Mujer afortunada...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 24 años que cursaba su semana 21 de embarazo fue admitida en el hospital con severo edema en miembros inferiores. Tres años antes, después de un episodio de artritis y eritema facial había sido diagnosticada de lupus eritematoso sistémico, y tratada con hidroxicloroquina.  Los tests de laboratorio en ese momento mostraban trombocitopenia y anticuerpos anti-DNA positivos.

Un año antes de la presentación actual, la paciente había presentado aplasia pura de glóbulos rojos refractaria a altas dosis de corticosteroides pero que respondió a inmunoglobulina intravenosa.

Desde seis meses antes del embarazo, la paciente estaba recibiendo prednisona 5 mg/día. Con esa medicación estuvo asintomática hasta la semana 21 de su embarazo, cuando notó que sus pies estaban hinchados.

En la internación se constató un examen físico normal excepto por un soplo sistólico grado 2 en el área mitral y edema severo con signo de fóvea en ambas piernas. Su presión arterial era normal.

La aparición de edema progresivo en miembros inferiores en una paciente embarazada con lupus obliga a hacer varias consideraciones. Primero, una simple estasis venosa debida a compresión del útero sobre las venas pélvicas puede predisponer a edema en miembros inferiores. Una segunda posibilidad puede ser una exacerbación del lupus, afectando riñones y produciendo un síndrome nefrótico. Otra posibilidad es la preeclampsia que cursa con proteinuria, hipoalbuminemia consecuente y edema. Para estrechar un poco el diagnóstico diferencial en este punto, quisiera tener detalles sobre la función renal de la paciente y el resultado de los análisis de laboratorio incluyendo un perfil inmunológico.

El laboratorio mostró una eritrosedimentación de 85 mm en la primera hora, una hemoglobina de 6,8 g/dl, glóbulos blancos 3100/mm3 y 130.000 plaquetas/mm3. El suero contenía factores antinucleares y anti-DNA. El componente C3 del complemento era apenas detectable. La albúmina sérica era de 2,8 g/dl; la creatinina sérica era de 1,1 mg/dl; la urea de 32 mg/dl. El clearence de creatinina era de 88 ml/minuto. La excreción urinaria de proteínas era de 10 g/24 hs.

Muchos hallazgos de un embarazo normal pueden mimetizar hallazgos de lupus sistémico. Manifestaciones tales como trombocitopenia, proteinuria leve, edema y rash facial (cloasma gravídico) son comunes. No obstante en esta paciente existe una proteinuria masiva con severo edema sugiriendo ya sea preeclampsia o actividad inmunológica de su enfermedad de base. El hecho que la paciente sea primeriza apoya la posibilidad de preeclampsia, pero la ausencia de hipertensión y la presencia de proteinuria y edema tan precozmente como en la semana 21, argumentan fuertemente contra ese diagnóstico.

Aunque los resultados positivos de los tests inmunológicos confirman el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico, esos estudios no indican necesariamente que la paciente tenga una exacerbación de su colagenopatía. De hecho, si el embarazo se asocia con exacerbación del lupus o no,  es un tema controvertido. Recientes reportes sugieren que cuando un embarazo comienza durante una completa remisión de un lupus, este se asocia con una baja incidencia de exacerbación. En cambio, los brotes son más frecuentes entre las pacientes que tienen enfermedad activa en el momento de la concepción, y en esos pacientes el curso clínico es a menudo complicado con reactivación de la enfermedad y puede asociarse a fallo orgánico irreversible. Esta paciente estaba asintomática pero estaba tomando 5 mg de prednisona por día, por lo que sospecho que tendría una enfermedad con algún grado de actividad antes de la concepción.

Cómo identificar una exacerbación lúpica durante un embarazo es una tarea no simple. Hay visiones conflictivas sobre la interpretación de los valores del complemento y sus productos de activación. Durante el embarazo normal los productos de partición del complemento tales como C3a pueden aumentar, pero ellos se correlacionan con una elevación del C3 en suero. En pacientes embarazadas con lupus, un aumento del C3a,  a menudo se acompaña de un descenso del C3 y del complemento total. Así, parece que una caída en C3, C4, y complemento total, acompañado de elevación de subunidades de complemento, diferencia una exacerbación de lupus de otras enfermedades complicando el embarazo. En esta paciente no tenemos mediciones de los productos de partición del complemento pero el diagnóstico de exacerbación lúpica es plausible basados en la exclusión del diagnóstico de preeclampia y la presencia de pancitopenia así como de otros hallazgos de autoinmunidad.

