Varón de 34 años con Fibrosis Quística que presenta Dolor y Distensión Abdominal.

Un paciente de 34 años con fibrosis quística se internó en una unidad de cuidados respiratorios por presentar fiebre, dolor y distensión abdominal. 

El paciente estaba en lista de espera para transplante pulmonar por insuficiencia respiratoria secundaria a fibrosis quística. La fibrosis quística había sido diagnosticada en el nacimiento, y era homocigoto para la mutación F508 del gen regulador de la proteína de conductancia de transmembrana (CFTR). Había sido internado al menos una vez por año por complicaciones de su enfermedad, la última vez hacía un año por neumonía causada por Pseudomona aeruginosa y Staphylococcus aureus meticilino resistente.

Su tratamiento respiratorio incluía nebulizaciones con albuterol y solución salina hipertónica, seguidos secuencialmente de terapia física con un sistema de oscilación de tórax (High Frequency Chest Wall Oscillation) (HFCWO), y nebulizaciones de colistin. Otras medicaciones incluían trimetoprima-sulfametoxazol dos veces por día; durante los dos meses antes de la internación, se le administraron aerosoles de ciprofloxacina y tobramicina por empeoramiento de la tos, y deterioro de la función pulmonar. En los cultivos de esputo había desarrollado P. aeruginosa.

Tres días antes de la internación, el paciente había sido visto por consultorio externo por tos, aumento de la disnea, y aumento moderado de la producción de esputo.

En el examen el paciente estaba disneico y se auscultaban rales inspiratorios en ambos campos pulmonares superiores. La saturación de oxígeno era de 93% respirando aire ambiente. El volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) era de 0,74 litros (21% del predicho). De una muestra de esputo obtenida desarrolló P. aeruginosa con resistencia intermedia a fluoroquinolonas; era susceptible a cefepime, ceftazidima, aztreonam, gentamicina, y piperacilina-tazobactam. Fue entonces internado para soporte respiratorio y antibióticoterapia adicional.

Una cirugía intestinal había sido llevada a cabo cuando era muy pequeño. Era diabético insulino-dependiente y tenía osteoporosis. Aproximadamente 3,5 años antes de la internación actual, durante una evaluación para transplante de pulmón, se observó un aumento leve de transaminasas por lo que se llevó a cabo una biopsia hepática que mostró tejido cicatrizal en el árbol biliar e inflamación, leve fibrosis sin cirrosis y leve a moderada esteatosis. Diecinueve meses antes de la internación actual presentó un cuadro de obstrucción intestinal que fue tratado con líquidos intravenosos y polietilenglicol.

El paciente tenía psoriasis, mal estado dentario, y fractura de muñeca post traumática. No presentaba alergias conocidas. Era soltero y vivía con su padre y su madrastra que tenía como mascota un canario. Trabajaba en la industria de alimentos, raramente consumía alcohol, y había fumado por un período breve de tiempo 15 años atrás.  No consumía drogas ilícitas. No había estado expuesto a tuberculosis o personas enfermas ni había realizado viajes recientemente. No había antecedentes familiares de fibrosis quística, enfermedades cardíacas, diabetes mellitus, o cáncer.

Su madre había fallecido en edad joven de causa desconocida. Los medicamentos que consumía consistían en solución salina hipertónica en nebulizaciones, ursodiol, trimetoprima-sulfametoxazol, pancreolipasa, insulina NPH con las comidas e insulina lispro según necesidad, alendronato semanalmente, y vitaminas.

En el examen el paciente estaba aparentemente bien nutrido pero era delgado y pesaba 54 kg. Era capaz de conversar sin disnea o taquipnea. La presión sanguínea era de 138/57 mm Hg, el pulso 73 por minuto, la temperatura de 36,2°C, y la frecuencia respiratoria de 18 por minuto; la saturación de oxígeno 91% respirando aire ambiente, y 97% respirando 2 litros de oxígeno por cánula nasal.

La excursión del tórax era simétrica y era 2 a 3 cm; había sonidos respiratorios gruesos bilateralmente con rales inspiratorios en los campos medios y superiores en región posterior del pulmón izquierdo, y campo superior y posterior del derecho, y en ambas regiones superiores de la cara anterior del tórax.  

El abdomen era blando, sin zonas dolorosas ni distensión. Los sonidos intestinales estaban presentes. Había una cicatriz quirúrgica transversa de 15 cm de largo en el abdomen, y el reborde hepático se palpaba 1 cm por debajo del margen costal; no había dolor ni signo de rebote o irritación peritoneal.

Tenía hipocratismo en los dedos de manos y pies; el resto del examen era normal. El tiempo de protrombina era de 16,9 segundos (normal de 11,1 a 13,6); el resto de los tests de coagulación, nivel plasmático de bilirrubina, proteínas totales, albúmina, globulina, magnesio, amilasa, y LDH, eran normales; otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una Rx de tórax mostró pulmones hiperexpandidos con distorsión de la arquitectura consistente con fibrosis quística; los hallazgos de la radiografía no mostraban cambios respecto de estudios previos.

