Efectos Extraesqueléticos de la Vitamina D.

La deficiencia de vitamina D fue descripta inicialmente como causa de raquitismo debido a insuficiente exposición solar o a la falta de incorporación de alimentos ricos en dicha vitamina. El raquitismo continúa siendo una enfermedad endémica en muchas partes del mundo. (1) Posteriormente, varios metaanálisis mostraron que la suplementación con vitamina D y calcio disminuía el riesgo de fracturas osteoporóticas en los ancianos.

Además de su rol en la homeostasis del calcio y los huesos, la vitamina D potencialmente regula muchas otras funciones celulares. Los receptores de vitamina D (VDR), están casi universalmente expresados  en todas las células nucleadas del organismo. Alrededor del 3 por ciento del genoma humano, como también del ratón, están bajo el control de la 1,25-dihidroxivitamina D, que es la forma activa de la vitamina D.  Más aún, al menos 10 tejidos sin contar el riñón, expresan 1 α-hidroxilasa (CYP27B1), la enzima responsable de convertir la vitamina D en su forma activa, por lo que se puede decir que la hormona activa se genera de una forma autocrina o paracrina. De esta manera el espectro de actividad del sistema endocrino de la vitamina D es mucho más amplio que la homeostasis del calcio y de los huesos, y el el sistema de receptores de la vitamina D (VDR) recuerda a otros ligandos de receptores nucleares tales como la hormona tiroidea (2-4).

FUNCIÓN MUSCULAR.

Debilidad muscular.

Existen varias líneas de evidencias que sugieren una relación entre la vitamina D y la función muscular. Los músculos de los ratones que por técnicas genéticas de laboratorio no expresan el receptor de vitamina D en el músculo (ratón knock-out), muestran alteraciones en el desarrollo muscular. (4)Las células musculares estriadas son más pequeñas en esos ratones. Las células musculares humanas también expresan VDR. Los niños con deficiencia hereditaria de vitamina D (deficiencia genética de CYP27B1), quienes son deficientes en la producción de 1,25-dihidroxivitamina D, tienen una profunda debilidad muscular, que la vitamina D o la terapia con 1,25-dihidroxivitamina D mejora rápidamente. (4)

Existen estudios observacionales que también muestran una relación entre el escaso aporte de 25-hidroxivitamina D nutricional (25OHD), y la debilidad muscular en niños y ancianos. (5-8) En la mayoría de los estudios las más bajas concentraciones de vitamina D (menos de 20 ng/mL), y especialmente menos de10 ng/mL se asociaron con peor función muscular, mientras que niveles mayores  de 25OHD (más de 20 ng/mL) se asociaron a mejor función muscular. (7,9) 

Una revisión sistemática de ocho estudios observacionales examinaron el efecto de bajas concentraciones de vitamina D y suplementación con vitamina D en el músculo, equilibrio y marcha en pacientes mayores de 65 años y encontraron resultados mixtos. (10) Cinco de ocho estudios observacionales mostraron una asociación positiva significativa entre la concentración sérica de 25OHD y la performance física. Sin embargo, la mayoría de los ensayos de intervención (seis de ocho) no mostraron efecto significativo en la fuerza muscular. Hay que decir que pocos estudios usaron la fuerza muscular proximal  (la función más afectada en los reportes clínicos) como verdadero endpoint, y además no suplementaron con dosis de vitamina D mayores de 2000 Unidades Internacionales por día.

En subsecuentes ensayos randomizados (no incluidos) en la revisión sistemática, 302 mujeres añosas (promedio de edad 77 años) fueron randomizadamente asignadas a recibir vitamina D2 (1000 Unidades) o placebo diariamente por un año. (11) Todos los pacientes recibieron 1000 mg de citrato de calcio diariamente en dosis divididas. El nivel basal de concentración de 25OHD era de 17,7 ng/mL. Existió una mejoría significativa en la movilidad (test del “up and go” o levántese y camine), y menor fuerza muscular en los miembros (incluyendo la medición de la fuerza en caderas) en ambos grupos sin diferencias significativas entre ellos. Por lo tanto, no se ha demostrado una relación causal entre suplementación con vitamina D  y mejoramiento de la fuerza muscular en ensayos randomizados, y la concentración óptima de 25OHD para la función muscular es desconocida. Cualquier mejoría o beneficio en la fuerza muscular con suplementación con vitamina D, probablemente ocurra en pacientes con niveles de 25OHD por debajo de 10 o 20 ng/mL.

