La hemocromatosis genética es una enfermedad prevalente de sobrecarga de hierro, resultado de la producción inadecuada de la hormona regulatoria del hierro hepcidina. Recientemente Preza y colegas han desarrollado una droga biológicamente activa por vía oral que mimetiza la hepcidina y que ofrece un nuevo approach experimental para el tratamiento de la hemocromatosis así como otras enfermedades por sobrecarga de hierro.
La fisiología del hierro en los mamíferos es compleja , pero la comprensión de dos proteínas clave, la hepcidina y la ferroportina proveen explicación a la gran mayoría de los trastornos por sobrecarga de hierro. (Figura 1)
Figura 1. Eje Hepcidina-Ferroportina.
Ferroportina, el mayor exportador de hierro transmembrana actúa en las células epiteliales intestinales, en los macrófagos recicladores de hierro, y otras células que manejan hierro para transferirlo a la circulación. La actividad de la ferroportina es controlada por hepcidina, una hormona peptídica que se une al asa extracelular de la ferroportina para disparar su internalización y degradación lisosómica. Preza y col, han desarrollado minihepcidinas que mimetizan la actividad del péptido nativo. El exceso de hepcidina conduce a la deficiencia de hierro y a eritropoyesis restringida de hierro como se ve en las anemias por deficiencia de hierro refractarias al hierro o IRIDA (iron-refractory iron-deficiency anemia), y la anemia de los trastornos crónicos. La disminución de la actividad de la hepcidina conduce a aumento de la absorción intestinal de hierro y a la sobrecarga de hierro asociadas a las hemocromatosis y las talasemias
Eje Hepcidina-Ferroportina.
La ferroportina es un transportador de hierro de transmembrana que transfiere hierro fuera de las células. Esta proteína es importante en el epitelio intestinal donde permite al hierro de la dieta ser captado por las células absortivas para entrar a la circulación, y en los macrófagos que reciclan el hierro utilizado de eritrocitos senescentes. La hepcidina, un pequeño péptido producido por el hígado controla la actividad de la ferroportina uniéndose a ella y apuntando a la proteína para destrucción en el lisosoma. Los niveles de hepcidina fluctúan en respuesta a las necesidades de hierro por el organismo. En términos simples, más hepcidina, menos absorción de hierro y menos hepcidina más absorción de hierro.
La mayoría de las alteraciones del balance del hierro pueden ser atribuidos a la producción aberrante de hepcidina. La anemia por deficiencia del hierro refractaria al hierro o IRIDA (Iron-refractory iron-deficiency anemia), es una condición genética caracterizada por una producción inapropiadamente alta de hepcidina, que limita la absorción del hierro y su utilización. (2) La anemia de los trastornos crónicos es multifactorial, pero principalmente explicada por elevada producción de hepcidina en respuesta a citoquinas inflamatorias. (3) Inversamente, la hemocromatosis resulta de una mutación de los genes que normalmente inducen la expresión de hepcidina, y su severidad está inversamente correlacionada con los niveles de hepcidina. Experimentos de prueba en ratones han mostrado que un aumento artificial de la expresión de hepcidina previene la hemocromatosis. (4) En la talasemia y otras anemias complicadas por sobrecargas secundarias de hierro, la disminución de la producción de hepcidina conduce a un aumento en la absorción de hierro, exacerbando la sobrecarga producida por las transfusiones. Sorprendentemente el tratamiento genético de ratones talasémicos con hepcidina no sólo mejoró la sobrecarga férrica sino que mejoró la eritropoyesis. (5) Así, la manipulación de los niveles de hepcidina puede ser útil en una variedad de trastornos. Desafortunadamente, la terapia con hepcidina en si misma no es posible en humanos debido a que es un péptido técnicamente dificultoso para producir cantidades suficientes.