 

 Tabla 1. Datos de laboratorio.

En la columna de la izquierda se muestran los valores normales para un adulto. En las otras tres columnas de izquierda a derecha se muestran los datos de laboratorio del día del ingreso, del 8° y 9° días de internación respectivamente.

 

Se colocó un catéter venoso central por vía percutánea y su posición fue confirmada por radiografía de tórax. Se comenzó a administrar tobramicina y trimetoprima-sulfametoxazol. En el segundo día de hospital, en una muestra de esputo desarrolló P. aeruginosa, dos tipos de cándida y una colonia de Aspergillus fumigatus.

En la tarde del quinto día de internación, la temperatura subió a 38,7°C; el examen pulmonar y abdominal no mostraba cambios. Se obtuvieron muestras de sangre, esputo, y orina para cultivo. Una radiografía de tórax mostró el catéter extendiéndose desde el brazo derecho con la punta proyectándose sobre el hombro derecho, no mostrando cambios respecto al control realizado durante su colocación. Se administró acetaminofén y se continuó con los antibióticos. La mañana siguiente la temperatura era de 36,8 |C pero ascendió a 38,7°C más tarde ese mismo día. Tenía tos con expectoración de un esputo verde con estrías amarronadas. Había roncus inspiratorios en la base izquierda y en ambos vértices, y se escuchaban rales en vértices. Los ruidos intestinales eran normales, y no había dolor abdominal ni distensión. Los cultivos de sangre y orina fueron negativos y el esputo permaneció sin cambios. Se sacó el catéter y se mandó a cultivo la punta del mismo. Se comenzó con vancomicina.

En el octavo día de hospital la temperatura aumentó a 39,1°C y comenzó con náuseas y vómitos. En el examen la presión sanguínea era de 99/52 mm Hg, el pulso de 117 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 90% respirando aire ambiente. El paciente impresionaba estar bien. Había rales en los campos superiores con algunas sibilancias. Los sonidos intestinales estaban normales; el cuadrante superior derecho del abdomen dolía, y no había distensión ni rebote. El resultado de los tests de laboratorio  se muestran en la Tabla 1. Se suspendió ceftazidima y se comenzó con cefepime.

En el noveno día de hospital, los vómitos aumentaron en frecuencia sin anorexia ni diarrea. La presión sistólica era de 70 a 80 mm Hg. Los ruidos intestinales estaban disminuidos de intensidad, y el abdomen estaba levemente distendido con dolor difuso y signo de rebote.

Se discontinuó tobramicina y se comenzó con metronidazol y líquidos intravenosos, suspendiéndose la ingesta de sólidos y líquidos por vía oral. Los resultados de laboratorio se muestran en la tabla 1. Estaban pendientes los resultados de otros tests. Una radiografía de tórax no se había modificado, y las radiografías de abdomen revelaban asas no dilatadas de intestino delgado y grueso sin neumoperitoneo ni obstrucción intestinal.

Una TC de tórax mostró cambios bronquiectásicos leves en ambas bases pulmonares y un patrón en “árbol brotado” (tree-in-bud opacities ) en la base pulmonar derecha que se consideró representativo de bronquiolitis. La TC de abdomen después de la administración de contraste oral reveló marcado engrosamiento de la pared de la totalidad del colon que se extendía al intestino delgado que fueron sugestivos de contenido fecal. Infiltración prominente de la grasa mesentérica y moderada ascitis sin neumatosis o aire libre. El hígado tenía un contorno nodular sugestivo de cirrosis, y había reemplazo graso del páncreas; los uréteres y la vejiga eran normales. Durante las siguientes 12 horas después de a TC el dolor abdominal aumentó y el abdomen se distendió masivamente. En el décimo dé de hospital se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico, y se recibieron los resultados de algunos estudios  pendientes.

 

Diagnóstico Diferencial.

Imágenes.

Una radiografía de frente y perfil de tórax del ingreso mostró hiperexpansión pulmonar con bronquiectasias difusas y distorsión de la arquitectura bilateralmente, hallazgos todos ya vistos en radiografías anteriores y compatibles con su diagnóstico de fibrosis quística (Figura 1 A). No hay opacidades del espacio aéreo sugestivos de neumonía ni derrame pleural.

 

 

 

Figura 1. Radiografías de tórax y abdomen.

A. Radiografía de tórax frente del día de la internación que muestra pulmones hiperexpandidos (Panel A). Hay bronquiectasias difusas y distorsión arquitectural bilateral (flechas). La punta del catéter percutáneo se proyecta en la escápula derecha (cabeza de flecha). Una radiografía de abdomen obtenida 8 días después de la internación (Panel B) muestra leve engrosamiento mucoso que compromete asas del centro del abdomen (flechas). No hay dilatación sugestiva de obstrucción. No hay neumoperitoneo.

