Una mujer de 44 años se internó en un hospital debido a lesiones cutáneas ulceradas generalizadas y dolorosas.
La paciente había estado bien excepto por un eccema que había presentado hasta 4 años antes de esta internación, momento en que aparecieron erosiones en el cuero cabelludo, seguido por erupción papular generalizada. Se le prescribió dipropionato de betametasona y cefalexina sin mejoría. El examen por un dermatólogo, 2 años antes de esta internación reveló alopecia cicatrizal y múltiples placas en tronco y brazos. El examen histopatológico de dos lesiones en el brazo izquierdo fueron informadas como dermatitis liquenoide hipertrófica con eosinofilia. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El test de la banda lúpica y los tests para el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B, y hepatitis C fueron negativos. Durante los seis meses siguientes fue tratada con corticoides tópicos y prednisona oral e hidroxicloroquina, tacrolimus tópico, cefalexina, y fotoquimioterapia con psoralenos y luz ultravioleta A; todo ello le produjo alguna mejoría. Dos años antes de la admisión, desarrolló lesiones eritematosas en la cara y en el párpado inferior izquierdo que le produjeron dificultad para cerrar ese ojo, así como una sequedad que la obligaba a usar lágrimas artificiales y ungüentos con eritromicina por infecciones recurrentes.
Catorce meses antes de la internación actual la paciente concurrió al servicio de dermatología del hospital. En el examen había pápulas dolorosas, placas y nódulos de3 a 6 cm de diámetro distribuidas difusamente sobre la piel de la cara, tronco, brazos y piernas; algunas eran eritematosas y su apariencia iba desde aspecto liquenoide hasta hipertróficas a verrugosas (Figuras 1 A y 1 B). Varias lesiones en la mejilla izquierda tenían erosiones centrales. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los tests para anti-DNA de doble cadena, y anti-Smith, anti-Ro, anti-La, anti-Jo, y anti-Scl-70 fueron negativos, lo mismo que el factor reumatoideo. Tacrolimus tópico para la cara dos veces por día, y clobetasol tópico en crema para el resto del cuerpo fueron prescriptos. El examen anatomopatológico de una biopsia de una lesión verrugosa en el muslo derecho y una gran lesión en la parte inferior de la pierna izquierda arrojaron como diagnóstico carcinoma espinocelular invasivo bien diferenciado. Se comenzó con isotretinoína (20 mg por día) por vía oral. Algunas de las lesiones disminuyeron de tamaño; el paciente presentó boca seca, anorexia y pérdida de cabello, pero aún así continuó el tratamiento.
Catorce meses antes de la internación actual la paciente concurrió al servicio de dermatología del hospital. En el examen había pápulas dolorosas, placas y nódulos de
Figura 1. Aspecto de la piel.
En la presentación 14 meses antes de la actual internación había placas verrugosas y nódulos hiperqueratósicos dispersos en ambos brazos (Panel A) y ambas piernas (Panel B). En la actual internación había placas anulares eritematosas coalescentes con ulceración central en las piernas (Panel C) y a lo largo de la cabeza, cuello y tórax (Panel D), con placas ulceradas anulares coalesciendo sobre el tórax y abdomen (Panel D inserto).
Diez meses antes de la internación un examen de rutina no mostró grandes cambios en el aspecto de la mayoría de las lesiones. Había una placa eritematosa, saniosa de 4 o 5 cm de diámetro debajo de la mama izquierda, así como una lesión rezumante costrosa de 2 cm de diámetro sobre el borde externo del deltoides izquierdo. Se le prescribió mupirocina tópica para la lesión del deltoides. Se recomendó una biopsia de la lesión inframamaria pero la paciente no aceptó.
Ocho meses antes de la admisión, un reumatólogo consultado no encontró evidencias de sinovitis, miositis o acrosclerosis. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La dosis de isotretinoina se aumentó a 40 mg por día. El examen anatomopatológico de la biopsia de una lesión nueva en el lado derecho del abdomen mostró otra vez carcinoma de células escamosas. Un test para papilomavirus humano (HPV) fue negativo. Durante los siguientes tres meses varias lesiones se sobreinfectaron; se prescribió cefalexina, y posteriormente tetraciclina después que se cultivara Staphylococcus aureus de una lesión. La paciente discontinuó el uso de isotretinoina debido a piel seca y ausencia de mejoría.
Tres meses antes de la internación, en el contexto de placas hiperqueratósicas verrugosas refractarias a múltiples tratamientos se recibió un test de anticuerpos antinucleares positivo (patrón moteado dilución 1:640), y un test positivo de anti-ribonucleoproteína. Se comenzó un tratamiento con micofenolato mofetil. Dos semanas más tarde las lesiones impresionaban como levemente mejoradas; sin embargo, 2 semanas después de eso, aparecieron nuevas placas anulares, eritematosas, y dolorosas en cuello y tórax. Durante las siguientes 3 semanas desarrolló nuevas placas necróticas, que presentaban ulceración negra central y exudado purulento por lo que fue remitida para internación.
