos intestinales normales con leve dolor a la descompresión; no había masas.  Había livedo reticularis y cianosis periférica en sus piernas. Todos los pulsos estaban presentes y simétricos. Excepto por una hemianopsia y hemiparesia izquierda, el examen neurológico no presentaba alteraciones.

El cuadro comienza a aclararse. El hecho de que el paciente esté febril me hace sospechar en una causa infecciosa aguda. Sus sibilancias están probablemente relacionadas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y presenta además, rales bibasales. Lo que es más preocupante es la hipoperfusión tisular con livedo reticularis y cianosis. El examen neurológico es difícil de interpretar dado su antecedente de stroke. Quisiera saber si esos signos neurológicos son nuevos o viejos. En este punto, yo enfocaría el cuadro como una causa infecciosa de descompensación respiratoria.

Los resultados de los estudios de laboratorio son los siguientes: hematocrito 39.2 por ciento; glóbulos blancos 26,900/mm3, con 91% polimorfonucleares, 1% en cayado, 6% de linfocitos, y  2% de monocitos; recuento de plaquetas 377,000/mm3; tiempo de protrombina, 13.5 segundos; y tiempo de tromboplastina parcial, 22.5 segundos. El nivel de electrolitos era normal. La urea era de 36 mg/dl, creatinina 2.4 mg/dl, y la glucemia  265 mg/dl. El nivel de bilirrubina, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, y amilasa eran normales. Los gases en sangre respirando oxígeno por máscara facial al 100% eran: PO2, 100 mm Hg; PCO2 33 mm Hg; pH 7.26; y bicarbonato, 16 meq/l per liter. La Rx de tórax mostró infiltrados bilaterales compatibles con fallo cardíaco o neumonitis difusa.  Un ECG mostró taquicardia sinusal, bloqueo de rama derecha, hemibloqueo anterior izquierdo, agrandamiento auricular izquierdo e hipertrofia ventricular izquierda; ondas R prominentes en las precordiales, y una depresión del ST de 1 mm en precordiales hasta V5. Los análisis de orina mostraron 5 a 10 glóbulos rojos y 0 a 2 glóbulos blancos por campo de alto poder, ocasionales cilindros granulares y proteinuria 1+. La tinción de Gram del esputo mostró escasos polimorfonucleares y ningún microorganismo.

Este paciente tiene marcada leucocitosis con desviación a la izquierda lo que aumenta las sospechas de infección. Tiene además una función renal alterada. No tengo información de análisis previos de laboratorio por lo que no puedo saber si esto es un cuadro agudo o crónico. El paciente tiene diabetes o por lo menos tiene hiperglucemia marcada. También tiene acidosis metabólica con compensación respiratoria, y tiene un gran gradiente alvéolo-arterial. La alteración intersticial difusa en la Rx de tórax puede ser neumonitis o edema de pulmón. Su electrocardiograma es completamente anormal y sería útil compararlo con un electrocardiograma viejo si está disponible. El análisis de orina es inespecífico.

Dado que el paciente tiene disfunción pulmonar y renal debemos considerar los síndromes pulmón-riñón. Pero en ausencia de cilindros hemáticos y marcada proteinuria, no estoy particularmente  preocupado por la posibilidad de glomerulonefritis. En un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, yo hubiese esperado un hematocrito más alto, por lo que es posible que el paciente tenga anemia relativa. Estoy decepcionado por el Gram del esputo que no mostró la presencia de gérmenes y no fue útil en el diagnóstico.

En este punto, un diagnóstico diferencial de un proceso intersticial incluye fallo cardíaco congestivo, y una variedad de neumonías atípicas, incluyendo procesos virales. Una Rx de tórax previa sería de mucha ayuda. Todavía estoy preocupado por la posibilidad de infección, aunque la Rx de tórax y la tinción de Gram no tengan evidencias de neumonía clásica.

La historia clínica del paciente fue recuperada. El paciente no había sido visto en el hospital desde hacía cuatro años. Su nivel de creatinina sérica en ese momento era de 1 mg/dl.Un electrocardiograma obtenido ocho años antes fue normal excepto por hipertofia ventricular izquierda borderline, y los signos neurológicos de ese entonces eran los mismos de la actualidad.

Ahora sabemos que los hallazgos neurológicos son viejos y que por lo tanto no se relacionan con el cuadro actual. La elevación de creatinina es obviamente más reciente. Esta puede ser aguda o puede ser un proceso subagudo que desarrolló en los últimos cuatro años. El paciente tiene un sedimento relativamente benigno que argumenta contra un proceso glomerular agudo. Estoy preocupado por algún proceso vascular o hemodinámico que comprometa y deteriore la función renal.