Se consideró que la paciente tenía un brote de lupus con compromiso renal y fue tratada con hidrocortisona 300 mg por día por vía intravenosa. Después de una semana de tratamiento, la paciente desarrolló hipertensión arterial. El nivel de proteinuria se mantuvo sin cambios. Se agregó nifedipina para controlar la hipertensión y azatioprina al régimen terapéutico. Tres semanas más tarde la paciente comenzó con dificultad respiratoria y  febrícula. Una Rx de tórax se interpretó como pulmones congestivos con infiltrado intersticial. Un tratamiento con furosemida intravenosa no modificó los hallazgos radiológicos.

El principal problema en este momento es la interpretación de los hallazgos pulmonares. Puede existir congestión pulmonar en el contexto de sobrecarga de volumen por tratamiento con corticosteroides, pero la Rx de tórax es sugestiva de un proceso intersticial. El bajo nivel de fiebre y la escasa respuesta a los diuréticos también argumentan contra la presencia de congestión pulmonar. La mejor explicación podría ser neumonitis lúpica, “pulmón de azatioprina”, o neumonía, esto último en una paciente inmunocomprometida. Los pacientes con lupus son más susceptibles  a las infecciones que los pacientes normales que los controles sanos. Un tratamiento con esteroides y azatioprina puede predisponer a la paciente a infección con citomegalovirus, micobacterias o Pneumocistis jiroveci. Hay muchos reportes de neumonía por neumocistis en pacientes con lupus tratados con esteroides solos o en combinación con otras drogas inmunosupresoras. La mayoría de las veces el diagnóstico se hace por lavado broncoalveolar y otras por biopsia pulmonar a cielo abierto. La posibilidad de que el compromiso pulmonar sea una manifestación adicional de una paciente con un brote lúpico no se puede descartar, pero una complicación pulmonar en el contexto de terapia inmunosupresora tiene más probabilidades de ser un proceso infeccioso. Dado la corta duración del tratamiento con azatioprina, la neumonitis no es seguramente causada por este agente.

Para confirmar o descartar los diagnósticos considerados yo seguiría con un lavado broncoalveolar, y si el resultado del mismo no aclara el diagnóstico recomendaría una biopsia pulmonar a cielo abierto.

Durante la cuarta semana de hospitalización, la paciente se tornó severamente disneica. Su frecuencia respiratoria era de 50 por minuto, su frecuencia cardíaca de 125 por minuto, y la temperatura de 40ºC. Se comenzó con trimetoprima sulfametoxazol e imipenem y se suspendió azatioprina. Una Rx de tórax era compatible con síndrome de distress respiratorio del adulto. La paciente fue transferida a una unidad de cuidados intensivos, intubada y ventilada mecánicamente. Un lavado broncoalveolar no arrojó ningún patógeno, pero se encontraron pneumocistis en la biopsia a cielo abierto.

En la semana 28 de gestación, mientras la paciente estaba en terapia intensiva, comenzó con trabajo de parto, y dio a luz un bebé prematuro. Tres días más tarde y alrededor de 15 días después del tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol, desarrolló agranulocitosis (300 a 500 glóbulos blancos por mm3). El nivel de hemoglobina  fue de 6,9 g/dl, y el recuento de plaquetas de 98.000 por mm3. El nivel de anticuerpos anti-DNA era alto, mientras que el nivel de C3 era bajo. Una biopsia de médula ósea mostró detención de maduración de la serie blanca, con hiperplasia eritroide, muchos megacariocitos con aumento del número de células plasmáticas.

Hay por lo menos tres posibles causas de agranulocitosis en esta paciente. La primera es la sepsis, la segunda es una exacerbación del lupus durante el periparto. Los brotes del lupus eritematoso sistémico son relativamente frecuentes en los períodos periparto y posparto, y la pancitopenia, el alto nivel de anticuerpos anti-DNA, así como el bajo nivel de C3 sostienen esta hipótesis. Sin embargo, la tercera posibilidad es la agranulocitosis inducida por trimetoprima sulfametoxazol, que parece la más probable. Leucopenia y agranulocitosis causada por esta droga no son infrecuentes. Esta condición a menudo aparece dentro de los 5 a 21 días de iniciada la terapia con la droga. La médula ósea de esta paciente estaba reactiva y mostraba detención de maduración; el cuadro era compatible con agranulocitosis inducida por drogas o agranulocitosis relacionada al lupus. Yo la trataría para ambos trastornos.