 

Una radiografía de abdomen obtenida 8 días después de la internación con el paciente en decúbito ventral y de pie sugestivos de edema mucoso comprometiendo asas de la región centroabdominal (Figura 1B). No había evidencias de neumoperitoneo. No había dilatación de asas sugestivas de obstrucción. La TC de abdomen y pelvis después de la administración de contraste oral reveló marcado engrosamiento circunferencial de la pared intestinal  desde el recto hasta el ciego (Figura 2A), con infiltración mesentérica extensa (Figura 2 B), y moderada ascitis (Figura 2C). El engrosamiento mucoso producía haustración de pliegues alternando con puentes mucosos transversos llamados el “signo del acordeón” ya que recuerda el instrumento musical (1) (Figura 2C).  Estos hallazgos son consistentes con colitis que afecta la totalidad del colon. El diagnóstico diferencial incluye la colitis pseudomembranosa, colitis ulcerosa y colitis isquémica. La apariencia de materia fecal heterogénea dentro del íleon terminal sugiere la presencia de estasis intestinal, probablemente relacionado con la fibrosis quística. No hay evidencias de obstrucción. El páncreas en su totalidad está reemplazado por grasa, hallazgo compatible con el diagnóstico de fibrosis quística. El hígado tenía un contorno nodular consistente con cirrosis o fibrosis.

 

 

Figura 2 . TC de abdomen obtenida después de la administración de contraste oral el día 8 de intenación.

Panel A que muestra engrosamiento de la pared colónica desde el recto hasta el ciego (flechas) y también comprometiendo el intestino delgado. Materia fecal heterogénea dentro de la luz del ileon terminal (cabezas de flechas) consistente con el signo de “heces en delgado”, hallazgo sugestivo de estasis intestinal. Una imagen axial a nivel del ileon terminal (Panel B) muestra engrosamiento difuso circunferencial de la pared (flecha), y el signo de heces en el delgado (cabeza de flecha). Una imagen axial a nivel del colon transverso muestra engrosamiento circunferencial de la pared (Panel C, flechas). El engrosamiento mucoso es consistente con el “signo del acordeón” (cabeza de flecha).

 

 

¿Cuál es el diagnóstico?

La resolución del caso se publicará el domingo 28/10/2012

Este paciente de 34 años con fibrosis quística se presentó con exacerbación de su enfermedad pulmonar por lo que fue tratado con múltiples antibióticos. En el noveno día de internación, el paciente presentó vómitos y se volvió hipotenso con dolor abdominal difuso. El recuento de blancos estaba elevado. El hematocrito y el nivel de creatinina aumentaron, datos en favor de depleción de volumen intravascular. Desarrolló acidosis láctica. Se agregó metronidazol al tratamiento. La TC mostró hallazgos compatibles con pancolitis; dentro de las 12 horas el abdomen evolucionó a distensión masiva con aumento del dolor. 

Hay dos preguntas que hacerse en este punto. Primera, ¿qué está causando este cuadro agudo del paciente? dado su rápido deterioro, y la segunda, ¿hay pérdida de la viabilidad intestinal que requiere cirugía de emergencia?

Nos referiremos primero a la enfermedad aguda del paciente y su diagnóstico diferencial y posteriormente consideraremos los datos de la historia y del examen que son indicaciones de exploración quirúrgica inmediata. 

El diagnóstico diferencial del cuadro agudo de este paciente puede ser agrupado en cuatro áreas o formas de compromiso: compromiso vascular, obstrucción mecánica, inflamación e infección.

 

Eventos vasculares.
Los eventos vasculares agudos tales como la trombosis oclusivas o no oclusivas raramente evolucionan al compromiso de la totalidad del colon dado la abundante red vascular de este órgano. La trombosis de la porta o las trombosis de las venas mesentéricas son improbables en este caso, y de estar presentes mostrarían también compromiso del intestino delgado. Aunque la TC fue obtenida sin contraste, no hay densidades compatibles con coágulos que se vean en la vasculatura. Sin embargo, en la colitis isquémica raramente se ven coágulos arteriales en la angiografía.

Obstrucción.

Este paciente tenía antecedentes de síndrome obstructivo del intestino delgado distal, complicación que ocurre en el 10 a 20% de los pacientes con fibrosis quística. La fisiopatología es la misma que la del íleo meconial (falta de pasaje de meconio desde el colon dentro de las 48 horas del nacimiento), que es la primera manifestación de la fibrosis quística y que se ve en el 15% de los recién nacidos  con esta enfermedad. La mutación en el gen CFTR (que codifica para el canal epitelial de cloro en la membrana apical plasmática) (2), lo que lleva a la formación de secreciones espesas en órganos que presentan secreción luminal (pulmones, intestino, ductos pancreáticos, y tracto reproductor masculino), y a una excesiva respuesta inflamatoria del huésped lo que resulta en el caso del intestino, un dificultoso pasaje de materia fecal. Los pacientes con síndrome de obstrucción distal del intestino delgado tienen crisis recurrentes de dolor abdominal (típicamente en el cuadrante inferior derecho del abdomen), y constipación.(3) El síndrome puede también afectar el colon o el recto lo que resulta en constipación crónica y megacolon adquirido.  Aunque este paciente tenía este síndrome en el pasado, el súbito comienzo de engrosamiento de la pared del colon, y la forma tóxica de presentación no es compatible con este diagnóstico. No es raro que los pacientes con fibrosis quística tengan pobres movimientos gástricos e intestinales lo que lleva a sobrecrecimiento bacteriano, lo que a su vez puede causar dolor y distensión. Sin embargo, este cuadro también se presenta de una manera más crónica, en contraste con la presentación aguda de la enfermedad actual de este paciente, que además no explica los hallazgos radiológicos.