Yo lo internaría en el hospital con un diagnóstico presuntivo de neumonía atípica. Los agentes causales incluyen la legionella, virus, mycoplasma, y menos probablemente Pneumocystis jiroveci. Legionella puede presentarse con los pródromos que presentó este paciente y con disfunción renal debido a nefritis intersticial, pero los pacientes con esta infección usualmente tienen más síntomas gastrointestinales. Yo comenzaría a tratarlo con eritromicina intravenosa. 

El paciente fue admitido a una unidad de cuidados intensivos. El diagnóstico presuntivo era de neumonía y sepsis con síndrome de distress respiratorio agudo del adulto incipiente. Se tomaron muestras de sangre, orina y esputo para cultivos, y fue tratado con eritromicina, piperacilina, gentamicina y oxígeno suplementario.

Los clínicos que lo atendieron optaron por cobertura antibiótica de amplio espectro. En un paciente en mal estado general, febril, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, es razonable tratar con cobertura para organismos Gram-negativos, incluyendo pseudomonas pero la Rx de tórax es atípica para ese diagnóstico. Observaciones de la evolución en las próximas 24 horas nos ayudará a aclarar algunas incertidumbres. El monitoreo del electrocardiograma y de las enzimas séricas serán importantes para determinar si hay un proceso cardíaco agudo. Los cambios en la creatinina sérica pueden ayudar a determinar si el fallo renal es agudo o crónico. Si el paciente tuvo un cuadro de injuria  isquémica renal yo esperaría ver los niveles de creatinina aumentar en forma relativamente abrupta.

Al principio, el paciente se tornó afebril, pero su fiebre recurrió y la leucocitosis persistió a pesar de continuar con la terapia antibiótica. Veinticuatro horas después de su internación, todos los cultivos eran negativos. La creatin kinasa (CK) era de 587 UI/l, con 4 por ciento de CK-MB. Los electrocardiogramas seriados mostraron inversión de ondas T simétricas en cara anterior hasta V5. Su nitrógeno ureico aumentó a 48 mg/dl, y su nivel de creatinina hasta 2,9 mg/dl. La ultrasonografía renal no mostró hidronefrosis, y los riñones eran de tamaño normal bilateralmente. La fracción excretada de sodio era de 0,15 por ciento.

El paciente parece haber tenido un pequeño infarto de miocardio no Q, pero no está claro si esto es un evento primario o secundario. Yo estoy más preocupado por el deterioro de la función renal. El paciente aparentemente no recibió diuréticos, y nunca estuvo hipotenso. El examen ultrasonográfico del riñón es un razonable primer paso en la evaluación  de un fallo renal agudo en un paciente añoso para excluir uropatía obstructiva como causa de insuficiencia renal. El hecho de que el tamaño renal sea normal apoya el diagnóstico de un proceso renal agudo. La fracción excretada de sodio puede ser extremadamente útil en diferenciar entre causas prerrenales de la necrosis tubular aguda. Estoy un poco sorprendido porque este paciente tiene una fracción excretada de sodio baja, pero sin embargo, este test está lejos de ser perfecto, especialmente en pacientes con oliguria.

Aunque la fracción excretada de sodio baja me aleja de la posibilidad de necrosis tubular aguda como la principal razón de deterioro renal, todavía estoy sorprendido por la rapidez del deterioro renal, y este me hace considerar una causa hemodinámica como causa de insulto renal. El paciente está recibiendo una droga nefrotóxica, la gentamicina. Pero esta droga se comenzó solamente dos días antes, y sería inusual que una nefrotoxicidad por aminoglucósidos desarrolle tan rápidamente. Yo buscaría en el sedimento urinario otra vez dado que muchas veces este puede ser diagnóstico en después de exámenes repetidos.

Todavía no tengo una explicación para el síndrome pulmón-riñón. Por ejemplo, no sabemos el resultado de los anticuerpos anti-membrana basal glomerular y los anticuerpos anti citoplasma de los neutrófilos (ANCA). La infección por legionella puede aún ser la causa del cuadro clínico. Un proceso viral es todavía una posibilidad pero en ese caso tendría que concluir que tanto los procesos pulmonar como cardíaco y renal no estarían relacionados o serían secundarios.

En el día 2 de internación, en uno de los cuatro cultivos de sangre desarrolló Staphylococcus epidermidis. El recuento de glóbulos blancos persistía elevado (19.700/mm3). El nitrógeno ureico era de 58 mg/dl, y el nivel de creatinina sérica era de 3,3 mg/dl. Se consideró que el paciente tenía una infección, aunque no había un foco claro. Una TC de tórax mostró sólo edema intersticial y derrame pleural bilateral, y tanto la TC de abdomen como el centelleograma óseo fueron negativos. Un ecocardiograma mostró hipoquinesia global ventricular izquierda, y no mostró vegetaciones valvulares. Los antibióticos se rotaron a vancomicina y aztreonam. Se administró furosemida por presunto fallo cardíaco.

