Un niño de 13 años fue internado en el hospital debido
a cefalea, náuseas, convulsiones, fallo renal e hipertensión arterial.
El paciente había estado bien hasta 3 semanas antes,
momento en que comenzó a presentar cefaleas en hemicráneo izquierdo y fatiga,
seguidos de congestión nasal y anorexia. Comenzó a dormir diariamente después
de la escuela, lo que no era su costumbre. Durante la semana antes de la
internación comenzó a presentar náuseas y vómitos diariamente. Cinco días antes
de la internación presentó hinchazón facial y periorbitaria. Consultó a su
médico de atención primaria. Se le realizó un test para faringitis
estreptocóccica que fue informado como negativo; se le prescribió amoxicilina
por presunta sinusitis. El paciente continuó sintiéndose mal, sin las energías
habituales, aunque fue capaz de jugar al fútbol 3 días antes de la internación.
Refería constipación y dolor abdominal epigástrico y periumbilical leve.
Vomitaba en forma intermitente y dormía mucho durante el día.
En la mañana del día de internación presentó náuseas,
vómitos y dolor abdominal mientras estaba en la escuela. A las 11,15 AM, su
madre lo llevó al consultorio de su médico. Se le realizaron extracciones de sangre para análisis de
laboratorio, y se lo envió al hospital para realizar radiografías de su
abdomen. Camino al hospital viajando en automóvil el paciente refirió
adormecimiento en la pierna derecha y mareos, y comenzó a estar desorientado,
con dificultad para caminar y coordinar sus piernas pero sin debilidad o
paresias claras; el episodio duró 5 minutos. En el mismo viaje hacia el
hospital retornó a su estado mental habitual; el adormecimiento de la pierna
derecha persistió. En el hospital, se llevó a cabo una radiografía, análisis de
laboratorio que revelaron aumento de los valores nitrogenados por lo que se
envió al departamento de emergencias. El paciente comenzó a vomitar.
En el examen en el departamento de emergencias el
paciente estaba despierto, orientado, y vomitando en forma intermitente. La
presión arterial era de 170/120 mm Hg, el pulso de 63 por minuto, la
temperatura de 37ºC,
la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, la saturación de oxígeno 98%
mientras respiraba aire ambiente, y su peso era de 45,5 kg. La piel estaba
pálida y había edema facial; el resto del examen era normal. Los tests de
laboratorio se muestran en la tabla 1.
Tabla 1. Datos hematológicos y bioquímicos.
Los tests para mononucleosis y hepatitis A, B y C
fueron negativos. Se le administró labetalol y ondasentron y la presión
arterial descendió a 132/83 mm Hg. Una TC de cerebro mostró un foco pequeño,
mal definido de densidad disminuida en la región parietal derecha y ninguna
otra evidencia de lesiones focales ni difusas, hemorragias, hidrocefalia ni lesiones
óseas focales. Después de la TC, aproximadamente entre las 3 PM y las 4 PM tuvo
dos episodios de mirada perdida, una asociada con incontinencia de orina
sin movimientos corporales ni
convulsiones. Después de estos dos episodios se tornó somnoliento pero
orientado. Su estado mental volvió a la normalidad después de haber dormido. Tenía un gasto urinario
mínimo. Fue transferido a terapia intensiva de un hospital pediátrico.
El paciente no tenía dolor de garganta, rash, artralgias, artritis,
mialgias, fotosensibilidad, epistaxis, hemoptisis, dificultad respiratoria,
hematuria o fiebre.
Había nacido de un parto por vía vaginal de un
embarazo a término. A las 3 semanas de edad requirió cirugía por estenosis
pilórica. Un año antes de la internación actual, la presión arterial era de
100/70 mm Hg y había comenzado su desarrollo puberal. Había recibido todas las
inmunizaciones y no tomaba medicamentos. No presentaba alergias. Vivía con sus
padres y hermanos los cuales estaban sanos. Ambos abuelos habían tenido cáncer
de próstata, y había historia familiar de migrañas. No había antecedentes
familiares con trastornos autoinmunes.
En el examen, el paciente estaba intermitentemente
somnoliento pero se lo podía despertar; estaba orientado. El peso era de 45 kg y la presión arterial
oscilaba entre 150/60 mm Hg y 170/115 mm Hg; el pulso era de 80 por minuto, la
temperatura de 36,5ºC, la frecuencia respiratoria entre 10 y 20 por minuto y la
saturación de oxígeno entre 93 y 98% mientras respiraba aire ambiente. El examen
físico no mostraba cambios. Los tests de laboratorio se muestran en las Tablas
1 y Tabla 2.Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivos.
