INTRODUCCIÓN.
La leptospirosis es una zoonosis con manifestaciones proteiformes causada por la espiroqueta, Leptospira interrogans. Sinónimos de leptospirosis son también: enfermedad de Weil, enfermedad de Swineherd, fiebre de los campos de arroz, fiebre de los cortadores de caña, fiebre de los pantanos, fiebre del barro, ictericia hemorrágica, enfermedad de Stuttgart, y fiebre canícola.
MICROBIOLOGÍA.
El género Leptospira comprende dos especies, L. interrogans, y L. biflexa. Sólo la primera, causa enfermedad humana. Más de 200 serovariedades o serotipos de L. interrogans han sido identificados. La leptospira es una espiroqueta con forma espiralada aeróbica, con más de 18 vueltas por célula (Figura).
EPIDEMIOLOGÍA.
La mayoría de los casos de leptospirosis ocurren en los trópicos y en zonas templadas (3). Los huéspedes naturales del microorganismo son varios mamíferos; el hombre es incidentalmente infectado, típicamente después de la exposición a un medio contaminado por orina animal.
Infección animal.
El microorganismo infecta una gran variedad de mamíferos, tanto silvestres como domésticos, especialmente roedores, ganado vacuno, porcino, perros, caballos, y cabras. Raramente afecta a los gatos. Los animales pueden estar asintomáticos, o desarrollar infección clínica que puede ser fatal. La mortalidad en perros se estima en aproximadamente 10 por ciento. El aborto espontáneo es el resultado común en vacas, cerdos, ovejas y cabras.
La infección de pequeños roedores (animales portadores) ocurre precozmente en la vida del animal, y una vez infectado, el animal elimina por orina el microorganismo ya sea en forma continua o intermitente a lo largo de toda su vida, lo que resulta en la contaminación del medio ambiente, especialmente el agua (4). Los microorganismos pueden permanecer viables por días a meses en el suelo y agua con un pH neutro (1).
Infección humana.
En el mundo, la enfermedad de forma endémica ocurre en los trópicos (5,6-8). La magnitud de la enfermedad en países tropicales fue ilustrada en un estudio prospectivo de población hospitalaria, basado en cuadros de fiebre aguda, en Iquitos (Perú) (9). Entre junio 2003 y marzo 2004, 633 pacientes febriles fueron evaluados; 321 (51 por ciento) tenían evidencias serológicas de leptospirosis aguda.
La incidencia de leptospirosis en algunos países endémicos parece estar aumentando. En Tailandia por ejemplo, la incidencia aumentó treinta veces entre 1995 y 2000 (10). La razón de este aumento es desconocida; sin embargo, las hipótesis incluyen un aumento en la población de ratas e inundaciones estacionales.
La importancia de la exposición a aguas contaminadas es ilustrada en dos brotes, uno en Taiwan observado durante la inundación en ocasión de un tifón (11); un segundo brote ocurrió en India siguiendo a la exposición de agua infectada en un canal (12).
Los humanos más frecuentemente se infectan después de la exposición a fuentes ambientales tales como orina animal, agua o suelos contaminados. Las puertas de entrada incluyen cortes o abrasiones de la piel, mucosas o conjuntivas. La infección es raramente adquirida por ingestión de alimentos contaminados con orina o vía aerosoles. Existe controversia sobre si Leptospira puede penetrar la piel intacta. Mientras que en humanos los casos de leptospirosis son generalmente ocasionales o esporádicos, ha habido brotes secundarios a exposición a diversas fuentes comunes. La participación en triatlones donde la parte de natación se desarrolló en aguas contaminadas han sido responsables de brotes de leptospirosis (13,14).
Dado que cada vez más viajeros participan en actividades recreacionales, turismo aventura etc, el riesgo de desarrollar esta infección ha aumentado. Por lo tanto, los clínicos deben estar atentos al regreso de estos pacientes, debiendo interrogar sobre actividades desarrolladas durante el viaje.
Las actividades de riesgo para la infección incluyen (15-17):
• Exposición ocupacional: granjeros, agricultores, trabajadores de mataderos, cazadores, veterinarios, leñadores, trabajadores de cloacas, trabajadores en cosecha de arroz, personal militar, trabajadores de laboratorio.
• Actividades recreacionales: nadar en aguas contaminadas, canotaje, práctica de kayakismo, ciclistas todo terreno.
• Exposición doméstica: exposición a mascotas infectadas y roedores.