En el examen en el hospital, la paciente tenía un eritema inflamatorio periorbitario izquierdo, ectropion, lagoftalmos, y queratopatía por exposición. Había placas anulares, infiltrativas ovales, eritematosas que dolían, en tórax, abdomen y región dorsolumbar, brazos, pierna derecha, y respetaban el cuero cabelludo, palmas y plantas. Las lesiones estaban en varios estadios de evolución, y diferían de los nódulos hiperqueratósicos que estaban todavía presentes predominantemente en las piernas. Una tomografía computada tóraco-abdómino-pélvica demostró linfadenopatías axilares bilaterales e inguinales de tamaño en el límite normal superior. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El examen anatomopatológico de una muestra de biopsia de piel del abdomen mostró espongiosis epidérmica y una dermatitis de interfase con numerosos eosinófilos interpretado como compatible con reacción de hipersensibilidad. En los cultivos de piel creció S. aureus meticilino sensible y Pseudomonas aeruginosa. Se discontinuó micofenolato mofetil, se comenzó con levofloxacina, y un plan de descenso paulatino de la dosis de prednisona oral; se prescribió sulfato de morfina para control del dolor. La paciente fue dada de alta a su domicilio el 11º día de internación con un plan de visitas de enfermeras en su casa para curación de heridas, y seguimiento por consultorio externo de dermatología.
Diez días más tarde, nuevas lesiones eritematosas aparecieron en tronco brazos y piernas; se hizo diagnóstico de dermatitis por hipersensibilidad a la levofloxacina. Se suspendió el antibiótico y se comenzó con mupirocina tópica en las lesiones ulceradas. Algunas de las lesiones ulceradas se aplanaron y se cubrieron de costras en las siguientes 2 semanas, pero la mayoría persistieron; un dolor severo, constante en las lesiones, que requerían narcóticos para control analgésico. Un test de pelo y uña para investigación de arsénico fue negativo. Tres semanas después del alta, apareció fiebre (máxima de 38ºC ), y drenaje purulento de varias lesiones. En los cultivos de pus de las mismas desarrolló S. aureus y P. aeruginosa; una semana más tarde, la temperatura aumentó a 38,3ºC por lo que la paciente fue reinternada.
Un diagnóstico de eccema se había realizado a los 24 años; el mismo, afectaba la mayor parte de su cuerpo, respetaba la cara, y era pero en invierno, tratado intermitentemente con tacrolimus y corticosteroides. La paciente tenía antecedentes de migrañas, ansiedad, y depresión. Trabajaba como secretaria, vivía con su novio, había tenido un aborto espontáneo en el tercer trimestre y no tenía hijos. Estaba recibiendo un subsidio por discapacidad debido a su enfermedad; fumaba medio paquete de cigarrillos por día excepcionalmente tomaba alcohol, y no usaba drogas ilícitas. Había viajado al este de los EEUU y no tenía exposiciones a animales. Su madre había muerto de cáncer de pulmón; se desconocía sobre la salud de su padre. Era alérgica a la penicilina. Las medicaciones que estaba recibiendo en el momento de la internación eran prednisona 50 mg por día, oxicodona, sulfato de morfina de liberación lenta, zinc, lorazepan, citalopram, alendronato, gabapentin, eritromicina gel y mupirocina.
Tabla 1. Resultado de los Tests de Laboratorio.
En el examen físico la paciente estaba alerta e impresionaba como muy enferma, lloraba, y presentaba dolor intenso. La temperatura era de 38,3ºC, el pulso de 105 por minuto, la presión arterial de 122/57 mm Hg, la respiración de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 94% mientras respiraba aire ambiente. Presentaba placas cutáneas ulceradas anulares confluentes y generalizadas de hasta varios centímetros de diámetro (Figura 1C y 1D), que cubrían 60 a 70% de la superficie corporal. Las placas estaban más inflamadas, eran más numerosas y más gruesas que dos semanas antrás. Había múltiples pápulas hiperqueratósicas de 0,5 cm de diámetro predominantemente en piernas. Drenaba material purulento de las úlceras en el lado izquierdo del cuello, mama derecha, y talón derecho. Había inflamación periorbitaria y eritema. Había edema 2+ en ambas piernas. El resto del examen era normal. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se comenzó con cefepime y vancomicina por vía intravenosa.
Se llevó a cabo un procedimento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial.
Esta mujer con antecedentes de eccema, pápulas y nódulos cutáneos hiperqueratósicos y verrugosos, con muestras de biopsias interpretadas como carcinoma de células escamosas. La paciente había sido tratada con agentes tópicos y sistémicos sin mejoría; las lesiones parecieron responder a micofenolato mofetil pero al cabo de un mes de tratamiento, aparecieron nuevas lesiones de aspecto de placas y nódulos anulares ulcerados. Los tests de laboratorio demostraron la presencia de anticuerpos antinucleares y antiribonucleoproteínas, anemia leve, leucocitosis, y trombocitosis.
Este complejo caso propone varias preguntas. Primero: ¿existen explicaciones alternativas a la interpretación de las lesiones que fueron diagnosticadas de carcinoma de células escamosas en la biopsia? Segundo: ¿las manifestaciones cutáneas, son un único proceso, o existen varios procesos? Finalmente: si son varios procesos, ¿están relacionados entre ellos?