El
electrocardiograma mostró ritmo sinusal sin ondas T picudas. La TC del hospital
anterior fueron revisadas, considerándose que había una asimetría en los
ventrículos, con el cuerno del ventrículo lateral mayor en el lado izquierdo
que en el derecho, un prominente cuerno temporal y un tercer ventrículo normal,
sin evidencias de stroke agudo o hemorragias. Las Rx de tórax y abdomen
revelaron un patrón perihilar en alas de mariposa sugestivo de fallo cardíaco
congestivo leve y moderada cantidad de materia fecal en el colon sin patrón de
aire de tipo obstructivo; el resto de los hallazgos radiológicos eran normales.
Tabla 2. Resultados de los análisis de orina.
El sedimento urinario realizado por un nefrólogo reveló
glóbulos rojos, cilindros mixtos, celulares granulares y céreos.
Se insertó un catéter arterial, y se comenzó con un
goteo continuo de una infusión de nitroprusiato, con un objetivo de tensión
arterial sistólica de 140 mm
Hg. Se continuó con labetalol y ondasentron, y se agregaron hidralazina,
gluconato de calcio, insulina, y dextrosa por vía intravenosa. Se llevó a cabo
una hemodiálisis de emergencia. Se restringió el líquido a 1 litro por día y se
comenzó con metilprednisolona y ranitidina. Se agregaron manitol, midazolan, y
citrato de fentanilo. Se administró magnesio según necesidad para mantener un
nivel de 1.0 mmol/litro. Un test indirecto de inmunofluorescencia para
anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCAs) y anticuerpos anti-membrana
basal glomerular fueron negativos.
En el segundo día de hospital, un test para
anticoagulante lúpico fue negativo, y los niveles de IgG e IgM
anti-cardiolipina fueron normales. Una ultrasonografía renal reveló
ecogenicidad levemente aumentada del parénquima
renal, más marcada en el polo superior del riñón izquierdo, moderado líquido
libre en la pelvis, y sin hidronefrosis o masas sólidas. El riñón derecho medía
9,4 cm
de largo, y el izquierdo10,3 cm.
Los cultivos de sangre y orina fueron negativos.
En el tercer día de internación, una muestra de orina
reveló proteinuria de 27.280 mg por litro (normal de 0 a 135) y creatinina 2,3 mg
por mililitro.
Una RMN de cerebro mostró áreas de aumento de la señal
en T2 en la sustancia blanca subcortical
en el área frontal, parietal y occipital con señal predominantemente normal en
la difusión.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial.
Estudios radiológicos.
Una Rx de tórax tomada al ingreso mostró pulmones
claros, tamaño cardíaco normal, y leve aumento de la densidad intersticial,
hallazgo compatible con fallo cardíaco leve. No había derrame pleural. Una Rx
de abdomen mostró un patrón de
distribución de gases normal, sin evidencias de neumoperitoneo, y moderada
cantidad de materia fecal en el colon, el cual no estaba dilatado. Una
ultrasonografía llevada a cabo el segundo día de internación (Figura 1 A) mostró ecogenicidad difusa
y moderado aumento del tamaño de ambos riñones. Una vista sagital mostró
moderada cantidad de líquido en la pelvis.
Figura 1. Imágenes.
Una imagen de ultrasonido de abdomen (Panel A) muestra
una vista lateral del riñón derecho. El riñón está agrandado y difusamente
ecogénico sin evidencias de hidronefrosis. Esos hallazgos son inespecíficos
pero pueden ser vistos en el fallo renal de una variedad de causas.
La RMN de cerebro muestra áreas de intensidad de señal
aumentada en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (Panel B) en la
sustancia blanca subcortical en las regiones frontales, parietales y
occipitales, correspondientes a las áreas de baja atenuación vistas en la TC,
con muy poco efecto de masa. Esas áreas son brillantes en T2 (Panel C) y FLAIR (Panel D).
La RMN de cerebro realizada el tercer día muestra
áreas de aumento de la intensidad de señal (Figura 1 B) en la sustancia blanca
subcortical en las regiones frontales parietales y occipitales correspondientes
a las áreas de baja atenuación vistas en la TC, que parecen representar un
aumento de líquido en la región de la sustancia blanca subcortical, con muy
poco efecto de masa. Esas áreas son brillantes tanto en T2 (Figura 1C) como en FLAIR (Figura 1D).
En las imágenes de difusión la mayoría de las áreas brillantes tuvieron señal
de intensidad normal, lo que indica que representan edema con sólo áreas de
señal aumentada en la difusión que sugieren necrosis.