• Otras: lesiones de piel, contacto con roedores.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
La leptospirosis puede tener un curso variable. La enfermedad puede manifestar como enfermedad subclínica (asintomática), seguida de seroconversión, puede también dar una enfermedad clínica autolimitada, o producir una enfermedad severa, potencialmente mortal acompañada de fallo multiorgánico.
Clínicamente se presenta de forma aguda con fiebre, escalofríos, mialgias y cefalea en 75 a 100 por ciento de los pacientes después de un período de incubación de 2 a 26 días (promedio 10 días). De 25 a 35 por ciento de los casos presentan tos no productiva, y 50 por ciento experimentan náuseas, vómitos y diarrea. Otros síntomas menos comunes incluyen artralgias, dolor óseo, odinofagia, y dolor abdominal (8,18); colecistitis alitiásica pueden ocurrir en niños (19). A pesar de haber sido descripta como una enfermedad bifásica, menos del 50 por ciento de los pacientes exhiben este curso bifásico (8).
El examen físico es poco revelador en general. Un signo muy importante pero muchas veces pasado por alto es la inyección y/o sufusión conjuntival. Este no es un hallazgo común en otras enfermedades infecciosas, y su presencia en un paciente con fiebre inespecífica debe disparar la sospecha de leptospirosis. De 7 a 40 por ciento de los pacientes pueden tener dolor muscular, esplenomegalia, linfadenopatías, faringitis, hepatomegalia, rigidez muscular, alteraciones en la auscultación pulmonar, o rash cutáneo (20,21). La meningitis aséptica puede ser documentada en 50 a 85 por ciento de los pacientes si se examina el líquido cefalorraquídeo después de siete días de enfermedad. La meningitis se considera secundaria a la respuesta inmune del huésped al organismo, más que a una infección directa del sistema nervioso central (21).
Un estudio caso control en Taiwan durante un brote de leptospirosis en adultos, identificó los siguientes hallazgos clínicos y de laboratorio asociado a casos serológicamente confirmados (11):
• Diátesis hemorrágica (odds ratio, 10. IC 1,1-90,8).
• Mialgias (OR 8,0; 95%IC 1,4-45,8).
• Agrandamiento renal bilateral (OR 7,5; 95% IC 2,5-22,7).
• Piuria estéril (OR 6,3 95%IC 1,4-27,8)
• Hipokalemia (OR 5,0; 95% IC 1,1-22,3).
• Trombocitopenia (OR 4,8; 95% IC 1,1-21,1).
La leptospira tiene la capacidad de actuar directamente en el mecanismo de transporte de electrolitos produciendo alteraciones del sodio y del potasio. Hay estudios que indican que la membrana proteica externa de la leptospira inhibe la actividad del co-transportador Na+-K+-Cl- en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, lo que resulta en hipokalemia y pérdida de sodio (22,23).
Los hallazgos clínicos significativos o sugestivos de leptospirosis son:
• Sufusión conjuntival.
• Hemorragia.
• Dolor abdominal.
• Hepatoesplenomegalia.
• Edema.
Complicaciones.
Mientras que la mayoría de los casos de leptospirosis son leves a moderados, puede haber también casos complicados con fallo renal, uveítis, hemorragia, síndrome de distress respiratorio agudo, miocarditis y rabdomiolisis (28-30). El fallo hepático es generalmente reversible y no es causa de muerte en leptospirosis. La disnea, la oliguria, el recuento de glóbulos blancos mayor de 12900/mm3, las alteraciones de la repolarización en el electrocardiograma, y los infiltrados alveolares en la radiografía de tórax se han asociado a mala evolución. La vasculitis con necrosis de las extremidades puede ser vista en casos severos (19).
La severidad potencial de la leptospirosis fue ilustrada en un estudio retrospectivo de 60 pacientes con leptospirosis que requirieron internación en unidades de terapia intensiva en India (31). En 46 pacientes se desarrolló fallo multiorgánico (77 por ciento); la mortalidad de los pacientes con leptospirosis que requirieron terapia intensiva fue de 52 por ciento.
La enfermedad pulmonar severa puede ser sudiagnosticada en regiones de alta endemicidad. Entre los 321 pacientes con evidencias clínicas y serológicas de leptospirosis en Perú, siete (3,7 por ciento) tuvieron manifestaciones pulmonares severas, incluyendo hemoptisis en seis (9). Cinco de siete pacientes murieron, cuatro de hemorragia pulmonar, y uno de síndrome de distress respiratorio agudo y fallo multiorgánico. (*)
LABORATORIO.
