Una mujer de 79 años fue internada en una unidad de
quemados debido a erupción cutánea ampollar.
Cinco días antes de la internación comenzó a presentar
prurito en su cabeza y espalda, apareciendo lesiones cutáneas en abdomen, por
lo que concurrió a su médico de cabecera. La paciente tenía antecedentes de
polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, y artritis reumatoidea
por muchos años, tratada con prednisona. Dos semanas antes había comenzado
tratamiento con hidroxicloroquina. Cuando comenzó con el cuadro actual la
hidroxicloroquina fue suspendida y se administró loratadina; la prednisona fue
continuada. El rash no mejoró, y se diseminó gradualmente se diseminó a dorso,
brazos y piernas. Tres días más tarde del comienzo de sus síntomas fue vista en
el departamento de emergencias. Se aumentó la prednisona de 5 a 40 mg por día y se la envió
a su casa. El rash aumentó en severidad y se hizo doloroso, apareció odinofagia
con disfagia, y la temperatura aumentó a 38,8ºC por lo que volvió al departamento de
emergencias al día siguiente.
La paciente describía dolor quemante en los ojos y piel,
cefalea de una intensidad de 8 en una escala de 10 (donde 10 era el peor
dolor), mareos, pobre ingesta oral, náuseas, y ojos hinchados. No presentaba
dificultad respiratoria. En el examen estaba alerta e impresionaba débil y muy
enferma. La temperatura era de 36,5ºC, la presión arterial de 139/69 mmHg, el
pulso de 79 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, con una
saturación de oxígeno de 97% mientras
respiraba aire ambiente. Había drenaje purulento en sus ojos. Se escuchaban
rales en ambas bases pulmonares. La piel estaba caliente y seca. Pápulas
coalescentes y placas cubrían la mayor parte de la superficie de la piel, y
había descamación que afectaba aproximadamente la mitad de la superficie de la
espalda. Cuando se frotaba las lesiones aparecía un escaso exudado que se
consideró como un signo de Nikolsky positivo (remoción de la epidermis a la
presión tangencial). El resto del examen era normal. El nivel de fósforo y
magnesio y los tests de función renal fueron normales; otros exámenes de
laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los análisis de orina mostraron 1+ para
leucocito esterasa y el resto era normal.
Tabla 1.
Un electrocardiograma mostró ritmo
sinusal con frecuencia normal y extrasístoles supraventriculares. Se le
administró ondasentrón, difenhidramina, cristaloides intravenosos y
acetaminofen seguidos de morfina. Una biopsia de piel fue llevada a cabo. El
examen anatomopatológico de un corte de congelación reportó vacuolización de la
capa basal, espongiosis epidérmia y muchos neutrófilos. Los cambios fueron
interpretados como dermatitis exfoliativa, posiblemente necrólisis epidérmica
tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. La paciente fue transferida a una unidad
de quemados.
Al ingreso la paciente reportó la sensación de tener arena
en sus ojos, y visión borrosa progresiva. Tenía antecedentes de degeneración
macular, arritmia cardíaca tratada con marcapaso, hipercolesterolemia e
hipertensión arterial. No tenía antecedentes de herpes labial. Tenía
antecedentes de amigdalectomía, cirugía de cataratas, y reemplazo bilateral de
rodillas en el pasado. Vivía sola, era una persona activa, no fumaba y
excepcionalmente tomaba alcohol. La medicación que tomaba incluia prednisona
(40 mg/día, digoxina, nadolol, esomeprazol, hidroclorotiacida, pravastatin,
lorazepan, citrato de calcio, estradiol, y multivitaminas para su salud
oftálmica, lágrimas artificiales, crema de metronidazol, y amoxicilina antes de procedimientos dentales. La paciente
era alérgica a las sulfodrogas.
En el examen general, a la paciente se la veia muy enferma.
La temperatura era de 36,6ºC, la presión sanguínea de 170/65 mm Hg, el pulso de
56 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, con 94% de
saturación de oxígeno mientras respiraba aire ambiente. Había secreción
purulenta en los ojos y erosiones en los párpados, inyección conjuntival y
costras serosas en los labios; no había lesiones en la lengua ni en la
orofaringe. Había un eritema macular confluente en la cara, tronco, y miembros
que se extendía a las rodillas. En el tórax, abdomen y muslos había
innumerables pústulas no foliculares de 1 a 2 mm de diámetro (Figura 1A).