Cuál es el Diagnóstico?
PÁPULO-NÓDULOS HIPERQUERATÓSICOS GENERALIZADOS.
Empezaremos enfocando el diagnóstico diferencial de pápulo-nódulos hiperqueratósicos generalizados (Tabla 2).
Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Pápulo-Nódulos Hiperqueratósicos Generalizados.
Carcinomas Escamosos Diseminados.
Aunque pueden encontrarse múltiples carcinomas escamosos en áreas expuestas al sol en personas inmunocompetentes, la presencia de numerosos tumores (carcinomas de células escamosas), se ve típicamente en inmunosupresión o historia de inflamación crónica que este paciente parece no tener. (1) Más aún, el gran número y la distribución generalizada de las lesiones son inusuales para carcinomas escamosos diseminados.
Queratoacantomas Múltiples.
El queratoacantoma, una lesión de piel de crecimiento rápido y resolución habitualmente espontánea, de aspecto "carcinoma-like", que puede ocurrir en forma diseminada. En la variante hereditaria de Ferguson-Smith, el tumor aparece en la adolescencia y tiene curación espontánea; en la variante de Grzybowski, cientos de tumores hacen erupción en la edad adulta. (2) Múltiples queratoacantomas han sido reportados en el síndrome de Muir-Torre, en los que pueden estar asociados con cánceres viscerales, particularmente del tracto gastrointestinal. Un diagnóstico de variante de queratoacantomas diseminados de Grzybowski encajaría perfectamente en las características de esta paciente, aunque la ausencia de diagnóstico anatomopatológico de queratoacantomas en reiteradas biopsias argumenta contra esta posibilidad.
Carcinomas Verrugosos.
La naturaleza verrugosa de las lesiones individuales y su conducta relativamente indolente acercan la posibilidad de carcinoma verrugoso. Los carcinomas verrugosos generalmente ocurren en la cavidad oral y laringe, pero pueden ocurrir también en la piel. (3) El HPV y los carcinógenos ambientales (tabaco, tabaco de mascar o betel quid) han sido culpados en muchos casos. Las lesiones pueden ser múltiples, y los hallazgos anatomopatológicos pueden superponerse con los del carcinoma escamoso. Sin embargo, en esta paciente no había evidencias de exposición a carcinógenos (además de sus antecedentes de tabaquismo), los tests para HPV fueron negativos, y las lesiones no respondían al uso de retinoides sistémicos, aunque las dosis eran bajas.
Lupus Eritematoso.
Algunas formas de lupus pueden resultar en pápulas hiperqueratósicas verrugosas diseminadas. En la variante hipertrófica, gruesas lesiones vegetativas, discoides suelen ocurrir y son resistentes a la radioterapia. En el síndrome de superposición lupus-liquen plano, lesiones muy grandes y gruesas suelen ocurrir en zonas expuestas al sol a menudo pruriginosas y que pueden recordar el prurigo. Otra condición liquenoide, la queratosis liquenoide crónica, se manifiesta por lesiones papulares, nodulares y verrugosas en brazos y piernas. Finalmente hay reportes de carcinomas de células escamosas asentando en el contexto de lupus eritematoso hipertrófico. (4) Aunque el test positivo para anticuerpos antinucleares en esta paciente sugería enfermedad de tejido conectivo, no tenía otros elementos de enfermedad reumatológica relevantes, por lo que sería inusual que tuviese lupus eritematoso sistémico.
Infecciones.
Las causas infecciosas de enfermedades verrugosas incluyen micosis, micobacterias, y aún treponematosis y leishmaniasis. La mayoría de esas lesiones comparten hallazgos anatomopatológicos de hiperplasia seudoepiteliomatosa, que puede mimetizar el carcinoma de células escamosas. Sin embargo, esta paciente no tenía antecedentes de exposición a ninguno de esos organismos y además, debieran haberse visto granulomas habitados por microorganismos en las biopsias de tejido. El hecho de que las lesiones no progresaran durante la terapia inmunosupresora es también un argumento en contra de infección.
Halógeno derma.
Considerada una respuesta de hipersensibilidad tardía a la exposición a haluros (bromuros, ioduros, fluoruros) las halógeno dermas se manifiestan como erupción pápulonodular acneiforme o placas pustulares. El examen anatomopatológico revela hiperplasia seudoepiteliomatosa y un infiltrado predominantemente neutrofílico con microabscesos y ulceración. En este caso, no existe historia de exposición a haluros, la paciente no tenía lesiones acneiformes pustulares, y la distribución extensa de las lesiones son atípicas para halógeno derma.
PLACAS Y NÓDULOS ERITEMATOSOS CON ULCERACIÓN.
Dos meses antes de la internación aparecieron nuevas lesiones descriptas como dolorosas, placas y nódulos eritematosos que evolucionaron a necrosis y ulceración central. Dichas lesiones son claramente distintas de las lesiones verrugosas hiperqueratósicas. La evolución de lesiones verrugosas a placas y nódulos ulcerados despierta la sospecha de linfoma de células-T cutáneo. Debemos entonces considerar la clasificación de linfoma cutáneo de la organización mundial de la salud y de la organización Europea de investigación y tratamiento del cáncer.