La leptospirosis es una enfermedad clínica inespecífica, y los tests de laboratorio de rutina no son diagnósticos. El recuento de glóbulos blancos es generalmente de menos de 10.000/mm3 pero puede ir desde 3.000 y 26.000/mm3; una desviación a la izquierda se ve en alrededor de dos tercios de los pacientes. Los análisis de orina frecuentemente muestran proteinuria, piuria, cilindros granulares, y ocasionalmente hematuria microscópica (21).
Los niveles elevados de CPK (creatinfosfokinasa) se encuentran en aproximadamente 50 por ciento de los casos y puede ser útil para el diagnóstico (32) Aproximadamente 40 por ciento tienen mínimo a moderado aumento de transaminasas (usualmentemenos de 200UI/L).
La hiponatremia es muy común en la leptospirosis severa.
La ictericia se observa sólo en los pacientes con síndrome de Weil, la forma más severa de leptospirosis. Los pacientes con este síndrome pueden desarrollar insuficiencia hepática, insuficiencia renal y hemorragia (15). En algún paciente ocasional, la concentración de bilirrubina sérica alcanza los 60 a 80 mg/dl.
La trombocitopenia es infrecuente, pero sin embargo, puede haber una diátesis hemorrágica de causa no muy clara, en ausencia de defectos demostrables de coagulación o trombocitopenia severa (33). La pancitopenia ha sido reportada como manera de presentación en algún reporte de casos, con resolución completa siguiendo al tratamiento con penicilina (34). El líquido cefalorraquídeo puede mostrar pleocitosis neutrofílica o linfocitaria con mínimo a moderado aumento de las proteínas y glucosa normal. Una concentración baja de glucosa en LCR se ve raramente (35).
IMÁGENES.
La radiografía de tórax puede mostrar pequeñas densidades nodulares que pueden progresar a consolidación confluente o aspecto de vidrio esmerilado (36). Anatomopatológicamente esos infiltrados pueden representar hemorragia pulmonar, distress respiratorio agudo o edema de pulmón (36,37).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
La leptospirosis puede ser confundida con un número de diferentes enfermedades infecciosas. La sufusión conjuntival cuando ocurre es uno de los hallazgos más confiables para distinguir entre cualquier otra enfermedad infecciosa y la leptospirosis.
• Malaria y dengue comparten algunos elementos clínicos y pueden ser similares al patrón de leptospirosis endémica.
• Fiebre tsutsugamushi producida por rickettsia tsutsugamushi (scrub typhus) tiene hallazgos comunes y se presenta en las mismas zonas donde la leptospirosis es endémica.
• Otras enfermedades rickettsiales tales como el grupo de la fiebre manchada pueden parecerse a leptospirosis.
• La infección por Salmonella Typhi puede mimetizar a la leptospirosis en áreas del trópico donde la fiebre tifoidea es común, particularmente en pacientes con síntomas gastrointestinales prominentes.
• La ehrlichiosis puede presentarse con manifestaciones similares a la leptospirosis incluyendo la fiebre y síntomas inespecíficos.
• Las enfermedades virales agudas tales como la influenza pueden parecerse a la leptospirosis especialmente en aquellos pacientes con sintomatología respiratoria.
• El hantavirus puede causar un síndrome renal similar al observado en leptospirosis.
DIAGNÓSTICO.
Dado que los signos clínicos y de laboratorio de la leptospirosis son inespecíficos, un alto índice de sospecha es necesario para llegar al diagnóstico. El microorganismo puede ser cultivado, pero el diagnóstico se hace generalmente por serología.
Cultivos.
Como se dijo antes, la leptospirosis puede ser confirmada por cultivos de muestras orgánicas en medios apropiados. La sangre y el líquido cefalorraquídeo son positivos durante los primeros 10 días de enfermedad. El aislamiento del microorganismo de los hemocultivos es exitoso en aproximadamente 50 por ciento de los casos. Los cultivos de orina se hacen positivos durante la segunda semana de enfermedad y permanecen así hasta 30 días después de la resolución de los síntomas (18).
Serología.
Dado que algunos laboratorios de microbiología no tienen tecnología para cultivos de leptospirosis, los tests serológicos son las herramientas más utilizadas para la confirmación diagnóstica. Un número de tests serológicos son utilizados o están bajo desarrollo, incluyendo los tests de aglutinación microscópica (MAT), tests de aglutinación macroscópica, la hemaglutinación indirecta y ELISA (38,39).