Figura 1.
Hay numerosas pústulas no foliculares de 1 a 2 mm de diámetro en el abdomen
(Panel A). En el dorso hay extensas áreas de descamación superficial con signo
de Nikolsky positivo (Panel B inserto). Hay máculas de aspecto “targetoide” o
en blanco de tiro y placas en los muslos (Panel C), y palmas (Panel D).
En la región
dorsal, había extensas áreas de descamación superficial con signo de Nikolsky
positivo (Figura 1B). Había máculas en blanco de tiro y placas en el tronco,
piernas y palmas (Figura 1C
y 1D), y no había linfadenopatías ni hepatoesplenomegalia; el resto del examen
era normal. El compromiso de piel era estimativamente 76% de la superficie
corporal. Los niveles de calcio, fósforo, magnesio, proteínas totales,
albúmina, globulinas, y enzimas cardíacas eran normales así como la función
hepática y renal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un
electrocardiograma mostró anormalidades inespecíficas de la onda T pero era por lo demás normal; una Rx de tórax
era normal. Muestras de sangre, orina, y secreciones nasales fueron cultivadas.
En el departamento de emergencias se le aplicó la inmunización contra el
tétanos y difteria, y se le administró morfina y cristaloides. Se insertó un
catéter arterial. Se hicieron consultas oftalmológicas y dermatológicas, y se
le indicó cremas de eritromicina oftálmica y lubricación.
¿Cuál es el diagnóstico?
Diagnóstico Diferencial
Esta mujer anciana tiene una erupción pustular y
exfoliativa asociada a fiebre. Su lesión
primaria es la pústula, que es definida como una pápula llena de pus. El
diagnóstico diferencial de las erupciones pustulares es amplio y abarca tanto a
las dermatosis leves como a las severas.
La asociación de erupción pustular con fiebre y exfoliación es sugestiva
de dermatosis severa. Las dermatosis exfoliativas son problemas médicos
preocupantes.
Dermatosis Exfoliativas Agudas.
Las dermatosis exfoliativas agudas incluyen algunos de los más temidos cuadros de
reacciones cutáneas a los medicamentos. Las tres que ameritan consideración son
el síndrome de Stevens-Johnson, el eritema multiforme, y la necrólisis
epidérmica tóxica.
Sindrome de Stevens-Johnson y
Necrólisis Epidérmica Tóxica.
El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica
tóxica son raras reacciones a drogas que constituyen una emergencia médica.
Estos trastornos son causados por las mismas medicaciones y tienen hallazgos
histológicos casi idénticos. (1) Se distinguen por la proporción de la
superficie corporal afectada. Un diagnóstico de síndrome de Stevens-Johnson es
establecido cuando la superficie corporal afectada es de 30% o menos, y un
diagnóstico de necrólisis epidérmica tóxica se establece cuando la superficie
corporal afectada es de 50% o mayor. Si está afectada entre 30 y 50% de la
superficie corporal se le asigna el nombre de superposición entre síndrome de
Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Las causas más comunes
desencadenantes de estos cuadros incluyen antibióticos, anticonvulsivantes,
antiinflamatorios no esteroides, y allopurinol. (1,2) Esta paciente no tomaba
ninguno de estos medicamentos, pero acababa de comenzar a tomar
hidroxicloroquina, droga que ha sido descripta como desencadenante de
superposición SSJ-NET.
La erupción es precedida por fiebre y síntomas gripales
unos días antes, seguidos por eritema macular, lesiones en blanco de tiro
atípicas, o ambas, que usualmente comienzan en la cara y tronco y rápidamente
progresan afectando el tronco y las superficies mucosas. Posteriormente hay
formación de bullas con subsecuente descamación. La erupción es
característicamente dolorosa, a menudo requiere analgésicos. Fotofobia,
disfagia, y disuria reflejan el compromiso mucoso. Esta paciente tenía lesiones
dolorosas descamativas de piel con compromiso de los ojos, se sospechó síndrome
de superposición SSJ-NET. Si se sospecha este espectro de trastornos, una
biopsia de piel debe ser realizada en forma
urgente para la interpretación anatomopatológica de una muestra de congelación.