Caídas.

Aunque existen pocos datos que demuestran mejoramiento en la debilidad muscular después de la repleción de los depósitos de vitamina D en pacientes con carencias nutricionales en el status de vitamina D, hay varios metaanálisis que muestran una reducción en el riesgo de caídas (reducción del riesgo relativo de hasta 20 por ciento) siguiendo a la suplementación con vitamina D, especialmente cuando el nivel inicial de la misma es bajo. (12-17)

La suplementación con dosis entre 700 a 1000 Unidades por día fue efectiva.

Un approach combinado (vitamina D, calcio, ejercicio, e intervención general) puede proveer ventajas adicionales en ancianos.

 

CÁNCER.

En las décadas de 1930 y 1940 se observó que las personas que vivían en mayores latitudes tenían más riesgo de cáncer. (18) Subsecuentemente se asoció que vivir en mayores latitudes se asociaba a menor exposición a luz ultravioleta (UV) y esta observación introdujo la posible relación con la vitamina D. (19)

Hoy en día existe una extensa literatura sobre vitamina D, proliferación celular, y cáncer. Estudios in vitro han mostrado que la hormona activa o sus análogos pueden disminuir la proliferación celular, y un gran número de genes son coherentemente activados o inactivados para generar tal efecto. (4,20) En estudios en animales la deficiencia del receptor de vitamina D (VDR) predispone a lesiones precancerosas de mama o intestino. (21) 

Estudios observacionales en humanos revelaron asociación entre pobre status de vitamina D (evaluada sea por 25OHD sérica o una estimación de la misma) y el riesgo de casi cualquier cáncer (22,23), pero un re-análisis hecho por un grupo de trabajo de la OMS identificó al cáncer de colon como el de mayor riesgo asociado con un pobre status de vitamina D. (24) Este hallazgo fue apoyado por el resultado de un metaanálisis de nueve estudios caso-control. (25) Por cada 4 ng/mL de aumento en suero de la concentración de 25 OHD hubo un 6 por ciento de reducción en el riesgo de cáncer colorrectal. En uno de los más grandes estudios en metaanálisis, un estudio caso-control anidado (nested) en población Europea (2496 casos y controles) los niveles séricos de 25OHD entre 10 y 20 ng/Ml comparados con los niveles de entre 20 y 30 ng/mL se asociaron con mayor incidencia de cáncer colorrectal. (26)

En contraste con esos resultados, un estudio caso-control prospectivo no mostró asociación significativa entre el status de vitamina D y el cáncer colorrectal. (27) Más aún, algunos estudios observacionales han mostrado un riesgo elevado de algunos cánceres (pancreático por ejemplo) con niveles mayores de 25OHD. (28-31)

Los resultados de los ensayos de intervención con vitamina D en cáncer son inconsistentes. (25) En el estudio Women´s Health Initiative (WHI) , el tratamiento con vitamina D3 (400 Unidades/día) y calcio (1000 mg/día), no afectaron la incidencia de cáncer colorrectal. (32) Sin embargo, un ensayo mucho menor de vitamina D3 (1100 Unidades/día) y calcio (1400 a 1500 mg/día), hubo una disminución significativa del riesgo de cáncer pero el número de eventos fue pequeño y el grupo de calcio solo fue casi tan eficiente como el grupo calcio más vitamina D. (33) En otros estudios de suplementación con vitamina D en los que el endpoint primario fue riesgo de fractura, no hubo beneficios en el riesgo de cáncer. (34,35)

De esta manera, aunque algunos datos sugieren  una asociación entre deficiencia de vitamina D y cáncer,  la dirección de la asociación puede depender de la concentración sérica de la 25OHD. La evidencia actual es insuficiente para sostener que grandes dosis de vitamina D deban ser indicadas para prevención o tratamiento de cáncer.