Micosis Fungoides.
Varios aspectos de este caso son atípicos para micosis fungoide, el más común de los linfomas cutáneos de células-T. Primero, la paciente no presentó la evolución típica de máculas a placas, y de placas a tumores. Aunque el eczema reportado en la historia puede haber representado el estadio temprano de la micosis fungoides, las placas queratósicas diseminadas y la rapidez de inicio de la erupción final serían inusuales para ese diagnóstico. Más aún, los hallazgos de micosis fungoides sería raro que se interpretaran como carcinoma de células escamosas.
Trastornos Linfoproliferativos Cutáneos CD 30 +.
Los trastornos linfoproliferativos CD 30 +, incluyendo la papulosis linfomatoide y el linfoma anaplásico de células grandes, son el segundo grupo en importancia de los linfomas de células-T y se manifiestan por pápulo nódulos en la piel. (5,6)La papulosis linfomatoide consiste típicamente en lesiones pápulo necróticas que persisten por semanas a meses y se resuelven espontáneamente, mientras que los linfomas anaplásicos de células-T son nódulos solitarios o tumores que pueden ulcerarse y no retrogradan. En algunos pacientes las lesiones pueden ser multifocales y puede verse la hiperplasia epitelial.
Reticulosis Pagetoide.
La reticulosis Pagetoide es una variante de la micosis funfoides que se manifiesta como una mácula solitaria psoriasiforme o hiperqueratósica que afecta la piel de los acros y es lentamente progresiva a diferencia de este caso. La llamada variante de reticulosis Pagetoide de Ketron-Goodman puede manifestarse como máculas psoriasiformes hiperqueratósicas diseminadas, y nódulos con ulceración; sin embargo, esta variante es hoy considerada como representativa de una entidad diferente, conocida como linfoma de células-T citotóxicas agresivo epidermotropo CD8+. (8)
Linfoma de Células-T Agresivo Epidermotropo CD8+.
Este raro trastorno recientemente reconocido con aproximadamente 30 casos reportados en la literatura se manifiesta por pápulas, nódulos, y tumores (a menudo con necrosis central) y máculas y placas hiperqueratósicas diseminadas. (7,8) Existe diseminación a sitios viscerales (incluyendo pulmón, testículos, sistema nervioso central, y mucosa oral), aunque los ganglios linfáticos habitualmente no están afectados. (9) Este linfoma habitualmente tiene un curso agresivo con una sobrevida media de menos de 3 años. El dramático desarrollo de placas y nódulos ulcerados que dominaron el cuadro de esta paciente durante la internación, son compatibles con linfoma de céluas-T agresivo epidermotropo CD8+
INTERPRETACIÓN DE ESTE CASO.
Se requiere un diagnóstico unificador en este caso que explique las lesiones verrugosas hiperqueratósicas y evolución nodular y ulcerada posterior. Las lesiones originales pueden haber sido queratoacantomas o carcinomas de células escamosas con un linfoma de células-T desarrollado más tarde en la evolución, posiblemente en el contexto de terapia inmunosupresora para el carcinoma de células escamosas. Alternativamente las lesiones escamosas pueden ser una forma de hiperplasia seudoepiteliomatosa haciendo pasar por alto un infiltrado linfomatoso temprano, o representando un fenómeno paraneoplásico asociado a un linfoma cutáneo en evolución. Hay entonces que distinguir esntre estas posibilidades. Los hallazgos últimos de esta paciente son más compatibles con linfoma agresivo de células-T citotóxicos epidermotrópicos CD8+, y sospecho que el procedimiento diagnóstico fue otra biopsia de piel.
Diagnóstico Presuntivo.
Linfoma primario agresivo epidermotrófico de células-T citotóxico CD8+.
Discusión Patológica.
Las muestras de biopsia fueron tomadas de una lesión del brazo y de otra lesión de región dorsal, cuello y muslo. Los hallazgos presentaban acantosis epidérmica con marcada espongiosis y formación de vesículas (Figura 2A), un prominente infiltrado epidermotrófico de tamaño medio, células linfoides pleomórficas con núcleos hipercromáticos (Figura 2B), e infiltrados superficiales perivasculares de células atípicas que eran CD3+, CD8+ (Figura 2C ), CD7+ (Figura 2D), CD4–, CD25+, y positivas para el receptor β de células-T, antígeno 1 intracelular de células-T, y perforinas (Figura 2D inserto), así como CD20–, CD2–, CD30–, y CD56–. Numerosos linfocitos T CD4+ estaban también presentes, y eran más numerosos que las células atípicas CD8+, lo que condujo a una interpretación inicial de linfoma T CD4+ consistente con micosis fungoides. En una revisión posterior se reconoció que las células atípicas eran de hecho CD8+. El análisis del gen del receptor de células T por medio de reacción de cadena de polimerasa (PCR) demostró una reorganización clonal que confirmó el diagnóstico de linfoma de células T. Retrospectivamente las células atípicas morfológicamente similares, aunque menores en número, estaban presentes en la muestra de biopsia de la internación previa.