 

El régimen terapéutico fue continuado y se administró un pulso de prednisolona (1 gramo diario) durante tres días. Gamaglobulina intravenosa fue también administrada para tratar posible anemia autoinmune y agranulocitosis. También se administraron factores estimulantes de colonias los cuales no tuvieron efecto mientras la paciente siguió recibiendo trimetoprima sulfametoxazol. 

¿Cuál es el diagnóstico?

Aun aunque la supresión de la médula ósea fuese consecuencia del lupus, el hecho de que la agranulocitosis haya aparecido durante la terapia inmunosupresora sugiere más supresión inducida por drogas que relacionada con el lupus. La trimetoprima sulfametoxazol debió haberse suspendido aun aunque sea la droga de elección en este cuadro, especialmente en una paciente severamente enferma. Por lo tanto yo instituiría una segunda línea de antibióticos para Pneumocistis para dar a la médula la chance de recuperarse.

La trimetoprima sulfametoxazol fue suspendida y se administró pentamidina por inhalación. Se continuó con factores estimulantes de colonias granulocíticas. Seis días más tarde el recuento de glóbulos blancos comenzó a ascender. Sus pulmones mejoraron radiográficamente y la fiebre disminuyó. La hospitalización duró un total de cuatro meses. En el momento del alta su hemoglobina era de 10 gr/dl, el recuento de glóbulos blancos era de 10.000/mm3, y el recuento de plaquetas de 159.000/mm3. El bebé se desarrolló satisfactoriamente y fue dado de alta  a casa con su madre.

Comentario.

El curso de esta paciente ilustra las dificultades diagnósticas y de tratamiento de un brote de lupus eritematoso durante el embarazo. El primer problema que el médico de la paciente enfrentó fue hacer el diagnóstico diferencial de casusas de edema periférico. La severidad del edema y el hallazgo de proteinuria importante excluyó el estasis venoso como causa. El diagnóstico de preeclampsia es establecido usualmente cuando una paciente tiene hipertensión sostenida o un súbito aumento de la presión arterial junto a edema generalizado y proteinuria en el curso de los últimos tres meses del embarazo. En 92 por ciento de los casos la preeclampsia ocurrió  después de la 32º semana de gestación, y 75 por ciento de las pacientes en quienes desarrollan son primigestas (1). En esta paciente la posibilidad de preeclampsia era alta ya que era su primer embarazo, pero la paciente no tenía hipertensión, y además, la proteinuria apareció demasiado rápido en el curso de su embarazo. Por supuesto que las pacientes con enfermedades renales de base tienen manifestaciones de preeclampsia antes que una mujer joven, pero esta paciente no tenía signos de enfermedad renal antes de su concepción. Por eso fue apropiado establecer el diagnóstico de exacerbación de lupus eritematoso sistémico.    

El siguiente problema que enfrentaron los médicos fue seleccionar el tratamiento más apropiado. La mayoría de los clínicos recomendarían biopsia renal antes de iniciar una terapia inmunosupresora, aunque este es un tema controversial. Algunos nefrólogos han demostrado que las manifestaciones clínicas  se correlacionan bien con los hallazgos histológicos y por lo tanto consideran innecesaria la biopsia renal (2,3). Otros creen que los datos histológicos son útiles al momento de tomar decisiones (4,5). La paciente en discusión aquí estaba embarazada y la principal manifestación era la proteinuria, un hallazgo compatible con nefropatía membranosa. La probabilidad de que los hallazgos histológicos cambiaran dramáticamente la indicación terapéutica era improbable por lo que se decidió omitir  la biopsia.   La terapia con corticosteroides se considera segura en el embarazo, y la azatioprina se justifica por su efecto ahorrador de corticosteroides (6).

Las complicaciones pulmonares se presentaron también como un problema difícil de resolver. El médico que discutió el caso sugirió tres posibles explicaciones para la asociación de dificultad respiratoria, febrícula, e infiltrado pulmonar difuso en la Rx de tórax. La combinación de fiebre e infiltrados pulmonares en un huésped inmunocomprometido hace que sea obligatorio conocer la histología pulmonar (7). La decisión de llevar a cabo un lavado broncoalveolar y si fuera necesario una biopsia pulmonar parece un approach racional.