Un mecanismo rápido para establecer el diagnóstico es el "jelly roll" que es incluye
una muestra de la epidermis descamada y de la piel subyacente por la que se
hace rodar un hisopo de algodón. La epidermis puede ser inmediatamente
examinada por una biopsia por congelación para determinar si hay una necrosis
de la totalidad del grosor de la epidermis. En este caso, la biopsia de piel se
consideró sugestiva de superposición SSJ-NET.
Eritema
Multiforme
Eritema multiforme debe también ser considerado en este
caso. Este puede producir una erupción generalizada con bullas, compromiso oral,
y extensa descamación que mimetiza el síndrome de Stevens-Johnson. Las lesiones
características son las lesiones en blanco de tiro, en diana, en iris o “target”, que consisten en tres zonas, una
central oscura o bulla, rodeada por una zona pálida en anillo, que además está
rodeada por una zona más externa de eritema. Sin embargo, el eritema multiforme
es precedido típicamente por un brote de virus del herpes simplex, que esta
paciente no tuvo, e infrecuentemente está relacionado con medicamentos. Es
autolimitado, a menudo ocurre en forma recurrente que persiste típicamente 1 a 4 semanas, y que
generalmente requiere sólo cuidado sintomático.
Este caso tiene muchas similitudes con el síndrome de
Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el eritema multiforme. Sin
embargo un hallazgo clave para distinguirlo es la presencia de pústulas
extensivas generalizadas, las cuales no se ven en eritema multiforme.
Síndrome de DRESS (Drug Hypersensitivity with
Eosinophilia and Systemic Symptoms)
El síndrome de DRESS se caracteriza por la presencia de
pústulas y descamación. Comúnmente se asocia a agentes anticonvulsivantes,
sulfamidas, y allopurinol; típicamente comienza 2 a 6 semanas después de
comenzada la nueva medicación, y a veces es precedida por fiebre y malestar
general. (3) El rash comienza con hinchazón de manos y cara, seguido de rash
generalizado de aspecto variable que va desde morbiliforme, bulloso, hasta
aspecto en blanco de tiro, seguidas por lesiones pustulares puntiformes y
descamación, que compromete las membranas mucosas. Linfadenopatías,
hepatomegalia y alteraciones del hepatograma son comunes. Aunque hay muchas
similitudes entre el caso de esta paciente y el síndrome DRESS, el rash no apareció
primero en la cara ni en los acros, la paciente no tenía adenopatías y los
tests de función hepática fueron normales, las pústulas no eran puntiformes
sino más grandes, y no existía el antecedente de la ingesta de drogas que
clásicamente desdencadenan DRESS.
Erupciones
Descamativas Infecciosas.
El síndrome
estafilocóccico de la piel escaldada ocurre especialmente en neonatos e
infantes pero también puede ocurrir en adultos inmunocomprometidos y en
aquellos con enfermedad renal. (4) Comienza con fiebre, aumento de la
sensibilidad en la piel en cuello, ingles, y axilas. Los acros son respetados.
A esto le sigue una descamación superficial generalizada de piel en forma de
láminas o placas en un período de horas a días. La biopsia de piel o las
muestras tomadas por hisopado ("jelly roll") para congelación,
distinguen fácilmente y rápidamente el síndrome de la piel escaldada
estafilocóccico de otras dermatosis exfoliativas. Aunque esta paciente estaba
recibiendo bajas dosis de prednisona, no tenía inmunodeficiencia ni
insuficiencia renal; más aún, el componente pustular del rash no es el que se
ve en el síndrome de la piel escaldada estafilocóccico.
Erupciones
Pustulares.
Infecciosas.