El dolor abdominal intermitente en pacientes con fibrosis quística puede ser resultado de la intususcepción en la región ileocecal, en la cual la materia fecal espesada actúa como cabeza de invaginación. (4) Sin embargo, este paciente no tuvo el clásico signo de doughnut (rosquilla) o del target (blanco de tiro) del intestino edematoso contrastando con la grasa en la TC.

El prolapso rectal se ve en el 20% de los pacientes con fibrosis quística, como resultado de la voluminosa materia fecal y de la hipotonía muscular. Sin embargo, esta condición es rara en adultos y no fue vista en el examen de este paciente. También el riesgo de cáncer en pacientes con fibrosis quística es siete veces mayor que una persona sin fibrosis quística. El cáncer se encuentra más comúnmente en el tubo digestivo (5), e incluye adenocarcinomas de esófago, intestino delgado y vía biliar y sobre todo adenocarcinomas de colon y recto que pueden verse tan tempranamente como a los 13 años de edad. La TC no mostró evidencias de tumor o de una obstrucción en un punto en este caso.

 

Inflamación.

En adultos asintomáticos con fibrosis quística, los estudios de imágenes del colon frecuentemente muestran grados variables de engrosamiento de la pared. La pneumatosis intestinal, que se encuentra confinada al colon se ve en aproximadamente en 5% de los pacientes y está frecuentemente asociada a enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Así, los hallazgos anormales del colon en la TC no deben ser indicación de evento agudo y hay que establecer una buena correlación clínica para darle una interpretación a esos hallazgos radiológicos  en un adecuado contexto. En este caso, las imágenes se correlacionan con el empeoramiento de la condición clínica del paciente y son sugestivos de colitis severa.

La apendicitis es infrecuente en pacientes con fibrosis quística a pesar del hecho de que el apéndice está crónicamente distendido en estos pacientes. La prevalencia de la enfermedad de Crohn pero no de colitis ulcerosa puede ser mayor en estos pacientes que en la población general. (6)

La colopatía fibrosante, una complicación de la suplementación con altas dosis de enzimas pancreáticas puede presentarse con engrosamientos o estrecheces típicamente en colon derecho debido a fibrosis submucosa. (7,8) Los pacientes pueden referir síntomas obstructivos, diarrea sanguinolenta, o ambas cosas. Los estudios de imágenes muestran engrosamiento de la pared del colon con estrechamiento luminal con compromiso más notable del colon ascendente. Con excepción de la colitis ulcerosa que puede ser causa de megacolon tóxico, ninguno de estos diagnósticos es probable en este caso.

 

Infección.

Este paciente puede tener colitis infecciosa? La colitis por citomegalovirus (CMV) es improbable dado que este paciente no está inmunocomprometido y no ha tenido antecedentes de infección primaria por CMV que generalmente se expresa como síndrome mononucleósico con lesiones cutáneas, aumento de transaminasas y linfocitosis atípica.

Las infecciones bacterianas del intestino deben ser consideradas incluyendo salmonella, shigella, y campylobacter, pero todas ellas raramente pueden producir megacolon tóxico. Sin embargo, este paciente ha sido tratado con múltiples antibióticos en un ámbito hospitalario. La combinación de esos dos factores, aumenta el riesgo de desarrollo de colitis por Clostridium. Difficile. La colitis por Clostridium difficile es rara en pacientes con fibrosis quística, aunque el estado de portador asintomático ha sido reportado en 22 a 50% de tales pacientes. (9,10) La rareza de la colitis declarada  puede ser explicada en estos pacientes por la resistencia de las células epiteliales colónicas  a distinto tipo de toxinas como por ejemplo la del cólera. (119 Aunque la literatura muestra sólo pocos casos de colitis por C. difficile en pacientes con fibrosis quística (12,13,14),  en cada uno de estos casos publicados resalta el curso fulminante, con distensión y dolor abdominal progresivos, y ausencia de diarrea. La febrícula y la leucocitosis son comunes.  La TC revela pancolitis e infiltración paracolónica, y en un caso reportado se menciona ascitis y el “signo del acordeón”. (15) Aunque el “signo del acordeón” puede ser visto en cualquier forma de colitis severa, en una serie de cinco pacientes con fibrosis quística y colitis por C. diffile, tres tenían atrapamiento de gas dentro de los pliegues lo que producía el signo del acordeón; en este paciente dicho signo fue observado.

La tasa  de mortalidad reportada es de aproximadamente 50%. La mayoría de los pacientes en quienes la laparotomía exploradora con colectomía subtotal pudo ser realizada sobrevivieron.