Mientras que todos estos ensayos son útiles en establecer el diagnóstico, el gold standard es considerado el MAT o test de aglutinación microscópica (36). Lamentablemente este test requiere organismos vivos, requiere asimismo considerable experiencia, y es llevado a cabo sólo por laboratorios de referencia tales como el CDC. Como otros tests, el MAT es más específico cuando el aumento de los títulos por lo menos se cuadriplica entre las muestras de suero del estado agudo y las obtenidas durante la convalecencia. Sin embargo, un título mayor de 1:800 es una fuerte evidencia de infección actual o reciente con leptospira. Ha habido descripciones de anticuerpos cruzados en casos de sífilis, fiebre recurrente, enfermedad de Lyme, y legionellosis (1). El nivel de los títulos encontrados en el MAT no puede ser utilizado para predecir el serotipo o serovar que infecta a un paciente individual (40).
Dado que el MAT no está fácilmente disponible, otro ensayo es clásicamente llevado a cabo en las sospechas de leptospirosis. Existen dos tests rápidos disponibles comercialmente, que son tiras reactivas, una microplate IgM ELISA y una IgM dot-ELISA (41,42).
Nuevos Tests.
Técnicas moleculares tales como la PCR (polymerase chain reaction), están siendo exploradas para ayudar al diagnóstico de leptospirosis (43,46).
TRATAMIENTO.
La vasta mayoría de infecciones con leptospira son autolimitadas. Aunque penicilinas, tetraciclinas, cloramfenicos, y eritromicina tienen actividad antileptospira in vitro y en modelos animales, permanece controversial si los antimicrobianos producen efectos beneficiosos en la leptospirosis humana leve ya que la enfermedad tiene una evolución natural variable. Sin embargo, si la enfermedad es lo suficientemente severa como para ayudar ayuda médica debe ser tratada con antibióticos.
Eficacia.
Dos ensayos randomizados han demostrado beneficios de la terapia antimicrobiana. En un estudio de 29 pacientes que recibieron doxiciclina (100 mg por vía oral dos veces por día), o placebo, la doxiciclina acortó la enfermedad en promedio de dos días y evitó la eliminación del microorganismo por la orina (47). En un estudio de 42 pacientes con leptospirosis severa tratadas con penicilina (6 millones de unidades por día), o placebo, aquellos que recibieron penicilina tuvieron menos días de fiebre, una recuperación más rápida de la función renal, y una estadía hospitalaria más corta; la penicilina también previno la eliminación del microorganismo por orina (48).
Dos ensayos randomizados compararon penicilina (6 millones de unidades por día) con ceftriaxona (1 gr cada 24 hs), cefotaxima (1gr cada 6 hs), y doxiciclina (100 mg IV cada 12 hs); todos los regímenes tuvieron resultados equivalentes (49,50). En un ensayo randomizado de 264 pacientes con leptospirosis severa en el noreste de Tailandia comparando cefotaxima, penicilina G, y doxiciclina, todos los cuales tuvieron eficacia similar para leptospirosis (50). De todos ellos, 132 fueron diagnosticados de infección por rickettsias, y en ellos el tratamiento con doxiciclina fue superior a penicilina G. Por lo tanto, doxiciclina o cefotaxima o ceftriaxona son terapias indicadas para el tratamiento de pacientes severamente enfermos en áreas endémicas de leptospirosis y rickettsiosis.
Estudios in vitro mostraron que los nuevos macrólidos, fluoroquinolonas, y telitromicina tuvieron excelente actividad frente a leptospiras (51). Azitromicina y doxiciclina tuvieron eficacia comparable; azitromicina es mejor tolerada que doxiciclina pero es más cara y menos disponible (52).
Reacciones adversas.
La reacción de Jarisch-Herxheimer puede ocurrir con penicilina (53). En un reporte de caso se cita una cardiomegalia reversible con evidencias sugestivas de hipertensión pulmonar por ecocardiografía que ocurrió dentro de las seis horas de la administración de cefotaxime y doxiciclina para leptospirosis en atletas que habían participado de un triatlón en Irlanda (54). Los autores especulan que puede haber sido causada por una reacción de Jarisch-Herxheimer.
Tratamiento antimicrobiano.
La leptospirosis humana es a menudo autolimitada y no requiere antibióticos. En los pacientes que buscan ayuda médica se indica tratamiento para acortar la evolución de la enfermedad y para evitar la diseminación del microorganismo por la orina. Los tratamientos sugeridos según la evolución clínica son:
• Doxiciclina oral para pacientes externos. Este tratamiento es también efectivo contra las enfermedades rickettsiales que pueden ser confundidas con leptospirosis (100 mg por vía oral dos veces por día).
• En pacientes hospitalizados se sugiere penicilina IV (6 millones de unidades por día), doxiciclina IV (100 mg dos veces por día), ceftriaxona IV (1 gr cada 24 hs), o cefotaxima IV (1 gr cada 6 hs).