Este niño se presentó con hematuria y proteinuria,
severa uremia y oliguria que lo llevó a la sobrecarga de volumen. Esta
constelación de hallazgos constituye un patrón nefrítico de enfermedad renal.
El análisis del sedimento de orina apoya este patrón de injuria renal, con
eritrocitos dismórficos, piuria, y cilindros celulares y granulares. La marcada
insuficiencia renal y la hipertensión y la proteinuria acompañante hacen muy
probable el compromiso glomerular difuso.
¿Cuál es el diagnóstico?
Duración de la insuficiencia renal.
La duración de la insuficiencia renal es una
información útil para esclarecer el diagnóstico diferencial del fallo renal. El
nivel elevado de creatinina descarta el compromiso renal de inicio reciente.
Con un turnover muscular normal, este niño genera alrededor de 15 mg de
creatinina por kg de peso por día los cuales serían excretados diariamente por
la orina. Con una filtración glomerular normal y una adecuada hidratación, esta
carga de creatinina es excretada, lo que da como resultado un nivel de
creatinina estable. Con la pérdida de la función renal, la creatinina aumenta
generalmente 2 mg por día. Su creatinina sérica de 16 mg por decilitro puede
entonces reflejar una pérdida completa del filtrado glomerular de alrededor de
1 semana, una declinación crónica más lenta o un fallo renal crónico con una
declinación aguda sobreimpuesta.
Una revisión de la historia y los resultados de los
tests de laboratorio ofrecen pistas sobre la cronicidad de este proceso. El grado de
acidosis metabólica, hipocalcemia, e hiperfosfatemia es moderada, lo cual
sugiere una duración de la severamente reducida función renal relativamente
corta. En contraste, hay una pronunciada hiperkalemia lo que sugiere un
problema en sí mismo, además de la declinación de la filtración glomerular.
Los efectos de la disminución del filtrado glomerular
en la homeostasis de la hormona de crecimiento, de la hormona paratiroidea y de
la eritropoyetina también afectan la tasa de crecimiento, la estructura ósea y
la masa de glóbulos rojos. El último examen de rutina mostró un adolescente con
desarrollo normal, pero comparando su tasa reciente de crecimiento revela un
reciente retraso en el crecimiento. Su marcadamente alto nivel de parathormona,
la hipocalcemia, y la hiperfosfatemia sugieren insuficiencia renal crónica. El
nivel de hemoglobina de menos de 10 g/dl indica anemia y puede estar
relacionada con el fallo renal agudo o crónico, pero en combinación con
trombocitopenia leve, un elevado nivel de LDH y una hiperbilirrubinemia
indirecta también sugieren microangiopatía concomitante, proceso que contribuye
a la hiperkalemia.
Causas de Nefritis.
Hay cuatro categorías de enfermedades renales que
pueden conducir a un patrón nefrítico: nefritis intersticial aguda,
glomerulonefritis aguda, exacerbación aguda de una glomerulonefritis crónica y
síndrome urémico hemolítico. Aunque la nefritis intersticial ocurre raramente,
la mayoría de los episodios en niños se deben a hipersensibilidad a drogas. Las
drogas comúnmente implicadas incluyen penicilinas, cefalosporinas, y agentes
antiinflamatorios no esteroides (AINES) (1). Las manifestaciones clínicas y de laboratorio
varían ampliamente. El inicio clásicamente es una semana después de la
exposición; fiebre y rash son comunes, el edema y la hipertensión son menos
comunes, y el grado de afectación de la función renal es variable. Eosinofilia y eosinofiluria pueden ocurrir, y
la piuria con cilindros leucocitarios es común. Este niño no tenía fiebre ni
rash, y sólo estuvo expuesto brevemente a amoxicilina. El sedimento urinario
era más activo que lo que suele verse en nefritis intersticial aguda, y el
grado de fallo renal más pronunciado que lo usual. Más aún, su deterioro renal
parece algo más crónico y parece haber microangiopatía.
La hipertensión es una característica más común en las
otras tres de las entidades que se presentan con patrón nefrítico. El grado de
hipertensión puede ser pronunciado, como lo fue en este niño que se presentó
con probable encefalopatía hipertensiva de acuerdo tanto a los datos clínicos
como a las imágenes (2). Cefalea, somnolencia, vómitos, alteraciones visuales y
convulsiones son comunes, mientras que los déficits neurológicos focales son
menos frecuentes. La forma de presentación de este niño y las imágenes son
compatibles con encefalopatía hipertensiva secundaria a enfermedad renal.
Glomerulonefritis rápidamente evolutiva.