Como muchos pacientes con lupus, una complicación es seguida por otra. La aparición de leucopenia y agranulocitosis 15 días después de comenzar la terapia con trimetoprima sulfametoxazol tiene por lo menos tres posibles explicaciones: sepsis, una manifetación autoinmune relacionada con el lupus, o una agranulocitosis inducida por drogas.  Aún después de que el examen de la médula ósea mostrara detención madurativa, se continuó con trimetoprima sulfametoxazol asumiendo que el problema medular era consecuencia de exacerbación del lupus. De hecho, tal diagnóstico es altamente improbable en una paciente que estaba recibiendo inmunosupresores. La agranulocitosis inducida por drogas es considerablemente más probable. La agranulocitosis inducida por trimetoprima sulfametoxazol  que ocurre pocos días después de que la terapia sea comenzada puede ser grave y es una indicación de inmediata suspensión de la droga (8). Pero la decisión no es tan fácil. Trimetoprima sulfametoxazol es la terapia más efectiva para la neumonía por pneumocistis, pero continuar con la droga es un riesgo de mantener suprimida la médula ósea y producir una evolución quizás fatal. La alternativa es usar un régimen terapéutico menos efectivo, a riesgo de persistencia de la neumonía pero reduciendo la chance de pancitopenia persistente. Afortunadamente la médula ósea de la paciente se recuperó rápidamente después de suspender trimetoprima sulfametoxazol. Pentamidina probó ser efectiva para el tratamiento de neumocistosis y la paciente se recuperó.

El caso de esta paciente no es para nada inusual en la toma de decisiones. Las decisiones aquí fueron: llevar o no cabo una biopsia renal, llevar a cabo o no una biopsia de pulmón a cielo abierto, usar azatioprina además de los corticosteroides, usar dosis masivas de prednisolona intravenosa e inmunoglobulina intravenosa para una supresión de médula ósea relacionada a lupus,   y el uso de factores estimulantes de colonias por posible agranulocitosis inducida por drogas. Dado la pobreza de datos que se disponen a veces, los clínicos pueden diferir mucho en la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. Aunque no se puede negar las excelentes decisiones tomadas en este caso, aún en retrospectiva es difícil saber cuál es la más correcta de las decisiones. A menudo no es posible esperar todos los datos antes de iniciar tratamientos potencialmente riesgosos. Esto en otras palabras tiene que ver con el juicio y el criterio clínico. En este caso, independientemente de que las decisiones que fueron tomadas hayan sido las mejores o no, no se puede negar que esta fue una paciente afortunada.

Conclusiones del caso.

El lupus eritematoso sistémico (LES) ocurre especialmente en mujeres durante sus años fértiles. Estas mujeres lúpicas son tan fértiles como las pacientes sanas. Por lo tanto LES y embarazo ha sido motivo de extenso tratamiento en la literatura médica.

El LES puede sufrir exacerbaciones durante el curso del embarazo o durante el puerperio, y el riesgo de sufrirlas está en relación directa al control de la enfermedad al momento de la concepción. Se ha visto que las mujeres con remisión de la enfermedad durante los seis meses previos a embarazarse tienen escaso riesgo de un brote durante el curso de la gesta o en el puerperio. En el caso de esta paciente parece haber tenido un buen control de la enfermedad previo al embarazo con una relativamente baja dosis de corticoides. Sin embargo, cursando la 21° semana del embarazo, presentó edema en miembros inferiores en el contexto de  síndrome nefrótico. En ese momento se planteó un diagnóstico diferencial entre nefropatía lúpica y  preeclampsia. La preeclampsia es una complicación frecuente en embarazadas con LES, ocurriendo en 13 por ciento de los casos, aunque en pacientes con afectación renal previa por LES la incidencia es mucho mayor (66 por ciento en un estudio!!!). A menudo es dificultoso diferenciar entre preeclampsia y nefritis lúpica o brote de actividad del LES. La preeclampsia se ve principalmente en pacientes lúpicas con síndrome antifosfolipídico (SAF). En este caso no consta la presencia o no de SAF. La diabetes, la trombocitopenia previa o un anterior episodio de preeclampsia en embarazos anteriores son también factores predisponentes a preeclampsia actual.