En niños con enfermedad severa se sugiere terapia intravenosa con 250000 a 400000 unidades/kg de peso dividida en cuatro dosis (máximo 6 millones de unidades por día), doxiciclina 4 mg/kg por día dividida en dos dosis, ceftriaxona (80 a 100 mg/kg una vez por día), o cefotaxime (150 a 200 mg/kg por día en tres a cuatro dosis iguales, máximo 12 gr/día) La doxiciclina debe evitarse en niños de menos de ocho años de edad.
Para niños de menos de ocho años con severa alergia a penicilina se sugiere azitromicina (10 mg/kg el primer día, máximo 500 mg; seguido de 5 mg/kg/día una vez por día los días siguientes, o claritromicina 15 mg/kg/día en dos dosis iguales (máximo 1 gr/día).
La duración del tratamiento es de cinco a siete días.
EMBARAZO.
El efecto de la leptospirosis materna en el embarazo es limitado de acuerdo a la información publicada (55-58). La infección transplacentaria ocurre pero la tasa de transmisión fetal y el tipo y la frecuencia de las complicaciones fetales es desconocida.
En una revisión de 14 embarazos con infección materna activa y evolución conocida hubo ocho abortos espontáneos, cuatro infantes con enfermedad activa y dos neonatos sanos (56). El riesgo de aborto o muerte fetal de más de 50 por ciento fue reportado en una serie de 11 casos en Guyana Francesa (58). Hubo información escasa en cuanto a secuelas de neonatos sobrevivientes.
El tratamiento de la mujer embarazada es similar al resto de los pacientes excepto por las drogas a autilizar. Penicilina y ceftriaxona son las drogas de elección en embarazo, pero la doxiciclina no debe ser prescripta. Entre pacientes con severa alergia a penicilina se puede administrar azitromicina (6).
PRONÓSTICO.
Las tasas de mortalidad en pacientes hospitalizados con leptospirosis va de 4 a 52 por ciento (59-62). Una revisión retrospectiva de 282 de leptospirosis durante un brote en India en 2002 identificó factores de riesgo de mortalidad (62). Los predictores significativos de muerte en un análisis de regresión logística incluyó compromiso pulmonar (por ej hemoptisis) y de sistema nervioso central.
PREVENCIÓN.
La vacunación de animales domésticos contra leptospirosis provee protección pero no es efectiva en 100 por ciento de los animales. Algunos animales inmunizados se infectaron y comenzaron a excretar leptospiras por orina después de la vacunación.
En un ensayo de campo de 940 soldados Norteamericanos que hacían entrenamiento en la jungla en Panamá se les administró profilaxis con doxiciclina (200 mg por vía oral por semana por dos a tres semanas y al final de la exposición), que fue efectiva en la prevención de leptospirosis cuando se la comparó contra placebo (1 contra 20 casos) (17). Si puede usarse la doxiciclina como profilaxis post exposición es desconocido.
Las medidas mayores de control disponibles para los humanos es evitar las fuentes potenciales de infección tales como aguas estancadas, aguas contaminadas por animales, el control de roedores, y la protección de los alimentos contra la contaminación animal. No hay vacunas disponibles para inmunización humana.
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| Sufusión hemorrágica conjuntival. |
Hay pocos casos reportados de leptospirosis en pacientes infectados con HIV. Cuando eso ocurre, las manifestaciones son similares a las que produce la leptospirosis en inmunocompetentes.
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| Leptospira es una espiroqueta espiralada. |
Tiende a teñirse pobremente con las tinciones de laboratorio, y son mejor visualizadas por microscopía en campo oscuro, tinciones argénticas, o microscopía fluorescente.
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| Técnica de microscopía fluorescente para leptospirosis. |
A diferencia de Treponema pallidum, L. interrogans puede crecer in vitro en muestras clínicas de sangre, orina, líquido cefalorraquídeo. Se requieren medios especiales para aislamiento, tales comoFletcher, o Ellinghausen, o medio de polisorbato 80. Por lo tanto, los laboratorios necesitan ser informados de la sospecha clínica de leptospirosis. El desarrollo se observa usualmente en una a dos semanas, aunque puede tomar hasta tres meses (1).
La secuenciación de la totalidad del genoma de una cepa virulenta de L. interrogans, ha identificado una serie de genes posiblemente relacionados a la adhesión, a la invasión, y a los cambios hematológicos que caracterizan a la leptospirosis, permitiendo profundizar en el estudio de la virulencia y de la patogenia del agente (2).