La infección por C. difficile con colitis fulminante y megacolon tóxico es altamente probable en este paciente. El uso de antibióticos de amplio espectro incluyendo clindamicina, fluoroquinolonas, y cefalosporinas se asocian al desarrollo de colitis por C. difficile. Similar a los casos reportados de fibrosis quística en la literatura, este paciente se presentó con colitis fulminante, sin diarrea, y rápida progresión a megacolon tóxico. El diagnóstico puede ser hecho por el envío de una muestra de materia fecal para análisis de la toxina. Aunque la mayoría de los tests que detectan toxina de C. difficile tienen una especificidad de 99%, tienen una sensibilidad de 60%. (16) El examen endoscópico con el hallazgo de pseudomembranas puede ser usado como ayuda en el diagnóstico cuando el paciente tiene severa enfermedad y la muestra de materia fecal es negativa  o hay una mala respuesta al tratamiento. El ocasional respeto por el rectosigma hace necesaria una colonoscopía más que una sigmoidoscopía. Sin embargo, en pacientes con severa colitis, la introducción de aire en el intestino puede causar perforación y por eso está contraindicada. 

 

Manejo de la colitis por C. difficile.

En este caso, varios hallazgos sugieren isquemia colónica severa o necrosis y deben hacer que se considere una cirugía de emergencia. Ningún signo de irritación peritoneal en el examen físico fue mencionado, pero había distensión masiva del abdomen lo cual debe ser causa de preocupación de la presencia de necrosis. Otro indicador de pérdida de viabilidad es la evidencia de extravasación de líquidos lo que indicaría isquemia o necrosis. Cuando esto ocurre, una disminución del volumen intravascular se acompaña de un aumento en los niveles de hematocrito, y si es lo suficientemente severo, también aumentos de urea y creatinina. El déficit intravascular puede ser groseramente calculado de la siguiente forma: restar el hematocrito basal del hematocrito actual y dividir los resultados por el hematocrito basal; a esa cifra se la multiplica por un tercio del peso corporal en kg.

Este paciente pesaba aproximadamente 55 kg; su hematocrito en la admisión al hospital era de 40 y aumentó a 52, lo que refleja un déficit de volumen de 5,5 litros. Esto explica el desarrollo de hipotensión arterial y fallo renal, y es indicación de medidas de resucitación con expansión rápida. La adecuada repleción de volumen puede ayudar a salvar regiones isquémicas del intestino de la necrosis por hipoperfusión.

 

Resumen.

En este paciente se produjo una pancolitis en el contexto de la administración de múltiples antibióticos. Su curso clínico y estudios de imágenes son consistentes con el diagnóstico de infección fulminante por C. difficile. El rápido deterioro del estado general, incluyendo el shock, distensión abdominal masiva, y valores de laboratorio consistentes con severa pérdida de volumen intravascular, sugieren pérdidad de viabilidad colónica. Aunque el análisis de la materia fecal para toxina de C. difficile puede ser de ayuda, ni un resultado positivo, ni un resultado negativo serían diagnósticos dado la alta tasa de portadores entre pacientes con fibrosis quística, y la baja sensibilidad de la prueba. La sigmoidoscopía con sigmoidoscopio flexible mostraría pseudomembranas que confirmarían el diagnóstico. Sin embargo, en vista del rápido deterioro del estado general en el contexto de megacolon tóxico, una colectomía subtotal de emergencia se impone para salvar la vida del paciente. Aunque un apropiado esquema terapéutico con antibióticos es curativo en la mayoría de los casos de infección, un día de terapia con metronidazol intravenoso ya había sido administrado  en este paciente, y el daño colónico era demasiado avanzado para responder a los antibióticos.

 

Diagnóstico clínico presuntivo:

Colitis fulminante por C. difficile con megacolon tóxico.

 

Discusión patológica.

Una muestra de material fecal obtenida el 9° día de internación fue positivo para toxina de C. difficile. Al día siguiente se llevó a cabo una ileocolectomía. La pieza consistía en un segmento de colon de 171 cm, y un segmento de 5 cm de íleon terminal. El colon estaba distendido y la pared estaba engrosada (Figura 3A). La superficie mucosa a todo lo largo del colon y del íleon terminal estaba cubierta por un material amarillo-verdodo que se despegaba fácilmente, hallazgo consistente con pseudomembranas. (Figura 3A inserto).   

 

 

Figura 3. Muestra de intestine obtenido en el momento de la cirugía.

Una fotografía de la macroscopía del colon resecado muestra dilatación masiva (Panel A); la superficie mucosa de la totalidad del colon y del íleon terminal estaba cubierto por una capa de material fibrinoide amarillo-verdoso que era fácilmente despegado, consistente con pseudomembranas (inserto). Una vista a bajo aumento de la pared colónica (Panel B hematoxilina-eosina), muestra marcado engrosamiento causado principalmente por edema submucoso con congestión; la muscularis propia está atenuada debido a necrosis. La capa mucosa muestra lámina propia edematosa con infiltración celular, así como criptas distendidas por mucina y células inflamatorias cubiertas por pseudomembranas (Panel C, hematoxilina-eosina). A gran aumento, se muestra la descamación de las células epiteliales y estructuras “en fantasma” emtremezcladas con fibrina y neutrófilos (Panel D, hematoxilina-eosina).