 

SISTEMA INMUNE.

La vitamina D tiene efectos mayores en casi todas las células del sistema inmune. Las células presentadoras de oxígeno tales como las células dendríticas, macrófagos, y células T y B, expresan receptores de vitamina D (VDR).

Inmunidad Adquirida.

La forma activa de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D, es un inhibidor de la maduración de la célula dendrítica y funciona como un inmunomodulador disminuyendo la activación del sistema inmune adquirido. Por lo tanto, deficiencias de vitamina D pueden teóricamente aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes. (36)

Estudios observacionales en humanos sugieren asociación entre deficiencia de vitamina D y diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, y enfermedad inflamatoria intestinal. Los datos más fuertes de evidencia existen para diabetes tipo 1, y varios estudios principalmente casos-controles indican que la suplementación con vitamina D en etapas tempranas de la infancia reduce el riesgo subsecuente de DB1 en alrededor de 30 por ciento. (37,38)

En un gran estudio prospectivo caso-control de más de 7 millones de personal militar de US, Caucásicos, reclutados con niveles de 25OHD por debajo de 20 ng/mL tuvieron aproximadamente el doble de riesgo de desarrollo de esclerosis múltiple. (39) Sin embargo, no existen ensayos randomizados que hayan confirmado la eficacia o seguridad de la suplementación con vitamina D para prevenir enfermedades autoinmunes. Hasta que tales datos estén disponibles, la vitamina D no es recomendada para tales propósitos.

Hay reportes conflictivos de la asociación de status de vitamina D y enfermedades alérgicas. En algunos reportes, la deficiencia de vitamina D (en mujeres embarazadas, niños y adolescentes) se asoció con aumento y también con disminución de la frecuencia de enfermedades alérgicas tales como asma o eccema. (4,40,41)

Inmunidad Innata.

Aunque la vitamina D reduce la activación del sistema inmune adquirido, activa el sistema inmune innato, particularmente monocitos y/o macrófagos. La exposición de monocitos y/o macrófagos a infección bacteriana aumenta (upregulation) el VDR y la expresión de 1α-hydroxylasa, y después de 48 horas aumenta la producción de varias defensinas naturales (al menos en monocitos humanos) capaces de disminuir la sobrevida intracelular de micobacterias. (2,42) Por lo tanto no es inesperado que la deficiencia de vitamina D se asocie históricamente con infecciones. Como ejemplo, hay una asociación entre deficiencia de vitamina D y tuberculosis, y existen beneficios (históricos) de la exposición a la luz ultravioleta en la época preantibiótica. (43) Un studio de intervención en pequeña escala en India mostró que la suplementación con vitamina D  aceleró la negativización del esputo en pacientes con tuberculosis. (44) En contraste, ensayos randomizados con vitamina D (100.000 unidades administrados de entrada y repetidos a los cinco y a los ocho meses), versus placebo no mostró mejoramiento en los resultados clínicos incluyendo la mortalidad entre 281 pacientes Africanos Occidentales que estaban recibiendo tratamiento antituberculoso. (45)

Hay una hipótesis que plantea que las infecciones virales comunes, tienen una marcada variación estacional debido a deficiencia de vitamina D en los meses de frío y poco sol. (46,47) Sin embargo, una relación causal entre infecciones virales y deficiencias de vitamina D  no ha sido confirmada. Como ejemplo, en un ensayo randomizado con vitamina D (2000 unidades de D3 diarias), o placebo en 162 adultos por 12 semanas durante los meses de invierno, no mostró diferencias en la incidencia de infecciones de tracto respiratorio superior entre los grupos. (48) Hallazgos similares fueron encontrados entre 164 militares Finlandeses asignados a tomar vitamina D (400 Unidades de D3 por día) versus placebo por seis meses comenzando antes del invierno. (49) No hubo diferencias significativas en la ausencia laboral por infecciones del tracto respiratorio superior.