Es notable la falta en la historia de la paciente la descripción de un sedimento de orina que puede ser un dato de gran importancia al momento de discriminar entre preeclampsia y nefritis lúpica. En la preeclampsia sólo existe proteinuria, y en la nefritis lúpica suele haber un sedimento activo con presencia de hematuria, cilindros hemáticos y abundante celularidad. La aparición de síndrome nefrótico asociado a hipocomplementemia y pancitopenia que esta paciente presentó, orientan a pensar en brote de actividad de la colagenopatía con impacto renal y hematológico. Pero el dato más importante sin embargo, en contra de preeclampsia proviene aquí de un elemento clínico como es la ausencia de hipertensión arterial al comienzo de la enfermedad, cuya ausencia la descarta. La hipertensión sí se hizo presente más adelante en el curso de la evolución cuando la paciente estaba recibiendo altas dosis de corticosteroides.

Otro dato que ausente en la historia de esta primigesta lúpica es la investigación de los anticuerpos anti-Ro/SSA, y/o anti-La/SSB, ya que la presencia de alguno de ellos o los dos, predispone al recién nacido al lupus neonatal, cuya complicación más temida es el bloqueo cardiaco congénito. La incidencia del mismo en este contexto es de 2% de los nacimientos, y si este se presenta, la incidencia en futuros embarazos es de 15%. La utilización de hidroxicloroquina materna se asocia a disminución de la incidencia de bloqueo cardiaco congénito y de miocardiopatía en el recién nacido, y de ahí la importancia de conocer el dato de la presencia o ausencia de estos anticuerpos.

Más allá de que la paciente lúpica se encuentre en remisión clínico-humoral de su enfermedad durante los 6 meses previos a la concepción, el lupus confiere mayores riesgos a estas pacientes como al producto del embarazo. Se han visto en estos niños hijos de madres lúpicas, alteraciones del aprendizaje especialmente si son varones. La prematurez, y las alteraciones del crecimiento intrauterino se asocian al uso de corticoides, a las nefropatías, a la hipertensión, al síndrome antifosfolipídico, a la preeclampsia y a la ruptura prematura de membranas. Por todo ello, la paciente lúpica debe consultar a su médico inmediatamente de confirmado su embarazo, y en la primera visita, el médico debe realizar un exhaustivo examen físico con registro de la TA, y solicitar un filtrado glomerular, sedimento urinario, proteinuria en orina de 24 hs o una relación proteínas/creatinina en orina, un análisis completo de sangre, investigación de anticuerpos anti-Ro/SSA, y anti-La/SSB, anticoagulante lúpico y anticuepors anticardiolipinas, anti-DNA de doble cadena, complemento (CH50, C3, y C4), y uricemia. Estos estudios deben ser solicitados regularmente durante el embarazo al finalizar cada trimestre e inclusive en el postparto.

Con estas precauciones, la paciente con LES puede cursar un embarazo y terminarlo con solamente un pequeño aumento del riesgo de complicaciones que una paciente sana.

Fuente

From the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University Hospital, P.O. Box 12000, Jerusalem, Israel, where reprint requests should be addressed to Dr. Ben-Chetrit.

References

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2. Fries JF, Porta J, Liang MH. Marginal benefit of renal biopsy in systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med 1978;138:1386-1389.[Abstract]

3. Whiting-O'Keefe Q, Riccardi PJ, Henke JE, Shearn MA, Hopper J Jr, Epstein WV. Recognition of information in renal biopsies of patients with lupus nephritis. Ann Intern Med 1982;96:723-727.[Medline]

4. Austin HA III, Muenz LR, Joyce KM, et al. Prognostic factors in lupus nephritis: contribution of renal histologic data. Am J Med 1983;75:382-391.[Medline]

5. Austin HA III, Klippel JH, Balow JE, et al. Therapy of lupus nephritis: controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986;314:614-619.[Abstract]

6. Steinberg AD. Management of systemic lupus erythematosus. In: Kelly WN, Harris ED Jr, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology. Philadelphia: W.B. Saunders, 1989:1130-46.

7. Porges AJ, Beattie SL, Ritchlin C, Kimberly RP, Christian CL. Patients with systemic lupus erythematosus at risk for Pneumocystis carinii pneumonia. J Rheumatol 1992;19:1191-1194.[Medline]

8. Asmar BI, Maqbool S, Dajani AS. Hematologic abnormalities after oral trimethoprim-sulfamethoxazole therapy in children. Am J Dis Child 1981;135:1100-1103.[Abstract]