La severa insuficiencia renal de este niño extiende el
espectro a una glomerulonefritis rápidamente evolutiva. Los datos sugieren
enfermedad renal con una duración de no más de varios meses. El rápido y severo
deterioro de la función renal, oliguria, edema e hipertensión son los hallazgos
clínicos clásicos de la glomerulonefritis rápidamente evolutiva. La enfermedad
de complejos inmunes tales como la nefritis post infecciosa, la nefropatía por
IgA, y la púrpura de Henoch-Schönlein, y la nefritis lúpica constituyen al
menos dos tercios de los casos (3,4,5). Para ayudar a especificar el
diagnóstico los clínicos nos valemos del laboratorio, niveles de complemento, y
tests para enfermedades asociadas a ANCA y lupus.
Este paciente no tenía antecedentes de infección reciente
que sugiera nefritis post-infecciosa. Enfermedades asociadas a ANCA y
anticuerpos anti-membrana basal son improbables debido a los tests serológicos
negativos. El niño tampoco tiene criterios diagnósticos para lupus, y tiene un
test de anticuerpos anticardiolipina negativo, un test que es positivo en hasta
tres cuartos de los pacientes con lupus; los anticuerpos anticardiolipinas son
la causa usual de microangiopatía trombótica inducida por lupus (6). La púrpura de Henoch-Schönlein es también
improbable, ya que la mayoría de los niños con este síndrome tienen compromiso
de piel, y 70% tienen síntomas gastrointestinales y articulares, todos los
cuales están ausentes en este paciente (7). Por lo tanto, considerando todos
estos elementos, no hay fuerte evidencias de que exista una glomerulonefritis
rápidamente evolutiva o una nefritis crónica reagudizada.
Síndrome Urémico Hemolítico.
Síndrome urémico hemolítico es una causa posible de
injuria renal en este niño. Los datos sugestivos de microangiopatía trombótica
en los análisis de laboratorio iniciales de este paciente hacen que el síndrome
urémico hemolítico sea un diagnóstico atractivo y unificante, pero hay que
determinar si la microangiopatía es un proceso primario causante de la
disfunción renal y la hipertensión, o si es secundaria a la glomerulopatía
crónica o la hipertensión. La
microangiopatía trombótica por lupus es rara en niños, y cuando se ha descripto
ha sido con patrón nefrótico de enfermedad renal. Esto condujo a la
especulación de que tanto un estado procoagulante como una injuria endotelial
asociada a nefrosis era causante del síndrome urémico hemolítico (8). Dado que
este niño no tiene apariencia de enfermedad glomerular previa, y no tiene
síndrome nefrótico, es improbable que su síndrome urémico hemolítico esté
asociado a glomerulopatía crónica.
Por activación del sistema renina angiotensina
aldosterona y causando shear stress, la hipertensión maligna contribuye a la
injuria endotelial y promueve la microangiopatía trombótica (9). Un antecedente
de hipertensión severa con daño de órgano blanco tal como cambios retinianos y
en el corazón, aumentaría la sospecha clínica de que la microangiopatía
trombótica está asociada a la hipertensión arterial maligna (10). Los pacientes
con tal grado de hipertensión que ocasiona microangiopatía trombótica tienen
hematuria, proteinuria, e insuficiencia renal, y aunque la mayoría tienen
anemia, un nivel de hemoglobina de 10 g/dl es inusual (11), como lo es un
elevado nivel de LDH o de bilirrubina, trombocitopenia, severa proteinuria, o
severa disminución del filtrado glomerular, todos los cuales son prominentes
hallazgos en este niño.
La tabla 3 resume las condiciones que pueden causar
microangiopatía trombótica e injuria renal en niños. Este niño tiene la triada
clásica del síndrome urémico hemolítico: anemia microangiopática,
trombocitopenia sin coagulopatía e insuficiencia renal. Una reacción de Coombs
negativa, un frotis con evidencias morfológicas de hemólisis, y marcadores de
hemólisis tales como lactato deshidrogenasa y haptoglobina, serían datos de
utilidad para diagnosticar síndrome urémico hemolítico. La ausencia de fiebre,
la ausencia de alteraciones neurológicas
(salvo las asociadas a la hipertensión), y la severa insuficiencia renal
hacen muy improbable el diagnóstico de púrpura trombocitopémica trombótica, por
lo que seguramente estarán normales los niveles de proteasa clivadora de factor
de von Willebrand (ADAMTS 13); los niveles de ella son bajos en la mayoría de
los casos de púrpura trombocitopémica trombótica (12).
Tabla 3.
Microangiopatías Trombóticas que Comúnmente Conducen a Fallo Renal.