Me tranquiliza el hecho de que para los clínicos que ven a este paciente el diagnóstico no está claro, porque para mí tampoco lo está. Cuando el diagnóstico no está claro uno debe volver a mirar hacia atrás y observar minuciosamente todos los detalles desde el comienzo de la enfermedad. A veces hay algunas pistas falsas en la historia. Por ejemplo, yo voy a ignorar el cultivo donde desarrolló S, epidermidis y voy a considerarlo como contaminante. La dramática y persistente leucocitosis así como la toxicidad de la presentación hacen que uno espere un hemocultivo positivo, pero yo no creo sin embargo que una sepsis esté probada en este paciente.

Hay una hipoquinesia global, pero no hay vegetaciones valvulares que sugieran endocarditis. El proceso intersticial pulmonar probablemente represente fallo ventricular izquierdo. Pero todavía no hay una buena explicación para la marcada leucocitosis o el deterioro de la función renal. Una miocarditis viral aguda puede ser la causa de una disfunción ventricular izquierda, cambios electrocardiográficos, elevación de CK, fiebre y leucocitosis. Sin embargo, todavía no existe un diagnóstico unificador.

El tercer día de hospital, el paciente tuvo alguna evidencia de coagulación intravascular diseminada (tiempo de protrombina 20 segundos; tiempor parcial de tromboplastina 32,5 segundos; plaquetas 300.000/mm3; y productos de degradación de la fibrina más de 1:40. Su hematocrito había caído a 28 por ciento, y el frotis de sangre periférica mostraba esquistocitos y burr cells. El paciente estaba afebril, pero el recuento de glóbulos blancos seguía siendo de 20.000/mm3.

El paciente seguía sintiéndose mal. Tenía menos dificultad respiratoria pero continuaba con anorexia y malestar general. En el examen continuaba el dolor abdominal leve. La cianosis se había resuelto, pero el moteado de aspecto “cutis marmorata” de las extremidades inferiores continuaba. Su presión sistólica variaba de 120 a 140 mm Hg y su presión diastólica de 70 a 90 mm Hg mientras estaba recibiendo nitratos transcutáneos.  La Rx de tórax mostró aclaramiento del patrón intersticial con persistentes infiltrados lingulares y derrame pleural bilateral. Un scan con gallio radiactivo no mostró áreas de aumento de captación a las 24 horas. No hubo nuevos cultivos positivos. Se continuó con antibióticos, se le administró vitamina K y el paciente fue transferido a terapia intensiva.

En el momento de la presentación el tiempo de protrombina del paciente estaba levemente elevado, pero su tiempo de tromboplastina parcial estaban normales. Por eso no estoy preocupado por la posibilidad de sepsis con coagulación intravascular diseminada. Aunque existía un antecedente de consumo de alcohol, sus tests de laboratorio no muestran evidencias de alteraciones hepáticas. Tampoco existe un cuadro de insuficiencia cardíaca derecha que justifique congestión hepática pasiva. Los estudios de laboratorio en este momento, no son en absoluto diagnósticos de coagulación intravascular diseminada.

El tiempo de tromboplastina parcial y el recuento de plaquetas han cambiado desde su internación pero están todavía en rangos normales. El tiempo de protrombina elevado puede ser debido a déficit de vitamina K, y los productos de degradación de la fibrina pueden representar un error de laboratorio. Pero los esquistocitos en la sangre periférica apoyan el diagnóstico de proceso hemolítico microangiopático. Cuando la infección causa coagulación intravascular diseminada, esto es causa generalmente de sepsis fulminante, proceso del que no existen evidencias en este caso. Si la coagulopatía es debida a sepsis yo hubiese esperado cultivos positivos y otros hallazgos de laboratorio de localización de un foco infeccioso. El cáncer diseminado puede también causar coagulación intravascular diseminada pero las imágenes debieran mostrar alguna anormalidad si esa fuera la causa. Hay descripciones de coagulación intravascular de bajo grado que desarrollan en pacientes con aneurismas de aorta, pero tampoco las imágenes mostraron evidencias de aneurisma de aorta. 