La candidiasis puede causar una erupción pustular que
usualmente es leve y está confinada a áreas intertriginosas, más comúnmente en
individuos obesos con diabetes. En pacientes inmunocomprometidos sin embargo, la
candidiasis puede diseminarse y causar sepsis, con máculas eritematosas en el
tronco y miembros que se transforman en pápulas y pústulas, y pueden
evolucionar a purpúricas, hemorrágicas y ulcerativas. En este caso, la
paciente, aunque estaba tomando bajas dosis de prednisona, no estaba
inmunocomprometida y el diagnóstico de candidiasis es improbable. Las
infecciones bacterianas tales como la gonococcemia puede estar asociada a
pústulas cutáneas generalizadas, pero los elementos morfológicos de la erupción
de esta paciente no son típicas de las pústulas gonocóccicas. Otra condición
tal como impétigo y foliculitis bacteriana no encajan con la presentación de
este caso.
No
Infeciosas.
El síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril), puede
presentarse con fiebre, leucocitosis, y lesiones pustulares de piel. Puede ser
precipitado por infecciones, y en alrededor de 10% de los casos es debido a
enfermedad maligna de base, generalmente una leucemia. La presentación de esta
paciente comparte algunos elementos con el síndrome de Sweet, pero la extensa
descamación en este caso no corresponde al síndrome de Sweet.
La enfermedad de
Sneddon-Wilkinson es una enfermedad pustular crónica que ocurre predominantemente
en mujeres en la edad media de la vida, caracterizada por colecciones anulares
y serpiginosas de pústulas estériles en abdomen, axila, e ingles. El compromiso
de la mucosa oral y otras mucosas es raro. La gamapatía monoclonal puede estar
presente, y hay superposición con el pénfigo IgA, (5) una enfermedad autoinmune
dirigida contra la desmocolina. La distribución de las lesiones y la presencia
de descamación en este caso no son típicos de estos trastornos.
La psoriasis pustular es una forma rara de psoriasis que
ocurre típicamente en pacientes con antecedentes de placas y artritis
psoriásica o una fuerte historia familiar de psoriasis. Los factores
precipitantes incluyen el retiro de corticosteroides sistémicos, y la
exposición a nuevos medicamentos; la hidroxicloroquina ha sido reportada como
precipitante de psoriasis pustular. (6) El inicio es rápido, con numerosas
pústulas y lagos de pus en palmas, dedos, y en los bordes de las placas
psoriásicas. (7) La piel es sensible, dolorosa; el compromiso de las mucosas es
común e incluye erosiones superficiales en la mucosa oral y lengua geográfica.
El paciente está típicamente en mal estado general, febril, a veces con
eritrodermia psoriásica, hipocalcemia, y caquexia. Puede haber descamación.
Aunque la paciente aquí analizada tiene algunos elementos de psoriasis pustular como la erupción pustular
y los síntomas sistémicos, no hay antecedentes familiares ni personales de
psoriasis, por lo que el diagnóstico es altamente improbable.
Pustulosis Aguda Exantemática Generalizada
.
La pustulosis aguda exantemática
generalizada es una rara erupción pustular que es usualmente causada por
reacción a una droga, aunque alrededor de 5% de los casos es viral,
parasitaria, o idiopática. (8,9) Las sulfamidas, terbinafina, quinolonas,
hidroxicloroquina, diltiazem, pristinamicina, ampicilina y amoxicilina han
estado implicadas. (8) Típicamente ocurre 5 días después del comenzada de la
nueva medicación, comenzando con eritema progresando a cientos de pústulas no foliculares de 1 a 4 mm de diámetro con una base
eritematosa. Puede habler lesiones en blanco (“target lesions”) de tiro
atípicas. Dentro de pocos días aparece una descamación amplia generalizada. La
fiebre es usualmente de 38ºC
y está en todos los pacientes. Son comunes la neutrofilia y la eosinofilia. El
compromiso de las membranas mucosas se ve en 25% de los casos. Típicamente la
pustulosis aguda exantemática generalizada es un diagnóstico clínico. Sin
embargo, dado que puede mimetizar otras condiciones que requieren terapias
diferentes tales como superposición SSJ-NET o psoriasis pustular, la biopsia de
piel puede ser útil. La pustulosis aguda exantemática generalizada típicamente
se resuelve dentro de 15 días después de la suspensión de la droga sin
secuelas.
Este caso recuerda mucho tanto la pustulosis aguda exantemática
generalizada como la psoriasis pustular considerando la morfología de las
lesiones de piel, la presencia de descamación, y los síntomas sistémicos. Sin
embargo, la probabilidad de pustulosis aguda exantemática generalizada es más
probable dado la ausencia de antecedentes de psoriasis en esta paciente.