Preza y colegas, llevaron a cabo estudios estructurales detallados de hepcidina y ferroportina para determinar qué parte de cada una era importante para su interacción molecular. (1) Concluyeron que los primeros nueve aminoácidos de la hepcidina humana eran la porción importante, debido a que ese fragmento era capaz de unirse a la ferroportina e inducir su degradación. Ellos produjeron un péptido sintético al que llamaron minihepcidina, y a la que modificaron en su estructura para hacerla más resistente a la proteólisis. Ulteriores modificaciones de la molécula fueron introducidas para aumentar la solubilidad de la minihepcidina, reducir su inmunogenicidad, hacerla absorbible por vía oral, y reducir su clearence renal.
Varias de las más potentes minihepcidinas que fueron testeadas en ratones mostraron reducir la concentración de hierro sérico y prevenir la acumulación de hierro en el hígado, indicando así su efectividad. Estos efectos auguran buenos resultados en humanos dado que la interacción entre hepcidina y ferroportina en ratones y humanos parece ser muy similar.
La terapia con agonistas de hepcidina serían obviamente ventajosos en tratar la hemocromatosis. Sin embargo, la terapia standard que ha sido usada por más de 60 años, las flebotomías, son seguras y baratas. Aunque la hemocromatosis es una enfermedad común, y los pacientes seguramente preferirán una alternativa a las flebotomías, el desarrollo de estas nuevas drogas es muy costoso. No obstante existe una urgente necesidad de reducir la absorción del hierro sérico en pacientes con síndromes talasémicos o sobrecarga de hierro secundaria a otras anemias congénitas (por ejemplo anemias sideroblásticas y anemia diseritropoyética congénita), dado que tales pacientes usualmente no se someten a flebotomías debido a su condición de base un mercado mucho menor que para el tratamiento de la hemocromatosis. Es teóricamente posible que la terapia con agonistas de la hepcidina pueden ir más allá del bloqueo en la absorción de hierro, y en realidad también potencian la excreción del hierro. En este escenario, los agonistas de la hepcidina atrapan hierro que es obtenido por las células epiteliales de la circulación, resultando en una pérdida de hierro del organismo con la continua descamación de las células de la superficie mucosa. Esta idea tiene sentido aunque no ha sido testeada formalmente.
Puede ser posible también el diseño de moléculas que al revés de los agonistas de la hepcidina, sean antagonistas de la hepcidina, esto es moléculas que eviten la destrucción o degradación de la ferroportina inducida por hepcidina. Los antagonistas de la hepcidina pueden aliviar la anemia en pacientes con IRIDA y la anemia de los trastornos crónicos. Es posible que los antagonistas de la hepcidina puedan tener un uso más amplio acelerando la repleción del hierro oral en pacientes con anemia por deficiencia adquirida de hierro. Tanto la anemia de los trastornos crónicos como las anemias de la pérdida de hierro ofrecen un atractivo mercado para el desarrollo de etsas drogas.
Traducción de:
Clinical Implications of Basic Research
“Closing the
Nancy C. Andrews, M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2012; 366:376-377January 26, 2012
Duke University School of Medicine,
Bibliografía.
1) Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. Minihepcidins are rationally designed small peptides that mimic hepcidin activity in mice and may be useful for the treatment of iron overload. J Clin Invest 2011 November 1 (Epub ahead of print).
2) Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 2008;40:569-571
CrossRef | Web of Science | Medline
CrossRef | Web of Science | Medline
3) Roy CN, Andrews NC. Anemia of inflammation: the hepcidin link. Curr Opin Hematol 2005;12:107-111
CrossRef | Web of Science | Medline
CrossRef | Web of Science | Medline
4) Nicolas G, Viatte L, Lou DQ, et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis. Nat Genet 2003;34:97-101
CrossRef | Web of Science | Medline
CrossRef | Web of Science | Medline
5) Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, et al. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in beta-thalassemic mice. J Clin Invest 2010;120:4466-4477
CrossRef | Web of Science | Medline
CrossRef | Web of Science | Medline