Definitivamente algo anda mal, pero no puedo descubrir qué es. La coagulación intravascular diseminada puede causar deterioro agudo de la función renal por medio de eventos microtrombóticos en el parénquima renal, y puede causar también livedo reticularis. Pero el paciente no parece tener coagulación intravascular diseminada. También la embolización de colesterol puede causar deterioro agudo dramático de la función renal con un sedimento relativamente benigno. Los pacientes con ateroembolismo pueden también presentarse con evidencias de hipoperfusión tisular, con livedo reticularis y a veces dedos azules (blue toes). El síndrome de embolización difusa de colesterol puede asociarse con marcada leucocitosis y fiebre. Los pacientes a veces tienen eosinofilia periférica pero este paciente no la presentaba. La embolización de colesterol mesentérico puede causar dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, o elevación de la amilasa sérica. No sé si la embolización de colesterol puede causar coagulación intravascular diseminada. Me resulta sin embargo dificultoso todavía tratar de explicar todo por embolias de colesterol solamente.

Todavía estoy buscando una explicación para todo el cuadro. Este es un paciente con una enfermedad subaguda, con cuadro muy tóxico agudo de presentación que incluye fiebre, leucocitosis y distress respiratorio. Tiene compromiso de la función ventricular izquierda que probablemente explique la intersticiopatía pulmonar.Tiene además deterioro agudo de la función renal y evidencias de coagulación intravascular diseminada. Hay insuficiente evidencia para apoyar el diagnóstico de sepsis en este paciente.

El cuarto día el paciente fue encontrado sin respiración y sin pulso. Los intentos de resucitación fracasaron. Se obtuvo permiso para realizar una necropsia.

¿Cuál es el diagnóstico?

Este hombre tenía claramente severa enfermedad vascular con stroke previo y evidencias de enfermedad arterial coronaria extensa. La livedo reticularis persistente en ausencia de hipotensión en este tipo de pacientes me debe hacer reformular la pregunta de si este cuadro puede haber sido causado en su totalidad por embolización de colesterol. Como dije antes, no se menciona en las TC la presencia de aneurisma de aorta abdominal. Tampoco el paciente había tenido procedimientos angiográficos o quirúrgicos recientes. Por lo tanto, si él tenía embolización de colesterol, estas deben haber ocurrido espontáneamente (evento absolutamente raro en ausencia de aneurisma de aorta abdominal). La embolización de colesterol podría explicar el deterioro de la función renal, la leucocitosis, la fiebre, la mala perfusión tisular, y la hipertensión leve. Yo asumiría que el proceso pulmonar fue debido a fallo ventricular izquierdo causado por isquemia. Todavía no puedo explicar la coagulación intravascular diseminada.

El examen post mortem mostró severa enfermedad ateromatosa de la aorta y sus mayores tributarias. Había embolias de colesterol de diferente antigüedad, en múltiples sitios incluyendo riñón, bazo, y páncreas. Había enfermedad coronaria severa de tres vasos con obstrucción  de más de 90 por ciento en las tres arterias principales. Había también hipertrofia ventricular izquierda con evidencias tanto de de infarto viejo no transmural en múltiples sitios del ventrículo izquierdo. Había enfisema bulloso con edema intersticial y derrame pleural bilateral, gastritis hemorrágica, y un viejo infarto cerebral parietal derecho.

Comentario.

Este fue un caso de dificultad diagnóstica. Los médicos que atendían al paciente estaban convencidos que tenía sepsis, e hicieron todos los esfuerzos para probar este diagnóstico e identificar el foco de la infección. A menudo, cuando atendemos pacientes muy enfermos, actuamos en base a hipótesis antes de que ellas puedan ser probadas.  A pesar del tratamiento por diagnóstico presuntivo de sepsis, la condición del paciente se deterioró y evolucionó a la muerte. Esto puede ocurrir aún cuando el diagnóstico presuntivo y la terapia sean correctos. En este caso, la muerte del paciente fue indicación de que la hipótesis diagnóstica era equivocada.

El médico que discutió el caso nunca estuvo satisfecho con el diagnóstico de sepsis. Su escepticismo fue reforzado, a medida que más y más datos negativos eran recibidos. Continuó generando nuevas hipótesis tratando de encasillar el cuadro clínico con los datos disponibles.  Enfatizó en determinar con cierto nivel de certeza qué datos eran nuevos y qué datos o elementos eran viejos; los antecedentes y la historia clínica son críticos en la generación de hipótesis. Él usó el paso del tiempo y los cambios de las variables para refinar sus hipótesis. Comenzó con el diagnóstico de neumonía atípica, y sugirió legionella como agente, ya que este puede causar enfermedad sistémica con una presentación neumonítica primaria.  Finalmente pensó que esta enfermedad no podría explicar la totalidad del cuadro.

Consideró la necrosis tubular aguda como causa de fallo renal agudo pero no encontró suficiente evidencia para apoyar tal diagnóstico. Después consideró síndromes vasculíticos que podrían explicar la disfunción pulmonar y renal, pero después descartó también esta hipótesis dado que el sedimento urinario no era compatible con ese diagnóstico. Consideró la miocarditis viral pero encontró a esta hipótesis inadecuada para explicar el fallo renal de rápido desarrollo. También consideró la posibilidad de cáncer diseminado, pero otra vez encontró datos insuficientes que apoyaran el diagnóstico.