El síndrome urémico hemolítico en niños es clasificado
en dos categorías: el síndrome urémico hemolítico típico con pródromos de
diarrea (D+), y el síndrome urémico hemolítico atípico no asociado a diarrea
(D-). Hasta un 90% de los niños con síndrome urémico hemolítico tienen
enfermedad típica, generalmente presentándose antes de la edad escolar, con
inicio agudo que ocurre después de una diarrea sanguinolenta precipitada por
bacterias productoras de verotoxina tales como Escherichia coli
O157:H7(13). Aunque muchos niños afectados tienen severa injuria renal, la
mayoría recuperan la función renal (14).
El síndrome urémico hemolítico atípico (D-) ocurre a
cualquier edad y el inicio tiende a ser insidioso, a menudo con hipertensión
marcada; las recidivas ocurren y finalmente evolucionan a insuficiencia renal
(14). No hay pródromos específicos de la enfermedad, aunque el síndrome urémico
hemolítico atípico puede ocurrir después o simultáneamente con otra enfermedad,
y 30 a
40% de los casos pediátricos se asocian con severa enfermedad neumocóccica (3).
Algunos tipos de Streptococcus
pneumoniae producen una neuraminidasa que cliva residuos de
ácido siálico de las células endoteliales, exponiendo de esa forma el
antígeno de Thomsen–Friedenreich (T), hacia el cual está dirigida la
inmunoglobulina T comúnmente encontrada en el plasma, lo cual conduce a daño
endotelial y microangiopatía trombótica.
El síndrome urémico hemolítico atípico puede también ocurrir después de
exposición a drogas que median daño endotelial
por varios mecanismos tales como quinina, mitomicina C, contraceptivos
orales e inhibidores de la calcineurina como ciclosporina y tacrolimus (7).
Este paciente no había estado expuesto a ninguna de esas drogas ni a S.
pneumoniae.
En la última década hasta la mitad de los casos en
niños han mostrado afectación del factor H del complemento (CFH), factor I, o
proteína cofactor de membrana (MCP) (16). Sea una mutación del gen, o un
autoanticuerpo dirigido contra una de esas proteínas regulatorias conducen a la
incapacidad de frenar la cascada de actividad de la cascada de la vía alterna
del complemento, mediando la injuria de las células endoteliales renales y la
iniciación de la microangiopatía trombótica. Mutaciones en la CHF a menudo
conduce a enfermedad severa (17). Pocos casos de enfermedad asociada a factor I
han sido descriptos, y la enfermedad asociada a MCP parece manifestarse como el
fenotipo más severo (16). No está claro qué es lo que dispara el inicio de la
enfermedad en niños con esa predisposición genética.
Aproximaciones terapéuticas incluyen infusión de
plasma para introducir factores y plasmaféresis para remover anticuerpos. En
este niño con la triada de síndrome urémico hemolítico pero sin diarrea como
pródromo debe considerarse como diagnóstico el síndrome urémico hemolítico
atípico asociado a disregulación del complemento como muy probable en la lista
de diagnósticos diferenciales. Una biopsia renal percutánea puede ayudar a
aclarar el diagnóstico.
Diagnóstico presuntivo: síndrome urémico hemolítico
atípico.
Discusión patológica.
Una biopsia renal fue obtenida. La mayoría de los
glomérulos mostraron colapso de asas capilares (Figura 2A). Múltiples
arteriolas tenían células endoteliales inflamadas con fibrina luminal y
plaquetas, y células rojas fragmentadas dentro de la luz y en las paredes
(Figura 2A inserto). La microscopía por
inmunofluorescencia mostró tinción focal e irregular en el mesangio para
IgM y proteína C3 del complemento. No se detectó fibrina en un pequeño número
de glomérulos examinados. Sin embargo, la tinción para IgM, C3, C1q, y fibrina,
fueron detectados en las paredes de varias pequeñas arterias y arteriolas,
algunas de las cuales aparecían trombosadas (Figura 2B). Gotas de reabsorción
tubular teñidas para IgG, albúmina, y cadenas livianas kappa y lambda, indican
la presencia de permeabilidad glomerular aumentada. La microscopía electrónica
mostró amplio colapso de la luz de los capilares glomerulares membranas basales
retorcidas con borramiento del pie de los podocitos (Figura 2C). Las células endoteliales
estaban inflamadas, con marcada pérdida de las fenestraciones, hallazgo
consistente con injuria de células endoteliales. La injuria de las células
endoteliales también estaba presente en las pequeñas arteriolas. Ellas
mostraban oclusión parcial de las luces vasculares por la inflamación de las
células endoteliales, algunas plaquetas esparcidas mezcladas con fibrina y
glóbulos rojos. La deposición de fibrina, glóbulos rojos fragmentados y
leucocitos fueron notados en las paredes arteriales.