Es crucial repetir la biopsia de piel cuando la presentación
clínica no cierra con el diagnóstico anatomopatológico (que en este caso es
superposición SSJ-NET). Por lo tanto aquí se llevó a cabo otra biopsia y se
revisaron las muestras de la biopsia previa.
Discusión
Patológica.
En la revisión de la biopsia previa se observó edema de la dermis papilar que producía una separación entre la epidermis y la dermis.
Había pústulas subcorneales, y la epidermis aparecía viable. Esos hallazgos no
son compatibles con superposición de SSJ-NET, en la que debe haber necrosis de
la totalidad de la epidermis.
Los cortes de la nueva biopsia de piel llevada a cabo en el
muslo mostró espongiosis con pústulas subcórneas que afectaban la epidermis
(Figura 2A) y contenían neutrófilos. La dermis papilar estaba edematosa (Figura
2B) y contenía un infiltrado intersticial de neutrófilos y ocasionales
eosinófilos. Las tinciones especiales no revelaron bacterias u hongos, y los
cultivos para hongos, bacterias y virus fueron negativos. El examen por
inmunofluorescencia para IgG, IgA, IgM, complemento, y fibrinógeno fue
negativo. 
Figura 2.
A bajo aumento (Panel A), el estrato córneo aparece como normal. La epidermis muestra espongiosis y pústulas subcórneas (flechas) conteniendo muchos neutrófilos; también se ven neutrófilos dentro de la porción superficial de la epideermis (cabezas de flecha). A mayor aumento (Panel B), la dermis papilar está edematosa y contiene algunos neutrófilos y eosinófilos dispersos.
Estos hallazgos histológicos son consistentes con
pustulosis aguda exantemática generalizada que se caracteriza por pústulas
intraepidérmicas superficiales espongiformes, edema de la dermis papilar y un
infiltrado dérmico perivascular polimorfo con eosinófilos, neutrófilos y
ocasionalmente vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide. (9) El diagnóstico
diferencial histológico incluye la psoriasis pustular, la dermatosis pustular
subcórnea, la dermatitis de contacto pustular, el pénfigo IgA, la vasculitis
leucocitoclástica bullosa, y el síndrome de hipersensibilidad a drogas. El diagnóstico diferencial más difícil en
este caso es con la psoriasis pustular. Tanto la pustulosis aguda exantemática generalizada
como la psoriasis pustular tienen pústulas subcórneas espongiformes. Sin
embargo, la presencia de pústulas intraepidérmicas, marcado edema papilar
dérmico, eosinófilos, y ocasionales queratinocitos necróticos, son más
indicativos de pustulosis aguda exantemática generalizada. (9,10) En casos de
pénfigo IgA, los estudios de inmunofluorescencia directa revelarían depósitos
intercelulares de IgA dentro de la epidermis, y en el caso de las vasculitis
leucocitoclástica, podría haber lesiones bullosas conteniendo neutrófilos; en
ambos casos está presente la vasculitis de pequeños vasos, la cual no fue vista
en este caso. El síndrome DRESS puede tener pústulas pero usualmente no son tan
pronunciadas como en este caso.
La patogénesis de la pustulosis aguda exantemática
generalizada es desconocida. Sin embargo, hay evidencias que las células T en
pacientes con este trastorno, producen interleuquina-8 que es quimioatrayente
de neutrófilos y puede promover la formación de pústulas. (11,12,13)
Se continuaron los cuidados en la unidad de quemados
mientras se esperaban los resultados de la biopsia de piel. Las pústulas se
resolvieron gradualmente y desaparecieron en 14 días desde la suspensión de la
hidroxicloroquina. La paciente fue dada de alta el 16º día de hospital, en buen
estado de salud. El rash no recurrió.
Diagnóstico Anatomopatológico:
Pustulosis aguda
exantemática generalizada por hidroxicloroquina.
Conclusiones del caso.
En este ejercicio se expuso con un excelente nivel académico y
de manera práctica, el diagnóstico diferencial frente a un paciente con
erupción descamativa generalizada.