Intentó de cotejar varios cuadros clínicos teóricos con el cuadro clínico del paciente, pero ninguno de ellos encajaba exactamente, hasta que finalmente hipotetizó sobre la posibilidad de embolias de colesterol. Parece que lo que lo cautivó y lo llevó a formular tal hipótesis fue la coincidencia de livedo reticularis con fallo renal. Esta asociación de dos conceptos claves, en el contexto de una búsqueda previa no satisfactoria lo condujo a formular la hipótesis (1). Posteriormente trabajó en todas las formas en las que el embolismo de colesterol podría encajar en las manifestaciones de este paciente. Encontró sólo coincidencias, excepto que no pudo explicar la coagulación intravascular diseminada. Cuando le comunicaron que el paciente había muerto volvió al diagnóstico como uno de los que mejor explicaban los hallazgos, aunque todavía tuvo un grado de insatisfacción debido a que según su criterio había datos discordantes. El examen post mortem confirmó su diagnóstico final de embolismo espontáneo de colesterol.

La enfermedad ateroembólica ha sido más ampliamente reconocida como fenómeno clínico desde su descripción patológica original por Flory en 1945 (2), y la primera correlación clínico-patológica en 1960 (3). Más de 20 años después, la entidad aumentó su incidencia debido al aumento de la cirugía de la aorta y de los procedimientos angiográficos en pacientes añosos con aterosclerosis (4). Ahora hay muchas más experiencia con esta entidad clínica y se puede describir perfectamente el prototipo del mismo (5). El paciente típico es un paciente añoso varón con evidencias de enfermedad vascular generalizada que se somete a un procedimiento angiográfico o quirúrgico de la aorta. El paciente presenta días o semanas después un color azulado de los dedos de pies, especialmente del dedo gordo (blue toe), piel moteada o cutis marmórea o “cutis marmorata”, y aumento de los valores nitrogenados urea y creatinina plasmáticos. El síndrome puede también incluir dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda, alteraciones neurológicas, y raramente infarto de miocardio. La anticoagulación sistémica ha sido un factor predisponente implicado así como después de terapia trombolítica (6).

Retrospectivamente este paciente presentaba el perfil de este cuadro en varios aspectos. Quizás el elemento que hizo que no se pensara de entrada en él fue la ausencia de factores precipitantes conocidos. La incidencia de ateroembolismo espontáneo es difícil de determinar. Una serie de autopsias encontró una incidencia del 1,9 por ciento (7). Existen muchas descripciones de ateroembolismo extenso ocurriendo sin provocación previa (8,9,10). Este paciente no tuvo el clásico “blue toe” o infarto digital que son vistos en muchos pacientes, pero tuvo livedo reticularis en ausencia de hipotensión sistémica, y esto debe ser una pista importante. La sepsis, y la mayoría de otras condiciones que causan moteado de la piel se asocian habitualmente a hipoperfusión central, mientras que con el ateroembolismo hay hipoperfusión periférica, a menudo en presencia de hipertensión sistémica debido a ateroembolismo en las arteriolas renales. El fallo renal es a menudo pero no inevitablemente progresivo (11).La tasa de mortalidad es de 70 por ciento (5).

Este síndrome es uno de los enmascarados de la medicina moderna. Ha sido confundido con endocarditis bacteriana, con vasculitis sistémica o con otros eventos vasculares agudos (12,13,14). Tanto la pseudosepsis y la coagulación intravascular diseminada ocurren en algunos pacientes (12,14,15). Estos pacientes están a menudo muy comprometidos, con enfermedad multisistémica debido a su extensa aterosclerosis por lo que es difícil discriminar entre causa y efecto. El ateroembolismo puede instalar una cascada de eventos que llevan a otras complicaciones, lo cual fue indudablemente cierto en este caso. Por ejemplo, no había evidencias en el examen post mortem de que este paciente tuviera infarto de miocardio debido a ateroembolismo. Es fácil especular que el ateroembolismo causó hipertensión, taquicardia, fiebre y fallo renal, lo cual a su vez lo predispuso a isquemia miocárdica e infarto  dado su severa enfermedad de tres vasos.

¿Hubiese habido algo para hacer en este caso, que cambiara la evolución de llegar antes al diagnóstico?  Desafortunadamente no hay terapia efectiva para esta enfermedad. Los corticosteroides  han sido probados sin efecto. Los anticoagulantes han sido inculpados como precipitantes. La cirugía de la aorta abdominalo torácica han sido utilizadas para prevenir recurrencias de ateroembolismo, pero estos son pacientes que están en alto riesgo quirúrgico y casi siempre tienen mala evolución con estos procedemientos (16).