Hay varios estudios en curso actualmente que van a clarificar el problema de los posibles beneficios de la suplementación con vitamina D en enfermedades infecciosas.  (50,51)

Así, el sistema endocrino vitamina D-VDR, puede modular  la mayoría de los aspectos del sistema inmune innato y adquirido (y aún las células cebadas) cuando son desafiados por deficiencias extremas o exposición a altas dosis de 1,25-(OH)2D (o sus análogos).  Sin embargo la asociación causal entre status de vitamina D y enfermedad autoinmune o infecciones en humanos no está completamente aclarada.

 

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR E HIPERTENSIÓN.
Existen variaciones geográficas y raciales en la presión arterial, con mayor riesgo de hipertensión cuando se asciende desde sur a norte en el hemisferio norte. Una explicación propuesta para la asociación con la latitud es que la exposición a la luz solar puede ser protectora, sea por un efecto de la luz ultravioleta en sí o por la vitamina D. (52) En estudio en animales, la 1,25-dihidroxivitamina D ha demostrado regular el sistema renina-angiotensina. Los ratones knockout que nacen con ausencia del receptor para la vitamina D, o aquellos que tienen deficiencias del gen de la 1α-hydroxylasa desarrollan hipertensión con renina alta e hipertrofia cardíaca. (4,53) Más aún, las células del músculo liso y las células del endotelio vascular responden a la exposición a 1,25-dihidroxivitamina D con una respuesta genética “cardioprotectora favorable”. Esto se corresponde bien con la trombogénesis reducida y el aumento de la fibrinólisis observadas in vivo. (2,4)

Estudios observacionales son consistentes con esos datos preclínicos. En pacientes normotensos e hipertensos hay una asociación inversa entre 25OHD y presión arterial. (54-57) El link entre status de vitamina D e hipertensión está complicado por una fuerte asociación negativa entre body mass index (BMI), un bien conocido factor de riesgo para hipertensión, y la 25OHD. Ensayos de intervención randomizados prospectivos son por lo tanto necesarios para probar causalidad, si está presente, para definir la dosis óptima para cada target de población. Un metaanálisis de ocho ensayos randomizados que examinó los efectos de la suplementación con vitamina D en la presión arterial en hombres y mujeres  hipertensos (de igual o mayor a 140/90 mm Hg), mostró un pequeño pero significativo descenso en la presión diastólica, y una reducción no significativa de la sistólica en el grupo vitamina D respecto del grupo placebo. (58) En un metaanálisis posterior de 10 ensayos (incluyendo cuatro incluidos en el metaanálisis anterior),  hubo una reducción no significativa de la presión sistólica y no se modificó la diastólica. (59) Por lo tanto, son necesarios ensayos adicionales para confirmar o refutar los supuestos efectos beneficiosos en la presión sanguínea.

La asociación entre vitamina D y enfermedad cardiovascular involucra un mucho más amplio espectro  de riesgo cardiovascular más allá de su asociación con la hipertensión. (60) En una extensa revisión sistemática de estudios observacionales que evaluaron la vitamina D y efectos cardiovasculares, cinco de siete estudios revelaron una relación inversa entre enfermedad cardiovascular y 25OHD. (59 Como ejemplos:

·         En derivaciones del estudio Framingham (Framingham Offspring Study), los participantes que tenían 25OHD  más de 15 ng/mL tuvieron más probablemente eventos cardiovasculares durante los siguientes 5,4 años de observación. (61)

·         En el National Health and Nutrition Examination Study (NHANES) 2001 a 2004, la prevalencia  de enfermedad coronaria (angina o infarto agudo de miocardio), fue más común en adultos con niveles de 25OHD  más de 20 ng/mL comparados con  igual o mayor de 30 ng/mL. (62,63) Cuando se ajustó para otros factores de riesgo (body mass index, tabaquismo, uso de supementos de vitamina D) atenuaron la asociación.  La prevalencia de fallo cardíaco y enfermedad arterial periférica fue también mayor entre aquellos con valores de 25OHD