Figura 2. Biopsia de Muestra de Piel Durante la Internación.
Una muestra de una lesión de piel en el abdomen, muestra acantosis epidérmica con espongiosis prominente y formación de vesículas (Panel A, hematoxilina eosina). La epidermis estaba infiltrada por células linfoides de tamaño mediano, células linfoides pleomórficas con núcleos irregulares hipercromáticos (Panel B hematoxilina eosina). Una tinción inmunohistoquímica para CD8 resaltó que la mayoría de los linfocitos atípicos de laepidermis eran positivos (Panel C inmunoperoxidasa). Los linfocitos atípicos expresaban CD3, CD25, receptor β de células T, CD7, (Panel D), antígeno 1 intracelular de células T, y perforinas (Panel D inserto; inmunoperoxidasa), y eran negativos para CD2, CD4, CD30, CD56, y CD20.
La reevaluación de una biopsia previa de una lesión verrugosa mostró proliferación de células escamosas con hallazgos consistentes en carcinoma de células escamosas (Figura 3); sin embargo, la hiperplasia seudoepiteliomatosa no puede ser descartada. No había evidencia morfológica de linfoma en esa muestra, y el tejido era insuficiente para inmunofenotipación o estudios genético-moleculares para descartar este diagnóstico.
Hay hiperplasia epidérmica con patrón verrugoso, hiperqueratosis, e inflamación subepidérmica. Hay también leve atipía de células epiteliales (inserto), pero no hay linfocitos intraepiteliales, y los infiltrados dérmicos no contienen células linfoides atípicas.
Los linfomas de células T cutáneos expresan más a menudo CD4 que CD8, o son negativos para ambos antígenos. Un inmunofenotipo CD8+ puede ser visto en raros casos de micosis fungoides; en 50% de los casos de reticulosis pagetoide; en algunos casos de papulosis linfomatoide, en linfomas de células grandes anaplásico CD30+, y en linfomas T cutáneos de tipo indeterminado; y típicamente en los linfomas de células T paniculitis-like subcutáneos y linfomas agresivos de células T citotóxicos CD8+. (5,6) En micosis fungoides el epidermotropismo es mayor que la espongiosis al revés de este caso. Los linfomas cutáneos de células grandes anaplásicos y la papulosis linfomatoide se caracterizan por infiltrados dérmicos no epidermotrópicos de grandes células T CD30+ con núcleos de forma irregular, nucléolos prominentes y abundante citoplasma. Los casos clasificados como reticulosis pagetoide generalizada en el pasado (variante de Ketron-Goodman), fueran probablemente o linfomas de células T citotóxicos CD8+ o linfomas cutáneos de células T gama/delta.
Los pacientes con linfomas cutáneos de células T gama/delta, se presentan con placas ulceradas generalizadas, nódulos o tumores, particularmente en brazos y piernas. Los infiltrados pueden ser epidermotrópicos, dérmicos, subcutáneos, o a menudo en combinación. Sin embargo, las células tumorales carecen característicamente tanto de células CD4 como CD8, así como receptores β de células T, y son CD56+ en contraste a las células de este caso.
La constelación de hallazgos clínicos, histológicos e inmunofenotípicos en este caso son más compatibles con linfoma de células-T cutáneo agresivo epidermotrópico citotóxico CD8+, (5,6), que se caracteriza por una epidermis acantósica o verrugosa con ulceración y espongiosis, formación de ampollas, y un infiltrado epidermotrópico de tamaño medio a grande de células T pleomórficas con núcleos hipercromáticos e inmunofenotipo CD3+, CD2–,CD4–,CD8+ y CD7+ or CD7– .
La hiperplasia pseudoepiteliomatosa ha sido ocasionalmente reportada en linfomas de células-T cutáneos (10) y puede mimetizar al carcinoma de células escamosas, al queratoacantoma, o a la queratosis seborreica. Las células T neoplásicas pueden expresar factor de crecimiento epidérmico, y factor de crecimiento transformador alfa, ambos de los cuales actúan a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico para inducir hiperplasia epitelial. La expresión epidérmica del receptor del factor de crecimiento epidérmico por parte de los queratinocitos es mayor en los linfomas con hiperplasia pseudoepiteliomatosa que en aquellos sin hiperplasia, (11) hallazgo que sugiere un rol del receptor en el desarrollo de la hiperplasia pseudoepiteliomatosa.
Discusión del Manejo.