Figura 2. Biopsia renal.
En la primer biopsia (Panel A), la mayoría de los
glomérulos aparecen colapsados con sólo una pocas células rojas presentes en
los capilares glomerulares. La necrosis fibrinoide con fragmentos de células
rojas atrapadas (inserto) está presente
en un número de arteriolas. La microscopía inmunofluorescente (Panel B)
muestra infiltración de una pequeña arteria por fibrina y un trombo luminal. La
microscopía electrónica de un glomérulo (Panel C) muestra colapso de capilares
glomerulares y células endoteliales inflamadas con pérdida de las
fenestraciones y glóbulos rojos atrapados. Hay una amplia pérdida del pie de
los podocitos. En la segunda biopsia obtenida 12 semanas más tarde (Panel D),
los glomérulos están colapsados, parcialmente esclerosados o ambas cosas. Esto
está acompañado por fibrosis intersticial y atrofia tubular. La luz de muchas
arteriolas está obliterada por fibrosis de la íntima (inserto).
Estos hallazgos anatomopatológicos indican
microangiopatía trombótica, un término descriptivo que engloba la patología
vascular observada en el síndrome urémico hemolítico y la púrpura
trombocitopénica trombótica. Los hallazgos patológicos no permiten distinguir
entre ambas entidades ni tampoco diferenciar entre síndrome urémico hemolítico
típico o atípico.
Fisiopatología del Síndrome Urémico Hemolítico.
La microangiopatía trombótica sigue a la injuria
endotelial en múltiples lechos vasculares. Puede ser causada por
autoanticuerpos dirigidos contra los componentes de los factores de coagulación
o de la vía del complemento, incluyendo anticuerpos antifosfolipídicos,
anti-ADAMTS 13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type
1 motif, member 13), y anticuerpos anti-CFH, o por mutaciones genéticas en los componentes de esas vías, incluyendo
mutaciones de ADAMTS 13, CHF, MCP y factor I. En el síndrome urémico
hemolítico, el daño a las células endoteliales es especialmente prominente en
el riñón. La injuria puede ser mediada por toxinas bacterianas como en el
síndrome urémico hemolítico típico, o por drogas como es el caso de algunos
casos de síndrome urémicos hemolíticos por drogas. El síndrome urémico hemolítico atípico debido
a algunas anormalidades o alteraciones en la vía del complemento resultan en
una injuria endotelial mediada por complemento. Normalmente una pequeña
cantidad de C3b es depositado en todas las células que están en contacto con el
plasma. La acción concertada de MCP y el
CHF plasmático (factor H del complemento),
junto a la acción proteolítica del factor I, conducen a la inactivación
del C3b depositado en las células endoteliales, previniendo de esa manera la
propagación del efecto amplificador del C3b. Las mutaciones en cualquiera de
esos factores conduce al fallo en el control de la amplificación de C3, lo que
resulta en lisis de las células endoteliales y desarrollo de microangiopatía
trombótica (18).
En este paciente se sospechó fuertemente el
diagnóstico de síndrome urémico hemolítico atípico. La determinación plasmática
de los niveles de C3, CHF, factor I del complemento (CGI), receptor del factor
H del complemento (CFHR), CFHR1, CFH3, y factor B del complemento (CFB); la expresión de MCP; y el screening para
anticuerpos anti-CFH están indicados en la evaluación de todos los pacientes
con síndrome urémico hemolítico atípico. Este paciente tenía niveles
antigénicos normales de factor H, factor I y MCP.
El genotipo de CFH, CFI, y MCP y, si es posible CFB y
C3 está indicado, aún si los niveles plasmáticos son normales. Dado que las
mutaciones son predisponentes más que causales, el riesgo de desarrollo de
síndrome urémico hemolítico en un paciente con la mutación no puede ser
cuantificado. Sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados durante los
períodos de alto riesgo tales como cuando ellos padecen una infección viral.
Además se les debe advertir que eviten factores precipitantes conocidos tales
como los contraceptivos orales (19). La identificación de la mutación
específica es también importante debido a que existen diferencias en la
mortalidad, en la función renal, en la respuesta a la terapia y a la respuesta
al transplante renal (20).
Los tests genéticos en este paciente demostraron una
mutación sin sentido (S1191L) en un consenso de 20 repeticiones de CFH. CFH
consiste en 20 módulos contiguos llamados consenso de repeticiones cortas
(short consensus repeats). Las primeras cuatro repeticiones incluyen el sitio
mayor de unión de C3b, y regula la función de la fase fluida. Los defectos en
CFH pueden ser clasificados como uno o dos tipos. En el tipo I, la mutación
conduce a deficiencia cuantitativa, mientras que en el tipo II (presente en 25 a 75% de los casos), el
nivel de proteína es normal pero uno o más
de sus funciones pueden estar afectadas. Las mutaciones de tipo II
vistas en este paciente condujo a disminución de la unión de C3b a las células
endoteliales, con función de fase fluida intacta y nivel normal de proteínas en
el plasma (21,22,23).