La principal razón para establecer el diagnóstico es asignar un pronóstico preciso y evitar tests diagnósticos y tratamientos innecesarios. Desafortunadamente el diagnóstico se hace la mayoría de las veces en la autopsia, aunque puede hacerse en vida por biopsia de piel, músculo o riñón.

Aunque las malas evoluciones como las de este caso son desalentadoras, casos como este representan los desafíos de la medicina. Como el médico que discutió el caso dijo: “a veces uno debe mirar hacia atrás en busca de detalles”. Y a veces la siguiente hipótesis es la correcta. Para algunos pacientes, aunque no para este, eso hace la diferencia.

Conclusiones del caso.

No es raro que este paciente de 72 años con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), caracterizada por fiebre taquicardia, taquipnea, leucocitosis neutrofílica,  asociado a livedo reticularis y cianosis periférica, haya sido interpretado e insistentemente tratado como sepsis.  Es muy difícil en ámbitos como unidades de terapia intensiva ante un paciente con síndrome de respuesta inflamatoria o de enfermedad multisistémica, pensar en otra cosa que en sepsis. Es también de la práctica diaria, que cualquier infiltrado radiológico en tórax sea considerado por lo menos inicialmente como neumonía y tratado como tal. Esto es lógico si tenemos en cuenta que la sepsis es por lejos la principal causa de SRIS. Pensar en sepsis en estas situaciones nos va a llevar la mayoría de las veces a aciertos diagnósticos. Sin embargo, existe, y sobre todo en áreas de cuidado de pacientes críticos, una tendencia a sobrediagnóstico de sepsis. Al punto que es muy difícil que un médico terapista piense seriamente en otra entidad frente a un paciente con fiebre y estado circulatorio hiperdinámico. 

Una mirada fisiopatológica puede traer un poco de luz en estos casos, y brindar respuestas ante cuadros clínicos de diagnóstico esquivo.

El SRIS es un síndrome clínico que resulta de una disregulación de la respuesta inflamatoria frente a un insulto que puede ser infeccioso o no infeccioso. Dentro de las causas no infecciosas destacan las pancreatitis agudas, vasculitis, quemaduras, tromboembolismo, cirugía, y ateroembolismo entre otras. Ante una injuria de cualquier naturaleza, la respuesta normal del huésped es localizar y controlar el desencadenante del cuadro. En tal intento, el organismo activa su sistema de células fagocíticas, y genera mediadores inflamatorios y antiinflamatorios. Este doble mensaje desencadenado en estas situaciones, es un fenómeno que se repite en la mayoría de los fenómenos biológicos de los seres vivos, en los que cuando se activa un sistema es automáticamente contrarregulado o contrabalanceado por un sistema opuesto. Ejemplos de ellos son la activación de la coagulación, de la cascada del complemento, de la fibrinolisis etc.

Los mediadores proinflamatorios causante de las manifestaciones clínicas de la respuesta inflamatoria sistémica son fundamentalmente las citoquinas factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), y la interleuquina 1 (IL-1). Estas dos citoquinas son responsables de signos como fiebre, hipotensión, leucocitosis, síntesis y secreción de proteínas de fase aguda, inducción a su vez de secreción de interleuquina 6  (IL-6), e interleuquina 8 (IL-8), inducción de la degranulación neutrofílica, aumento de la permeabilidad endotelial, respuesta hormonal de stress, aumento de la gluconeogénesis y de la lipólisis.  La liberación de TNF alfa es autosostenida (secreción autocrina), mientras que las citoquinas no-TNF y otros mediadores (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, factor activador plaquetario, interferón y eicosanoides) aumentan los niveles de otros mediadores (secreción paracrina). En este contexto con riqueza de profusión de mediadores se produce a su vez un mayor reclutamiento de polimorfonucleares y macrófagos.  Como contrabalance de esta serie de fenómenos proinflamatorios que sin oposición terminarían con la vida del individuo, se produce la aparición de citoquinas antiinflamatorias (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10) (nótese que algunas citoquinas tienen un doble efecto, pro y antiinflamatorio). Estas citoquinas antinflamatorias suprimen el sistema inmune inhibiendo la producción de citoquinas inflamatorias por las células mononucleares y monocitos dependientes de las células T helpers.  De este equilibrio entre ambos tipos de mediadores depende el proceso inflamatorio, que incluye el grado de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis bacteriana, lisis bacteriana, como de fagocitosis de los restos tisulares necróticos.  Si existe equilibrio en esta ecuación, el insulto, sea este infeccioso o no, la homeostasis se restaurará, y como resultado de ello se producirá la reparación y curación tisular.  Todos estos procesos se producen en forma localizada, en el punto del insulto desencadenante. Cuando ocurre liberación de mediadores proinflamatorios en exceso en respuesta al insulto, estos exceden los límites locales generando una respuesta inflamatoria generalizada, que cuando es secundaria a un agente infeccioso llamamos sepsis, y cuando es desencadenada por un proceso no infeccioso (pancreatitis, trauma etc), llamamos síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS).  En otras palabras, tanto la sepsis como el SRIS pueden ser considerados como INFLAMACIÓN INTRAVASCULAR MALIGNA.  INFLAMACIÓN debido a que las características de la respuesta son las mismas que en un proceso inflamatorio corriente, aunque de una forma exagerada.  INTRAVASCULAR debido a que los mediadores, usualmente confinados a la célula o al espacio intersticial son vertidos a la circulación, y MALIGNA debido a su carácter de no-controlada, no-regulada y autosostenida. 