La paciente fue tratada con ocho ciclos de quimioterapia que consistió en ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y prednisona con soporte de factores de crecimiento (CHOP-14). Todas las lesiones cutáneas desaparecieron rápidamente, pero solamente algunas semanas después del último ciclo, las lesiones recurrieron. La paciente entonces fue tratada con cuatro ciclos más de la misma quimioterapia sin doxorrubicina, lo cual fue seguido de una segunda remisión. En este punto se decidió por un transplante de stem cell periférica alogénico dado que estos linfomas raramente se curen sólo con quimioterapia. (11,12,13)
Cuando se internó para el transplante, la paciente estaba cursando otra recidiva cutánea. Recibió tratamiento con ciclofosfamida 1800 mg/metro cuadrado de superficie corporal, seguida de irradiación corporal total de 14 Gy en siete fracciones de 10 cGy por minuto con protección pulmonar. Luego recibió el transplante de stem cell de sangre periférica de donante no relacionado. La profilaxis de la enfermedad de injerto versus huésped consistió en tacrolimus y metotrexato. Rápidamente después del transplante las lesiones desaparecieron; sin embargo, hubo una descamación corporal total entre los días 14 y 18 después del transplante. El día 24 después de que la piel estuvo curada, desarrolló una eritrodermia difusa; la biopsia de piel mostró enfermedad de injerto versus huésped cutánea aguda. Se le administró prednisona oral (2 mg por kg de peso de peso corporal) con lo cual se resolvió el cuadro.
Durante la disminución de la terapia inmunosupresora, nuevas lesiones de aspecto de placa desarrollaron en la piel del torso, miembros, y cuero cabelludo que ella describió como similares al ecczema que había tenido 20 años atrás (Figura 4).
Figura 4. Aspecto de la Piel Después del Transplante Alogénico de Médula Ósea.
Tanto las lesiones hiperqueratósicas como los nódulos ulcerados se resolvieron dejando cicatrices. Nuevas lesiones de aspecto de placas incluyendo una en el brazo (inserto) desarrolló después del tratamiento para la enfermedad de injerto versus huésped; una biopsia demostró paraqueratosis y pústulas intracórneas consistentes con psoriasis temprana en evolución sin evidencias de poblaciones neoplásicas de células-T, y las lesiones se resolvieron con corticoides tópicos y antibióticos.
El examen de una biopsia mostró paraqueratosis y pústulas intracórneas compatibles con psoriasis. El análisis por PCR de los genes del receptor de células-T no mostraron evidencias de clones neoplásicos de células-T. Fue tratada con corticosteroides tópicos y antibióticos por sobreinfección, con lo cual las lesiones remitieron gradualmente. Ella está viva actualmente, y no tiene lesiones en piel 17 meses después del transplante de stem-cell periférica.
El hecho de que ambos tipos de lesiones remitieran con quimioterapia para linfoma son sugestivos de que estaban relacionadas. Si un linfoma poco agresivo indolente era responsable de las lesiones crónicas hiperqueratósicas, este se transformó en una forma más agresiva en los dos meses antes de la internación. Los clínicos que la vieron notaron una asociación directa entre la administración de micofenolato mofetil y el desarrollo de las lesiones linfomatosas de piel, por lo que se sospecho que la neoplasia había aparecido en el contexto de inmunosupresión. La dermatosis eczematosa o psoriasiforme que precedió a la actual enfermedad pudo haber sido un proceso autoinmune mediado por células-T el cual proveyó un sustrato para la transformación neoplásica clonal de células-T. Esto podría ser un fenómeno análogo al desarrollo de linfomas de células-B en tejido linfoide asociado a mucosas y la aparición de linfoma de células-T en asociación a enteropatía, en la que la reacción inmune a los antígenos exógenos o autoantígenos provee un contexto en los que la proliferación de células-B o células-T evolucionan a linfomas. (14)
Diagnóstico Anatómico.
Linfoma de células-T cutáneo agresivo epidermotrópico CD8+ citotóxico.
Departments of Dermatology and Pathology, University of Iowa Roy J. and Lucille A. Carver College of Medicine, Iowa City (V.L.); and the Division of Medical Oncology, Dana–Farber Cancer Institute (C.S.C.); the Department of Pathology, Massachusetts General Hospital (A.Z.Y.); and the Departments of Medicine (C.S.C.) and Pathology (A.Z.Y.), Harvard Medical School.
Conclusiones del Caso.
Siempre la interpretación definitiva de un linfoma cutáneo plantea dificultades a la hora de poner nombre y apellido a la entidad. Lógicamente, el advenimiento de la marcación inmunofenotípica de membrana, el análisis molecular y genético, agregan complejidad a la clásica interpretación histológica. A pesar de que la clínica sigue teniendo importancia en el diagnóstico de estas neoplasias, este ejercicio se encargó de demostrar el inestimable valor de los estudios complementarios en la categorización definitiva del trastorno.
La incidencia de los linfomas cutáneos de células T es baja, alrededor de 0,3 casos por cada 100.000 habitantes/año, lo que equivale a una pequeña proporción de los linfomas no Hodgkin.
Un grado mayor de dificultad suman las clasificaciones de entidades como la OMS y la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), que no se ponen de acuerdo en una sola clasificación. Ambas entidades coinciden sin embargo en lo esencial, que es dividir a las lesiones en indolentes entre las que están la micosis fungoide y sus variantes, y por otro lado los trastornos linfoproliferativos CD30+ y las lesiones agresivas como el síndrome de Sézari y el linfoma cutáneo T de células grandes CD30-.