En una revisión de cuatro ensayos de intervención randomizados y metaanálisis de seis ensayos sin embargo, no se observaron efectos de la suplementación en la evolución cardiovascular incluyendo infarto agudo de miocardio y stroke. (59,64) El metaanálisis no mostró un efecto significativo de la suplementación con vitamina D en los factores de riesgo cardiovascular (lípidos, glucosa, presión arterial). (64) En uno de los más grandes ensayos incluidos en el metaanálisis, no hubo efectos beneficiosos en el riesgo cardiovascular ni metabólico después de aumentar los niveles basales de 25 OHD de 23 a más de 40 ng/mL. (65)

En un ensayo randomizado posterior de una preparación de vitamina D (paracalcitol oral) versus placebo en 227 pacientes con insuficiencia renal crónica (filtrado glomerular entre 16 y 60 Ml/min), no hubo diferencias en el índice de la masa ventricular, o en el mejoramiento de la disfunción diastólica entre los dos grupos. (66) Así, una asociación entre vitamina D y enfermedad cardiovascular permanece incierta.

 

DIABETES Y SÍNDROME METABÓLICO.

Hay un número de razones para asociar diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 con el status de vitamina D. (67) Para la diabetes tipo 1 la asociación está mediada fundamentalmente por los efectos de la vitamina D en el sistema inmune como ya se dijo antes. Para la diabetes tipo 2 los mecanismos potenciales incluyen el mejoramiento de actividad de las células β, así como un aumento de la sensibilidad a la insulina. (37)

En varios estudios, la obesidad se asoció a bajas concentraciones de 25 OHD. (68) Además, en varios estudios de corte transversal, la diabetes tipo 2 y otras condiciones conocidas como parte del síndrome metabólico se asociaron a niveles pobres de vitamina D. (69-73) Sin embargo, en una revisión sistemática de tres estudios de cohorte longitudinales, la asociación no fue consistente. (59) En un studio de cohorte, hubo una asociación entre concentraciones mayores de vitamina D y menor riesgo de desarrollar diabetes en hombres pero no en mujeres. (74) En contraste, en el Women’s Health Initiative Study, hubo asociación entre mayor ingesta de vitamina D y menor riesgo de diabetes tipo 2. (75) En subsecuentes análisis de 1972 usando  el Framingham Offspring Study, los individuos en los tercilos más altos de score de vitamina D, tuvieron menor incidencia de diabetes tipo 2 que los que estaban en el tercilo inferior. (76)

Los estudios de intervención son la mayoría de ellos negativos. En un metaanálisis de ocho ensayos evaluando los efectos de la suplementación con vitamina D en la glucemia, no hubo efectos de la suplementación en la glucemia o en la incidencia de diabetes. (59) Sin embargo, un ensayo subsecuente en Asiáticos que vivían en Nueva Zelanda, severamente deficientes en vitamina D, mejoraron su sensibilidad a la insulina después de seis meses de suplementación con vitamina D. (77)

Así, el status de vitamina D es menor en individuos con diabetes tipo 2, pero la causalidad de esta relación es desconocida. El pobre status de vitamina D está frecuentemente asociado con casi todos los elementos del síndrome metabólico, pero los estudios de intervención existentes son negativos o mostraron sólo limitados efectos beneficiosos. (78)

 

FUNCIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA.

El receptor de vitamina D y la enzima 1α-hydroxylasa, que convierte la vitamina D en su forma activa está también expresada en el cerebro humano. (79) Aunque su efecto en la proliferación neuronal, diferenciación, migración, y apoptosis, la vitamina D juega un rol importante en el desarrollo cerebral. (80,81) Además, ha sido propuesto que la deficiencia de vitamina D prenatal, puede aumentar el riesgo de trastornos neuropsiquiátricos tales como esquizofrenia. (82) Hay pequeños efectos inconsistentes de la deficiencia de vitamina D  en la función cerebral post natal. (83) Bajos niveles de 25OHD se encuentran frecuentemente en pacientes con depresión o enfermedad de Alzheimer, y en un estudio, bajos niveles se asociaron a aumento del riesgo de deterioro cognitivo. (84,85)
Sin embargo, una relación causal no ha sido establecida. La deficiencia de vitamina D en esta población puede ser consecuencia de su movilidad limitada y la escasa exposición solar.  

 

GENES Y STATUS DE VITAMINA D.