La explicación del porqué una respuesta inflamatoria que normalmente queda confinada al sitio del insulto inicial se disemina en forma sistémica no está totalmente aclarada, aunque seguramente existen factores exógenos (microorganismos determinados o insultos no infecciosos),  liberación de gran cantidad de mediadores, activación del complemento, así como factores genéticos individuales predisponentes.

La disfunción multiorgánica de este síndrome de respuesta inflamatoria sistémica es consecuencia de la injuria celular. La explicación de este daño a la célula no es claramente comprendido en la actualidad aunque es un fenómeno indiscutible.  En las autopsias de estos pacientes se objetiva por ejemplo, una amplia injuria celular tanto del endotelio como de las células parenquimatosas en forma generalizada.  Los mecanismos propuestos para esta injuria son la isquemia tisular, la injuria citopática directa mediada por citoquinas u otros mediadores inflamatorios,  así como la inducción de apoptosis.

Esta disfunción multiorgánica, observadas en la sepsis y del SRIS se expresa clínicamente por la alteración funcional de los diversos sistemas orgánicos.

La DISFUNCIÓN CIRCULATORIA, se manifiesta por hipotensión (expresión más severa del cuadro),  generada por una vasodilatación, en un intento de proveer mayor disponibilidad de oxígeno a los tejidos, y mediada por prostaciclinas y óxido nítrico (ON) liberados por las células endoteliales. La vasodilatación no es el único mecanismo implicado en la hipotensión de la sepsis o del SRIS. Esta puede ser debida también a redistribución del líquido intravascular,  disfunción ventricular por liberación de sustancias depresoras miocárdicas, e incapacidad de redistribuir el volumen sanguíneo hacia órganos nobles como corazón y cerebro desde el lecho esplácnico.

Otro aspecto de la disfunción circulatoria de la sepsis y del SRIS es el compromiso de la microcirculación o circulación capilar. Se objetiva una disminución del número de capilares funcionales lo cual genera una incapacidad de extraer oxígeno por los tejidos. En definitiva, existe una disminución de la densidad capilar en los distintos tejidos, lo cual puede ser debido a compresión de los capilares por el edema intersticial, inflamación de las células endoteliales, o a tapones en la luz capilar ocasionados por células rojas y blancas que han perdido su deformabilidad (capacidad reológica),  aumento de la expresión de moléculas de adhesión, aumento de la adhesividad plaquetaria, alteraciones de la coagulación etc. La activación endotelial difusa conduce a edema tisular generalizado de un líquido de alto contenido proteico.

La DISFUNCIÓN PULMONAR durante el SRIS y la sepsis es iniciado por la injuria endotelial en la vasculatura pulmonar, la cual produce un aumento de la permeabilidad en la microcirculación capilar lo que resulta en edema intersticial primero, y alveolar después. El edema pulmonar crea una alteración de la ventilación perfusión lo que genera hipoxemia.  Este es el sustrato fisiopatológico del síndrome de distress respiratorio agudo. 

La DISFUNCIÓN DEL TRACTO GASTROINTESTINAL en el contexto del SRIS, puede alterar la capacidad de barrera del intestino, permitiendo la translocación bacteriana y endotoxinas a la circulación sistémica.

La DISFUNCIÓN HEPÁTICA se manifiesta por un deterioro de la función del sistema reticuloendotelial hepático el cual  normalmente actúa como primera línea de defensa en el clearence bacteriano y de productos derivados de las bacterias que entran en el sistema porta provenientes del intestino. Al fracasar estos mecanismos de seguridad puede haber penetración bacteriana y endotoxemia en la circulación sistémica con la consiguiente liberación adicional de citoquinas. 