El tumor que presentó hacia el final de la evolución esta paciente era agresivo y CD30-, pero estaba constituido por células-T cutáneas agresivas epidermotrópicas CD8+ citotóxico, que es una variante rara de las formas agresivas CD30-, que surgió probablemente como complicación iatrogénica? de un proceso indolente no demostradamente neoplásico que presentaba crónicamente la paciente desde hacía 4 años, consistente en una dermopatía eccematosa psoriasiforme a la que se la trató con inmunosupresores.
Haremos una somera referencia de la micosis fungoide (MF) que es la forma más común de linfoma T cutáneo, a pesar de lo cual es una entidad rara con una incidencia de 0,29 casos/100.000 habitantes/año. Tiene importancia en medicina interna ya que puede confundirse durante mucho tiempo, a veces años, con otras entidades de menor gravedad como la parapsoriasis en placas. En realidad todavía no está firmemente establecida la relación entre parapsoriasis en placas y MF aunque existen fuertes presunciones de que esta exista. Actualmente se reconocen dos variedades de la parapsoriasis en placas una de placas pequeñas y otra de placas grandes. La parapsoriasis de placas pequeñas se caracteriza por placas muy delgadas, discretas, de menos de 5 cm , dispersas por el tronco. Son asintómaticas y están cubiertas por finas escamas muy adheridas Figura.
Parapsoriasis de Placas Pequeñas.
Afecta a individuos de edad media y está caracterizada por lesiones de menos de 5 cm de diámetro. Pueden durar varios meses hasta años y pueden desaparecer espontáneamente. Probablemente sea un proceso reactivo de células T CD4+. Histológicamente muestra un infiltrado perivascular con ligera hiperplasia epidérmica con acantosis e hiperqueratosis, con pequeños focos de paraqueratosis. No hay clonalidad. Parece entonces, consistir en un proceso benigno de tipo inflamatorio que nunca evoluciona a MF.
La parapsoriasis en placas grandes es un proceso inflamatorio crónico y la fisiopatología parece ser un estímulo antigénico crónico o prolongado. Figura.
Parapsoriasis de Placas Grandes
Se asocia con un clon dominante de células T que representa hasta el 50% del infiltrado de células T. Si la apariencia histológica es de benignidad sin linfocitos atípicos se hace diagnóstico de parapsoriasis de placas grandes. Si en cambio se ven linfocitos atípicos algunos lo clasifican como linfoma cutáneo de células T.
El herpes virus humano tipo 8 se ha detectado en 87% de las lesiones de la parapsoriasis de placas grandes, y el significado de este hallazgo todavía es incierto.
La estimación es que 10 a 30% de los pacientes con parapsoriasis de placas grandes evolucionan a MF.
Micosis Fungoide.
La MF es el más común de los linfomas cutáneos de células T, descripto en 1806 por Alibert, un dermatólogo Francés, quien habló de un trastorno severo en el que grandes tumores necróticos se asemejaban a hongos se presentaban en la piel.
Puede confundirse durante mucho tiempo con procesos inflamatorios de piel. A veces como dijimos, es precedido por parapsoriasis en placas grandes. Generalmente comienza en la edad adulta aunque hay casos descriptos de comienzo en la adolescencia. Clásicamente se describen tres etapas sucesivas en su evolución: fase de parche, fase de placas y fase tumoral.
Las lesiones iniciales son máculas eritematosas descamativas localizadas en la parte inferior del tronco, glúteos, parte proximal de los muslos, cara interna de brazos, axilas y región submamaria. Figuras.
Figura. Micosis Fungoide en Estadio Temprano. (Parche)
Figura. Micosis Fungoide en Etapa de Placa.
Figura. Fase Tumoral de Micosis Fungoide.
A veces las lesiones tumorales desarrollan de entrada sin pasar por las etapas previas.
La eritrodermia puede verse en cualquier etapa de la enfermedad generalmente acompañado de adenopatías y células neoplásicas circulantes (>1000/mm3). A esto se lo conoce como síndrome de Sézari y se ve en alrededor de 3% de los casos. Cuando hay compromiso de ganglios puede afectarse cualquier órgano pero la extensión a la médula ósea no se ve hasta etapas muy avanzadas de la enfermedad.
Eritrodermia.
Uñas de Sézary.
El pronóstico de la enfermedad depende del estadio, y por ejemplo los pacientes con afectación cutánea exclusiva, de tipo parche (lesiones incipientes) de menos de 10% de la superficie corporal sobreviven más de 15 años. En cambio, la afectación extracutánea es de mal pronóstico, con 40% de sobrevida a 5 años en la afectación ganglionar y 30 meses si hay compromiso visceral.
Histología.
Fase de parches: en esta etapa o de parches hay alteraciones de la arquitectura más que alteraciones citológicas, ya que la atipía de las células linfoides es mínima. Hay infiltrado linfoide que afecta la dermis papilar y la epidermis (Figura).
Figura. Micosis fungoide: imagen característica de una fase inicial con linfocitos dispuestos a lo largo de la unión dermo-epidérmica.