 

En el examen microscópico, el engrosamiento de la pared colónica era especialmente debido a edema y congestión de la submucosa (Figura 3B). Había un exudado fibrinopurulento en la superficie mucosa que en áreas puede ser visto extruyendo las criptas mucosas con un aspecto volcánico consistentes con pseudomembranas vistas macroscópicamente. La superficie de las criptas estaba distendidas por mucina y células inflamatorias (Figura 3C). Había necrosis y células epiteliales descamadas entremezcladas con fibrina y neutrófilos (Figura 3D). El diagnóstico anatomopatológico es de colitis pseudomembranosa y enteritis, lo cual es consistente con enterocolitis por C. difficile.

En las primeras 24 horas de post operatorio la condición del paciente mejoró, con un descenso en el recuento de glóbulos blancos, y corrección de la acidosis. Sin embargo, en el 11° día de internación, después de la extubación de la tráquea, se produjo un episodio de disnea, hipotensión, y acidosis, que requirió reintubación y soporte con vasopresores. En las siguientes 24 horas presentó hipotensión refractaria y acidosis láctica, el recuento de glóbulos blancos aumentó a 90.200/mm3 con 28% de formas en banda, aumento de las aminotransferasas, coagulación intravascular diseminada y fallo renal agudo. El día 12° sufrió un paro cardiorrespiratorio y las maniobras de resucitación no tuvieron éxito. Se llevó a cabo una autopsia. 

En la autopsia se vio cómo quedaba un corto segmento de colon que había sido anastomosado al íleon. El íleon estaba distendido con adherencias serosas. Tanto el colon como la mayor parte de la mucosa ileal tenían pseudomembranas, y el examen microscópico mostró similar morfología que la vista en la pieza quirúrgica de ileocolectomía, con degeneración más avanzada de las criptas del epitelio. 

Los pulmones mostraban cambios consistentes en fibrosis quística avanzada (Figura 4A), incluyendo lesiones quísticas representando neumatoceles derivados de viejos abscesos y bronquiectasias y bronquiolectasias con fibrosis peribronquial y peribronquiolar desde los grandes bronquios a los bronquiolos respiratorios, con moco viscoso en la luz dilatada (Figura 4B). La fibrosis se extendía al parénquima pulmonar peribronquial y peribronquiolar, con áreas de consolidación pero sin áreas de bronconeumonía activa. 

 

Figura 4. Hallazgos en la autopsia.

Una fotografía de la macroscopía de  los pulmones muestra numerosos espacios aéreos dilatados con paredes engrosadas y varias lesiones quísticas grandes como resultado de viejos abscesos de pulmón (Panel A). Áreas de consolidación mal definidas son también evidentes en lóbulos inferiores. Los espacios aéreos desde los bronquiolos terminales. Hasta los bronquiolos respiratorios están extensamente dilatados (bronquiolectasas), con moco viscoso en la luz (Panel B); también se ve fibrosis peribronquiolar. El páncreas está casi totalmente reemplazado por grasa (Panel C). Hay puentes fibróticos en el hígado (Panel D, hematoxilina eosina), con proliferación de conductos biliares que contienen gruesas secreciones características de la fibrosis quística (inserto).    

 

El daño hepático en la fibrosis quística es debida a la bilis anormalmente espesa que se acumula en el tracto biliar causando inflamación y subsecuente pérdida de parénquima. En este caso había puentes fibróticos con esteatosis leve (Figura 4 C), pérdida de los conductos biliares en algunos espacios portales, y proliferación de dúctulos biliares que contenían secreciones eosinofílicas amorfas (Figura 4 C inserto), todas las cuales son características de la fibrosis quística. El páncreas estaba atrófico reemplazado por tejido fibroso y graso (Figura 4D), como resultado de secreciones espesas en el sistema ductal pancreático que causan inflamación y atrofia parenquimatosa.

La causa de la muerte en este caso fue enterocolitis pseudomembranosa con septicemia en un paciente con fibrosis quística.

 

Diagnóstico anatomopatológico:

Colitis pseudomembranosa y enteritis, hallazgos consistentes con enterocolitis por C. difficile.

Fibrosis quística asociada con bronquiectasias pulmonares, fibrosis hepática y atrofia pancreática.

 

Conclusiones del caso.

“Ay, de aquel niño que al ser besado en la frente sabe salado. Él está embrujado y pronto debe morir”. Esta frase del folklore irlandés del siglo XV, atribuía el sabor salado del sudor a una brujería. Era común en el pasado atribuir el exceso de sal en la frente de los niños a hechizos, encantos,  magia, o posesión demoníaca.  "...Una señora honorable dice que conoce a la gente embrujada, si al rascarles la frente, uno nota después un sabor salado en los dedos...".