Los actuales tratamientos en el síndrome urémico
hemolítico incluyen el intercambio o la infusión de plasma (24). Dado que CFH
es sintetizado predominantemente en el hígado, el transplante renal solo no
corrige la deficiencia. El transplante combinado de hígado y riñón con infusión
de plasma perioperatorio ha sido exitoso (25). El transplante de dador vivo de
un miembro de la familia está contraindicado dado el alto riesgo de pérdida del
injerto debido a síndrome urémico hemolítico recurrente, y al riesgo de que,
dadores relacionados puedan compartir la predisposición genética del receptor.
El desarrollo de proteínas regulatorias funcionales del complemento por medio
de tecnología recombinante permitiría también que la infusión de esas proteínas
se transforme en un nuevo approach terapéutico para prevenir la reactivación de
la enfermedad o la reactivación después del transplante.
Este paciente fue tratado con recambio de plasma y
subsecuentemente con infusión de plasma. Aproximadamente 8 semanas después de
la presentación inicial, el paciente siguió requiriendo diálisis y seguía con
hemólisis activa. Esos factores condujeron a repetir la biopsia.
La segunda muestra de biopsia obtenida 12 semanas más
tarde mostró esclerosis global de un
tercio de los glomérulos. Los otros glomérulos mostraban estrechamiento o
encojimiento y engrosamientos segmentarios de las membranas basales
glomerulares y colapso segmentario de los capilares glomerulares (Figura 2D).
Muchas de las arterias estaban ocluídas por tejido conectivo fibroso (Figura 2D
inserto), y una tenía un trombo fresco.
La atrofia tubular e intersticial afectaba aproximadamente el 30% de la
corteza. Los estudios de inmunofluorescencia mostraban tinción mínima focal
para IgM, C3, y fibrina en el glomérulo y algunas arteriolas aferentes. La
microscopía electrónica de un glomérulo reveló hallazgos similares a los
encontrados en la primera biopsia.
Dado que el examen de la biopsia mostró tejido renal
viable, se instituyó un agresivo intercambio de plasma, inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina fueron agregados para el control de la
hipertensión arterial y se continuó con hemodiálisis. Sin embargo, después de
otras 6 semanas, el paciente permaneció con hipertensión arterial de difícil
control, y la hemólisis persistió. La preferencia de la familia y la
probabilidad de que la hemodiálisis pudiera haber contribuido a la hemólisis
hizo que se optara por la diálisis peritoneal. Con la diálisis peritoneal, la
hemólisis cesó, y con la declinación de la función renal, la hipertensión fue
más fácil de controlar con monoterapia.
Dos años después del comienzo de la enfermedad, el
paciente sigue bien en diálisis peritoneal. La familia está evaluando el riesgo
de un transplante combinado de hígado y riñón o seguir con diálisis peritoneal
mientras se espera por nuevas terapias que puedan utilizar anticuerpos
monoclonales o proteínas recombinantes que alteren la disregulación de la
cascada del complemento.
Se consideró el testeo genético a los familiares,
sobre todo a aquellos que se estaban evaluando como posibles dadores.
Diagnóstico definitivo:
Síndrome urémico hemolítico atípico con mutación de
factor H del complemento.
Fuente.
From the Division of Nephrology, Children's Hospital
(M.J.G.S.); the Departments of Pediatrics (A.S.), Radiology (P.E.G., A.R.G.),
and Pathology (E.E.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of
Pediatrics (M.J.G.S., A.S.), Radiology (P.E.G., A.R.G.), and Pathology
(E.E.S.), Harvard Medical School — all in Boston.
Conclusiones del caso.
La categorización sindrómica en este adolescente fueron: insuficiencia
renal de curso subagudo y síndrome nefrítico al momento de la consulta, tres
semanas después de haber comenzado con síntomas clínicos, tiempo al que
probablemente se remonta el inicio del proceso patogénico.
La microangiopatía trombótica por SUH fue sospechada dado la
presencia de anemia hemolítica Coombs negativa y trombocitopenia con fallo renal, ANCA y anticuerpos
anti-membrana basal, FAN, y anticuerpos anti-cardiolipinas negativos. La
ausencia de diarrea y de infección por E.coli productora de toxina Shiga,
hicieron que el SUH atípico se transformara en un coherente diagnóstico abarcativo, y en la hipótesis diagnóstica más fuerte.