Cada vez que estamos frente a un caso de
dermatitis exfoliativa, esto es una descamación de la piel en forma
generalizada, generalmente acompañada de prurito y de enrojecimiento
(eritrodermia), se encienden las alarmas, y esta situación merece una respuesta
rápida por parte del médico. Esto es debido a que muchas de estas dermopatías
pueden tener un curso rápido, severo y aún fatal. Tal el caso de la necrólisis
epidérmica tóxica o síndrome de Lyell.
Cualquier erupción cutánea que aparece en el curso de un
tratamiento farmacológico reciente, es una fármacodermia hasta que se demuestre
lo contrario. En el caso analizado aquí, existía el antecedente del comienzo de
un tratamiento con hidroxicloroquina quince días antes de las primeras
manifestaciones clínicas. El acto reflejo médico en estas situaciones debe ser
siempre SUSPENDER LA DROGA EN CUESTIÓN EN FORMA INMEDIATA. El no hacerlo
generalmente hace que el pronóstico empeore significativamente.
La amplia lista de diagnósticos diferenciales de estas enfermedades de
piel nos obliga a ser cuidadoso con el
interrogatorio general, y sobre todo al interrogatorio dirigido a evaluar
diferentes estímulos desencadenantes del proceso. Ingesta reciente de drogas,
sobre todo aquellas implicadas más frecuentemente en efectos adversos cutáneos
como las sulfodrogas, anticomiciales, antibióticos, AINES, infecciones
recientes, sobre todo aquellas implicadas en estos trastornos como infección
por virus del herpes simplex (eritema multiforme), CMV, virus de Epstein-Barr,
etc, teniendo en cuenta que la necrolisis epidérmica tóxica y el síndrome de
Stevens-Johnson son casi siempre consecuencia de alergia medicamentosa. También
considerar la presencia de trastornos autoinmunes, enfermedades genéticas o
injuria física.
Pistas importantes que estrechan el abanico de diagnósticos
diferenciales son la forma de comienzo de la erupción, las áreas comprometidas
inicialmente, así como la diseminación posterior. La presencia de dermopatías
previas (psoriasis por ejemplo), también dan pistas sobre posibles mecanismos
patogénicos y son pistas de gran valor.
Aquí no nos detendremos en estos aspectos de la etapa
diagnóstica que fueron claramente analizados en la discusión y en el aporte de
las valiosas opiniones vertidas por los participantes de esta página.
Por último, en esta discusión se menciona que en las
enfermedades dermatológicas exfoliativas una útil herramienta diagnóstica es
tomar una muestra de la piel descamada haciendo rodar un hisopo de gasa sobre
ella y después con la muestra obtenida hacer una congelación y analizar
inmediatamente su histopatología. Esto nos brinda la posibilidad de saber qué
nivel de la piel está afectando el proceso, y si el despegamiento es
intraepidérmico (y dentro de este grupo si es subórneo, subrabasal etc), o
subepidérmico. Esto ayuda no solamente tener una aproximación diagnóstica
etiopatogénica sino también pronóstica del cuadro. A esta metodología
diagnóstica se le da el nombre de “jelly roll”, cuya traducción sería algo así
como “arrollado, y la manera en que el patólogo recibe la muestra se muestra en
la figura.
Figura “Jelly roll”.
Biopsia de piel de un paciente con necrólisis epidérmica
tóxica.
La epidermis necrótica ha sido despegada y hecha rodar a la manera de un “arrollado”, para demostrar
el completo despegamiento de la dermis. En el inserto de la figura (ángulo
superior izquierdo) se puede apreciar que la totalidad de la epidermis está
necrótica. Esta técnica puede usarse para congelaciones intraoperatorias. Permite
diferenciar entre necrólisis epidérmica tóxica de otras condiciones con
características similares en las que un despegamiento completo de la epidermis
no ocurre.
En la próxima entrada de este blog haremos una
actualización de las dermopatías exfoliativas, así como de las enfermedades
vésico/ampollares y pustulosis.
"A 79-Year-Old Woman with a Blistering Cutaneous Eruption"
N Engl J Med 2009; 360:2771-2777June 25, 2009
From
the Departments of Dermatology (M.M.A.) and Pathology (M.H.), Massachusetts General Hospital ;
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