En el año 1905 Karl Landsteiner describió la asociación entre el meconio espeso en un recién nacido con fibrosis pancreática a raíz de un caso de íleo meconial. En 1912 Sir Archibald Garrod describió familias, algunos de cuyos niños tenían esteatorrea y se morían de bronconeumonía sugiriendo un modelo recesivo de herencia. En 1936, Guido Fanconi, un pediatra suizo, fue el primero en usar el término fibrosis quística (FQ) para describir la combinación de insuficiencia pancreática y enfermedad pulmonar crónica en niños. Carl von Rokitansky describió un caso de muerte fetal con peritonitis meconial, una complicación del íleo meconial asociado con la fibrosis quística. Pero fue recién en 1938 en que Dorothy Andersen  publicó un artículo intitulado “Cystic fibrosis of the páncreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study”("La fibrosis quística del páncreas y su relación con la enfermedad celíaca: un estudio clínico y patológico") en la revista American Journal of Diseases of Children. De esta manera, era la primera investigadora en definir esta entidad nosológica (denominada, por aquel entonces, "fibrosis quística del páncreas"), y en correlacionarla con los trastornos pulmonares e intestinales prominentes. También postuló que era una enfermedad recesiva y utilizó el reemplazo de enzimas pancreáticas como tratamiento para los niños afectados.

 

 

Figura.  Dorothy H. Andersen, quien describió por primera vez la fibrosis quística

(National Library of Medicine)

 

En 1952, Paul di Sant' Agnese descubrió anomalías en los electrolitos del sudor. Sobre la base de esa evidencia, se desarrolló y perfeccionó el examen del sudor durante el curso de la siguiente década. En 1943, Sydney Farber reconoce a la FQ como una enfermedad sistémica, y acuña el término “mucoviscidosis” (del lat. muccus, "moco", y viscōsus, "pegajoso").

Todavía en los años 60, la perspectiva para los niños afectados continuaba siendo terrible pues la mayoría moría durante la niñez, después de años de sufrimiento. Recién en 1976, Mitchell-Heggs reporta los primeros 45 pacientes mayores de 12 años, procedentes de 3 hospitales de Londres. Sólo en 1979 se pudo disponer de screening neonatal mediante la utilización de tripsina immunorreactiva (IRT). En 1983 Paul Quinton, portador de FQ, publica que la impermeabilidad al cloro que él había demostrado en las glándulas de sudor, era la base para la elevación de los electrolitos en el sudor de los pacientes con FQ. Esto se consideró un paso decisivo en la comprensión del defecto básico. En 1989, el grupo de Lap-Chee Tsui identifica y clona el gen de la FQ, ubicado en el brazo largo del cromosoma 7, y a la proteína para la cual codifica, la denomina proteína de conductancia transmembrana de la FQ (CFTR, por su sigla en inglés), publicando los hallazgos en la revista Science.  La demostración que el tratamiento precoz y agresivo mejora el pronóstico obliga a mejorar la precocidad del diagnóstico (tamizaje neonatal) y hacer los mayores esfuerzos en el desarrollo de avances, tanto en las terapias convencionales (farmacológico, nutricional, etc.), como en las más innovadoras (trasplante pulmonar, terapia génica).

Este paciente de 34 años analizado aquí, estaba a la espera de un transplante pulmonar, cuando se injertó una complicación que finalmente lo llevó a la muerte después de un penoso curso de su enfermedad por más de tres décadas, y que había debutado a las 48 horas de su nacimiento con un íleo meconial (complicación observada en 10 a 20% de los pacientes con FQ),  que requirió cirugía. Desde entonces, sucesivas infecciones especialmente del aparato respiratorio habían sido una constante de su evolución, y la imposibilidad de erradicación de gérmenes de extrema virulencia y resistencia creciente como Pseudomona aeruginosa y Staphylococcus aureus meticilino resistente, habían sido responsables de la declinación de su función respiratoria y de la necesidad de utilización obligada de múltiples esquemas de antibióticos para su control. Justamente la utilización crónica de antibióticos de amplio espectro en pacientes con FQ es la causa de la alta tasa de colonización por Clostridium difficile en ellos, que va de 20 a 50%. Paradójicamente es raro que pacientes con FQ presenten infección clínica por C. difficile, fenómeno que tendría explicación en cierta resistencia de las células epiteliales del colon a algunas toxinas como la de este gérmen, así como a otras  toxinas como la colérica. Esta resistencia no fue suficiente sin embargo, para que este paciente presentara una infección fulminante por Clostridium difficile seguramente como resultado de la múltiple asociación de antibióticos en el contexto de internación de más de una semana, que determinaran una cirugía resectiva (ileocolectomía), seguida de sepsis fatal.

Es difícil tener una clara comprensión de cómo, una alteración de la composición y de la densidad del moco en algunos órganos como pulmón, páncreas, intestino e hígado, pueda conducir a tamaño deterioro orgánico general con impresionante impacto en la calidad y expectativas de vida.  Esta alteración de la calidad y composición del moco asienta en la mutación del gen CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), que codifica para una proteína, la proteína CFTR. 