Un aspecto que no quedó totalmente claro es el tiempo de evolución de la
insuficiencia renal en este caso. Ya fue explicado en el curso de la discusión,
porqué el proceso tenía por lo menos 10 días de evolución basado en la tasa de
aumento de la creatinina. La anemia que presentaba el paciente no es un
elemento útil para ser utilizada como marcador del tiempo de evolución, ya que
tanto la insuficiencia renal crónica como la aguda pueden presentarla en esos
niveles, y por otro lado aquí se agregó el componente hemolítico de la
microangiopatía trombótica. La evaluación bioquímica del metabolismo
fosfo-cálcico es interesante para orientar el tiempo de evolución. La
hipocalcemia es frecuente en la insuficiencia renal aguda pero no así la
hiperfosfatemia, y mucho menos, niveles tan altos de PTH como tenía este
paciente, lo que habla de un curso cuando menos subagudo.
Las microangiopatías trombóticas son una serie de cuadros que tienen como
denominador común la presencia de anemia hemolítica microangiopática (agresión
traumática mecánica de los eritrocitos), agregación plaquetaria y
trombocitopenia. La agregación plaquetaria forma tapones fibrinoplaquetarios
que cursan con isquemia de diferentes parénquimas, por ejemplo a nivel renal en
el síndrome urémico hemolítico (SUH), y a nivel cerebral en la púrpura
trombocitopénica trombótica (PTT).Los trombos encontrados histológicamente son
blandos y su constitución es predominantemente plaquetaria, con poca fibrina y
células rojas a diferencia de los que observados en la coagulación
intravascular diseminada. Llama la atención que no se detalle en la historia,
el resultado del frotis de sangre periférica donde seguramente hubiese habido
un porcentaje significativo de esquistocitos, helmet cells, etc (figura).
Figura. Frotis de sangre periférica de una paciente microangiopatía
trombótica, en este caso púrpura
trombocitopénica trombótica. Las células rojas están fragmentadas y aparecen
como esquistocitos (glóbulos rojos rotos). Algunos esquistocitos adoptan la
forma de cascos (helmet cells). Algunos glóbulos rojos adoptan la forma de
esferocitos ya que lo que les quedó de membrana solo les alcanza para adoptar
la forma de esferocito y no la forma bicóncava normal. Pueden aparecer algunos
precursores rojos nucleados como expresión de liberación de formas inmaduras de
la médula ósea. Las plaquetas están atrapadas en la microcirculación.
Náuseas, vómitos, dolor abdominal, somnolencia, y alteración de la
conciencia con desorientación, asociado a esbozo de focalización
(adormecimiento en pierna derecha) que
son los síntomas inespecíficos por lo que el paciente es llevado por
primera vez a la consulta. La explicación de esta sintomatología en este caso
es multicausal. Por un lado el síndrome urémico con valores nitrogenados
severamente aumentados, asociados a
encefalopatía hipertensiva, este último diagnóstico apoyada por cifras
muy elevadas de TA en un adolescente no hipertenso previo, con imágenes de RMN
compatibles con leucoencefalopatía posterior. A estos dos elementos hay que
agregar que los pacientes con microangiopatía trombótica presentan alteraciones
en la microcirculación, con hipoperfusión tisular en diferentes parénquimas de los cuales el
cerebro no es una excepción. Si bien sabemos que el compromiso isquémico difuso
del sistema nervioso central en el síndrome urémico hemolítico no es tan
prevalente como en la PTT, este mecanismo no puede ser descartado, sobre todo
por la fluctuación de la sintomatología neurológica que presentó al ingreso.
Esta sintomatología neurológica fluctuante es característica de la PTT y es uno
de los cinco componentes de la péntada clásica de la PTT (fiebre, anemia
hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal, y trastornos
neurológicos fluctuantes).
Los mecanismos patogénicos y fisiopatológicos del síndrome urémico
hemolítico atípico ya fueron minuciosamente tratados en el artículo por lo que
no agregaremos nada al respecto. Para una actualización de microangiopatías
trombóticas sugerimos consultar el siguiente link:
http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2008/06/microangiopatias-trombticas.html
Las por lo menos tres semanas que el paciente y su familia se tomaron antes
de buscar ayuda médica son responsables de la mala evolución del caso a pesar
de haberse llevado a cabo recambio de plasma así como transfusiones de plasma
en un intento de aportar CHF deficitario, y por lo tanto, el paciente sigue en
diálisis peritoneal a la espera de un transplante de riñón e hígado.
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