La DISFUNCIÓN RENAL con fracaso renal agudo a menudo acompaña a la sepsis y al SRIS de otras etiologías.  Uno de los mecanismos es la necrosis tubular aguda debida a hipoperfusión y/o hipoxemia. La hipotensión sistémica, la vasoconstricción renal directa, la liberación de citoquinas como TNF, y la activación de neutrófilos por endotoxinas pueden contribuir a la injuria renal.  Por motivos no bien comprendidos la mortalidad aumenta en el SRIS con fallo renal. Uno de los motivos bien conocidos es la interacción entre la membrana de diálisis y los leucocitos en los pacientes que requieren hemodiálisis, lo que hace que los leucocitos liberen mayor cantidad de mediadores proinflamatorios. El uso de membranas biocompatibles puede prevenir esas interacciones y mejorar la sobrevida. 

Por último, la DISFUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL es una complicación que ocurre frecuentemente en la sepsis y en el SRIS de otras etiologías aún antes de que se manifieste el fallo de otros sistemas. La complicación más común es la alteración del sensorio (encefalopatía). Esto ha sido atribuido a cambios en el  metabolismo y alteraciones en el señalamiento celular debido a mediadores inflamatorios.

En el caso del paciente del caso clínico en discusión, el desencadenante del SRIS fue el ateroembolismo espontáneo, sin un motivo desencadenante conocido como son generalmente una instrumentación endovascular, una cirugía vascular, la mayoría de las veces presentes en caso de ateroembolismo.

El ateroembolismo es un cuadro causado por una “lluvia de cristales de colesterol” que son liberados de una aorta con enfermedad aterosclerótica generalmente severa, a la que por algún motivo, como clásicamente puede ser un estudio o tratamiento invasivos (angiografía, utilización de catéteres etc), iniciación de terapia anticoagulante o trombolítica, trauma etc, queda denudada de su cobertura endotelial, estableciéndose entonces un contacto directo entre el núcleo de la placa y las fuerzas de roce generadas por el flujo sangíneo (“shear stress”). Este va removiendo estas pequeñas partículas microscópicas que viajan entonces hacia territorios distales de toda la economía, obstruyendo total o parcialmente arteriolas de menos de 200 micras de diámetro. Según los territorios afectados por estas microembolizaciones será la expresión clínica del síndrome. Si el cerebro, el fondo de ojo, las extremidades superiores y el territorio coronario se ven afectados, uno puede suponer que la fuente embolígena está en la aorta ascendente o el cayado, mientras que si los síntomas son gastrointestinales, renales o en extremidades inferiores, la aorta descendente  será la fuente más probable.

Cuando el cuadro se presenta con los síntomas o signos clásicos en un contexto clínico adecuado, el diagnóstico en general no ofrece dificultades.  Sin embargo en ocasiones, como sucedió en el caso que nos ocupa, el ateroembolismo puede presentarse sin ningún antecedente provocador o desencadenante (espontáneo), y con síntomas o signos sutiles e inespecíficos como fiebre, mialgias, cefalea y síndrome de impregnación general, adelgazamiento etc, que puede simular cualquier otro cuadro clínico. Es en estos casos donde se debe agudizar la búsqueda de elementos en el examen físico o en el laboratorio, que pongan sobre la pista de la fisiopatología de lo que le está sucediendo al paciente. La presencia de livedo reticularis en miembros inferiores con pulsos periféricos normales, en un paciente normotenso o ligeramente hipertenso fueron en este caso los elementos orientadores que permitieron reconocer el patrón que terminó explicando todas las manifestaciones clínicas y humorales del caso.

Lamentablemente un diagnóstico oportuno en este cuadro no siempre es sinónimo de buena evolución. No existe un tratamiento específico para la enfermedad ateroembólica una vez que el cuadro se desencadena. Se han intentado diversas formas de tratamiento antiisquémico dirigidos a mejorar la perfusión de los órganos afectados. Antiinflamatorios, corticoides, prostaglandinas vasodilatadoras, tratamiento de aféresis de LDL, revascularización, stents, remoción de la placa,  han tenido resultados desalentadores la mayoría de las veces. Es importante en estos casos evitar sumar daño al cuadro (iatrogenia) como sucede muchas veces en las que estos pacientes son anticoagulados o tratados con trombolíticos que suelen empeorar el cuadro evitando que sea tapizada por elementos de la coagulación la placa aterosclerótica responsable.

El pronóstico de estos pacientes es pobre y la mortalidad puede ser tan alta como del 80% de los casos dependiendo de la magnitud del cuadro y de su capacidad de autolimitarse. El paciente analizado en esta oportunidad evolucionó al óbito, lo que permitió realizar un estudio anatomopatológico post mortem, que cerró definitivamente el diagnóstico.

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