 

Figura.  Gen CFTR. Representación esquemática del gen CFTR y su polipéptido codificado. ΔF508 se refiere al sitio más común de la mutación que causa fibrosis quística

 

La proteína, sintetizada a partir del gen CFTR es una proteína de 1480 aminoácidos que transporta iones cloruro a través de las células epiteliales, se une a la membrana externa de las células de las glándulas sudoríparas, pulmón, páncreas, y otros órganos afectados, atraviesa esta membrana y actúa como un canal iónico conectando la parte interna de la célula (citoplasma) con el fluido extracelular. Este canal es  responsable de controlar el paso de cloruro hacia (y desde) el medio interno. Cuando la proteína CFTR no funciona correctamente, este movimiento se ve restringido, reteniéndose cloruro en el espacio extracelular. Debido a que el cloruro tiene carga eléctrica negativa, los iones con carga positiva tampoco pueden cruzar la membrana citoplasmática, a causa de la atracción eléctrostática ejercida por los iones cloruro. El sodio es el más abundante de los iones del medio extracelular, y la combinación de sodio y cloruro da lugar al cloruro de sodio, el cual se pierde en grandes cantidades en el sudor de los individuos con FQ. La mayoría de las personas  sanas tienen dos copias funcionales del gen CFTR, y sólo una es necesaria para impedir el desarrollo de fibrosis quística. La FQ se desarrolla por lo tanto,  cuando ninguno de estos genes opera normalmente. En consecuencia, se la considera una enfermedad autosómica recesiva.

A la mayoría de los niños se les diagnostica fibrosis quística antes del primer año de vida, cuando la mucosidad pegajosa que afecta pulmones y páncreas, comienza a mostrar su impacto. En el tracto respiratorio, esas secreciones sirven como caldo de cultivo para diversas bacterias responsables de infecciones crónicas, con deterioro progresivo y permanente del parénquima pulmonar. Conforme se agrava la condición respiratoria, los pacientes sufren hipertensión pulmonar. Por otra parte, en el páncreas, el moco obstruye el tránsito de las enzimas sintetizadas por la glándula e impide que lleguen hasta los intestinos con la consiguiente malabsorción.

La enfermedad pulmonar resulta del bloqueo de las vías aéreas más pequeñas por  moco espeso. La inflamación y la infección producen daño a los pulmones y cambios estructurales que conducen a una variedad de síntomas. En las etapas iniciales, comúnmente se presentan tos persistente, producción copiosa de secreciones, y una disminución en la capacidad aeróbica. Muchos de estos síntomas ocurren cuando ciertas bacterias (fundamentalmente, Pseudomonas aeruginosa) que normalmente viven en el moco espeso, crecen en forma descontrolada y causan neumonías a repetición. A ciencia cierta no se conoce la patogénesis de la predilección de la infección de las secreciones respiratorias por especies de Pseudomonas En estados avanzados de la FQ, los cambios en la arquitectura del pulmón producen dificultades respiratorias crónicas.

Otros síntomas incluyen expectoración de sangre o esputo sanguinolento, dilatación crónica de los bronquios o bronquiolos (bronquiectasia), elevación de la presión sanguínea en el pulmón, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria y atelectasias.  Además de las infecciones bacterianas más comunes, las personas con FQ desarrollan con mayor facilidad otros tipos de enfermedades respiratorias. Entre éstas se encuentra la aspergilosis broncopulmonar alérgica, caracterizada por una respuesta de hipersensibilidad  hongos  del género Aspergillus (Aspergillus fumigatus), que agudiza los problemas respiratorios. Otro ejemplo es la infección por el complejo Mycobacterium avium (MAC), grupo de actinobacterias emparentadas con Mycobacterium tuberculosis, que puede ocasionar daños mayores al pulmón, y que no responde a la terapéutica con antibióticos convencionales.

El karma de gran parte de la vida de este paciente fue Pseudomona aeruginosa,  germen que por distintas razones se adapta muy bien al espeso moco de las secreciones respiratorias de pacientes con FQ, y de la que no pudo desembarazarse nunca. Una reciente y atractiva teoría argumenta que una de las causas de la predisposición a la colonización crónica por P. aeruginosa es la avidez por el oxígeno de las células epiteliales respiratorias, lo que da por resultado una tensión de oxígeno disminuido dentro de la capa mucosa hiperviscosa. Esta hipoxia local es un excelente caldo de cultivo para ese y otros gérmenes. Todo esto motivó el uso sucesivo y crónico de diferentes antibióticos por distintas vías. Fluoroquinolonas, cefalosporinas, clindamicina, tobramicina, y muchos otros, todos descriptos como causantes de infección por C. difficile quien a través de su complicación más temida generó la puerta de entrada para la sepsis terminal.

 

 

 

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

 

Fuente

From the Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center (S.D.F.); the Departments of Radiology (R.N.U.) and Pathology (M.M.-K.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (S.D.F.), Radiology (R.N.U.), and Pathology (M.M.-K.), Harvard Medical School — all in Boston.

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