Fase de placas: conserva las características arquitecturales de la etapa anterior, pero se acentúan de tal manera que debe permitir el diagnóstico de la lesión por criterios estrictamente histológicos. Hay infiltrado linfoide dérmico denso, dispuesto a modo de banda a lo largo de la epidermis, la cual muestra hiperplasia psoriasiforme. El epidermotropismo de las células linfoides es la característica más destacada y los acúmulos de linfocitos intraepidérmicos (microabscesos de Pautrier) son una característica habitual en este momento (Figura).
Figura. Micosis fungoide, fase de placa: marcado epidermotropismo de las células linfoides con los característicos acúmulos intraepidérmicos (microabscesos de Pautrier).
La atipia de las células linfoides puede apreciarse con facilidad y suelen verse diversas proporciones de células con aspecto inmunoblástico, células plasmáticas y eosinófilos, entremezclados con las células linfoides.
Fase tumoral: en este momento el epidermotropismo ya no es una característica llamativa del proceso y se aprecia un denso infiltrado que ocupa la dermis papilar y reticular, que puede desplazar o destruir los anejos cutáneos. Las células linfoides son de tamaño pequeño o intermedio, con núcleos obviamente irregulares. Las células de aspecto blástico no deben superar el 25% del infiltrado, en caso contrario habría que descartar la transformación en un linfoma de alto grado.
La biopsia cutánea en la fase eritrodérmica es particularmente difícil de interpretar ya que el epidermotropismo es relativamente escaso.
Existen múltiples variedades histológicas de micosis fungoide, más o menos bien reconocidas: granulomatosa, folicular, siringotrópica-foliculotrópica, espongiótica, vesículo-bullosa, hipopigmentada, pustular, ulcerativa, papular-liquenoide, verrucosa, asociada a vasculitis y de tipo acantosis nigricans. Como puede deducirse de la gran cantidad de variedades, el aspecto histológico puede apartarse significativamente de la descripción típica que hemos realizado con anterioridad. A continuación revisaremos algunos aspectos de las más relevantes.
La forma granulomatosa se refiere a una variedad histológica caracterizada por la gran abundancia de histiocitos o macrófagos que acompaña al infiltrado linfoide, de forma intersticial o nodular, pero con características clínicas indistinguibles de la MF convencional. Puede ser difícil de diferenciar de la piel laxa granulomatosa, de hecho se han publicado casos que muestran cierta superposición clinico-patológica entre ambas entidades y, en ocasiones, de dermatitis granulomatosas no neoplásicas, al menos desde el punto de vista histopatológico.
Es bien conocido que la afectación anexial de la MF puede producir el cuadro conocido como mucinosis folicular. Actualmente, se tiende a considerar éste como un patrón de reacción tisular y no hay características histológicas bien definidas que permitan diferenciar taxativamente entre una forma primaria y otra asociada a linfoma. El diagnóstico histológico en estos casos debe hacerse valorando la piel interfolicular, aunque hay formas exclusivamente foliculocéntricas, en cuyo caso se ha postulado que la ausencia de una cantidad significativa de mucina intrafolicular sugiere el diagnóstico de la variedad folicular de MF.
Por último, hay que señalar que la MF puede presentarse en la infancia. En esta etapa de la vida la principal diferencia clínica con la MF de adultos radica en la mayor frecuencia de lesiones hipopigmentadas. Histológicamente, se ha descrito un incremento en el número de células de Langerhans intraepidérmicas, sin que se conozca su importancia. El pronóstico no parece diferir de la forma convencional en adultos. Debe prestarse particular atención al diagnóstico diferencial con el linfoma CD30+, algo más habitual en este momento de la vida.
Inmunohistoquímica y biología molecular.
El perfil inmunohistoquímico habitual de las células de la MF es el siguiente: CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8- y CD45R0+. Rara vez pueden presentarse casos CD4- y CD8+ (24) o CD45RA+ (29). Se ha intentado agrupar como una variedad con características propias a aquellos casos con CD8+ y CD45RA+, que podrían mostrar una presentación clínica inhabitual (erupción generalizada de placas y nódulos) y peor pronóstico, aunque es algo no aceptado en la actualidad.
El estudio del reordenamiento para el receptor de células T (TCR) se ha postulado como una herramienta diagnóstica de utilidad en la MF, vistas las dificultades que presenta el diagnóstico histológico al inicio de la enfermedad. En los últimos años se han publicado diversos estudios sobre el tema y todavía se debate su valor diagnóstico real. La incidencia de reordenamientos monoclonales ha oscilado entre el 50 y el 90% de las biopsias. Hay que señalar diversos aspectos que complican la interpretación de los resultados, como son que se han reseñado reordenamientos clonales en procesos no neoplásicos (papulosis linfomatoide, enfermedad de Mucha-Haberman o psoriasis), que muchos estudios se han llevado a cabo sobre material incluido en parafina y que la mayor parte de ellos emplean el estudio de TCR gamma, cuando el receptor expresado con más frecuencia por las células linfoides tanto neoplásicas como reactivas es el alfa o beta. Además, debe recordarse que la expansión clonal de un grupo celular no implica necesariamente el desarrollo de una neoplasia.
Fuente de “Conclusiones del caso”
Begoña Vieites Pérez-Quintela, José Manuel Suárez Peñaranda
Servicio de Anatomía Patológica. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela.
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