Estudios en gemelos sugieren alto grado de factores hereditarios de los niveles de 25OHD. (86)Un gran estudio cooperativo internacional identificó cuatro polimorfismos genéticos fuertemente asociados a los niveles séricos de 25OHD. (87) Así, parte de las grandes variaciones interindividuales en los niveles séricos de 25OHD en sujetos normales viviendo en situaciones similares pueden ser puramente genéticas.  

 

MORTALIDAD.

Algunos (88-94), pero no todos (95) los estudios epidemiológicos sugieren que los bajos niveles de vitamina D (especialmente menos de 10 a 20 ng/mL), se asocian a mayor mortalidad. Una relación entre status de vitamina D y mortalidad ha sido también encontrado en pacientes con insuficiencia renal crónica severa, y el tratamiento con vitamina D o sus análogos parece mejorar la sobrevida. (96) En alguno de esos estudios la relación entre la concentración de 25OHD y la mortalidad fue definida por una curva U o J revertida, indicando mayor mortalidad en niveles muy bajos (menos de 20 ng/mL), y altos (más de 30 a 50 ng/mL) de concentración sérica de 25OHD. (31,89,92)

Hay pocos datos que consideren las causas de la mortalidad. (25,97) En el Third National Health and Nutrition Examination Survey no hubo asociación entre los niveles séricos de 25OHD y muerte cardiovascular (89) o mortalidad total por cáncer. (98) En hombres, la mortalidad por cáncer fue significativamente mayor en los quintilos más altos de 25OHD. Cuando se evaluó riesgo de un sitio particular de cáncer, hubo una significativa asociación positiva entre los niveles de 25OHD y riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón, y una asociación inversa entre los niveles de 25OHD y cáncer colorrectal que no alcanzaron significación estadística. No hay relación entre los niveles de 25OHD y mortalidad por cáncer en la mujer. Una asociación entre mayores niveles basales de concentraciones de 25 OHD y mayor mortalidad total por cáncer entre hombres, pero no en mujeres ha sido reportado en estudios prospectivos de cohortes. (25,95,99)

Ensayos randomizados de suplementación con vitamina D con mortalidad como endpoint primario no están actualmente disponibles.

En un metaanálisis de 18 ensayos randomizados diseñados primariamente para evaluar el efecto de la suplementación con vitamina D en la prevención de fracturas, hubo una reducción significativa en la mortalidad total de cualquier causa. (1000) Sin embargo, en otro metaanálisis de 51 ensayos, la reducción de la mortalidad  con la suplementación con vitamina D no alcanzó significación estadística

 

ÓPTIMO NIVEL DE VITAMINA D PARA UNA BUENA SALUD ESQUELÉTICA.

Hay un gran número de datos epidemiológicos indicando que los riesgos de cáncer, enfermedades autoinmunes, y enfermedad cardiovascular son mayores cuando los niveles de 25OHD son menos de 20ng/mL, y que esos riesgos disminuyen  cuando las concentraciones de 25OHD son mayores. Sin embargo, no hay datos de ensayos randomizados convincentes de que suplementar con vitamina D puede disminuir el riesgo de cáncer o su pronóstico, disminuir los riesgos de severidad de infecciones o enfermedades autoinmunes, o disminuir el riesgo cardiovascular o enfermedad metabólica. (101)Además, no hay estudios prospectivos para definir los niveles óptimos de 25OHD para la salud extraesquelética. Así, no es recomendable la suplementación con vitamina D por encima o más allá de la requerida para la osteoporosis o para la prevención de caídas. (102)

 

RESÚMEN Y RECOMENDACIONES.

·         Además de su rol en la homeostasis del calcio y de los huesos, la vitamina D regula potencialmente otras muchas funciones celulares.

·         La suplementación con vitamina D (700 a 1000 Unidades por día) reduce el riesgo de caídas en la población anciana. Sin embargo, una asociación causal entre pobre status de vitamina D y casi todas las enfermedades mayores (cáncer, infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares y metabólicas) no ha sido establecido.

·         Las recomendaciones actuales no apoyan la administración de vitamina D más allá de la requerida para la osteoporosis y la prevención de caídas.

 

 

 

 

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