Varón de 59 Años con Lesiones en Piel después de Transplante de Médula Ósea.

Un hombre de 59 años fue visto en interconsulta por infectólogos y dermatólogos debido a lesiones cutáneas y pulmonares que aparecieron después de la quimioterapia de inducción para leucemia mieloide aguda.

Trece meses antes se había establecido un diagnóstico de síndrome mielodisplásico. Desde ese momento, el paciente había sido hospitalizado repetidamente por pancitopenia y había recibido múltiples transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Los resultados de los tests de laboratorio obtenidos 12 semanas antes de la internación se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1.

Seis semanas antes de la internación el paciente recibió azacitidina por vía subcutánea seguidos 15 días más tarde por pegfilgrastim. Nueve días antes de la internación el paciente concurrió a un centro de oncología por fiebre y escalofríos de 2 a 3 días de duración. La temperatura era de 38,9 ºC; el resto del examen era normal. Fue admitido al hospital. Los electrolitos y la función renal eran normales; los resultados de otros tests de laboratorio obtenidos en esta internación se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló albúmina 1+. Se obtuvieron muestras de sangre y orina para cultivos, y se comenzó con cefepime, vancomicina, y prednisona. Glóbulos rojos filtrados (4 unidades) y plaquetas fueron transfundidos.

El examen histopatológico de la médula ósea demostró la presencia de leucemia mieloide aguda. Los cultivos de sangre fueron estériles. El paciente fue dado de alta al cuarto día de internación con la siguiente medicación: levofloxacina, prednisona y omeprazol. Seis días más tarde fue reinternado para realizar quimioterapia de inducción.

Veinte años antes se le había hecho un diagnóstico de hepatitis C. Un tratamiento de 48 semanas con ribavirina interferón habíase iniciado 27 meses antes. Diez semanas antes de la internación una muestra de plasma había sido negativa para RNA de hepatitis C.

Había presentado depresión, que atribuia a la terapia con interferón.

El paciente era soltero y trabajaba en la industria de la construcción antes de su retiro.  Había viajado al Sudoeste de los Estados Unidos 30 años antes, y nunca había viajado fuera del país. Había sido fumador durante 30 años, y había alcohol en exceso décadas atrás, aunque no lo hacía actualmente. Tampoco utilizaba drogas ilícitas. Su padre había muerto de absceso cerebral a los 41 años, y su madre había muerto a los 71 años de insuficiencia cardíaca.

En el examen, la temperatura era de 36,5 ºC, la presión arterial de 118/70 mm Hg, el pulso de 77 latidos por minuto, y la frecuencia respiratoria de 18 por minuto con 98% de saturación de oxígeno respirando aire ambiente. El examen físico mostró petequias en la orofaringe, gingivorragia, y varias equimosis cutáneas; el resto del examen era normal. Los tests de función renal y hepática, los niveles de proteínas, albúmina y globulinas eran normales; otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Un catéter intravenoso de triple vía fue colocado en la yugular interna y se comenzó con un tratamiento de 3 días de idarrubicina y una infusión continua de citarabina por 7 días. Se transfundieron glóbulos rojos filtrados y plaquetas según necesidad.

Comenzó a presentar placas blancas en la lengua que se interpretaron como candidiasis por lo que se agregó fluconazol al tratamiento.

El 7º día de internación comenzó con neutropenia y diarrea seguido por dolor abdominal y fiebre de hasta 38,4 ºC. Se obtuvieron muestras para hemocultivos y urocultivos los cuales permanecieron estériles. La materia fecal fue negativa para huevos, parásitos, bacterias patógenas y toxina de Clostridium difficile.

Se comenzó con vancomicina, cefepime y metronidazol intravenoso. Al 10º día una TC de abdomen reveló evidencias de apendicitis aguda. Se comenzó con alimentación parenteral exclusiva. Una TC de pelvis llevada a cabo 2 días después mostró engrosamiento del sigmoides y del colon descendente que se interpretaron como colitis; el aspecto del apéndice no mostraba  cambios, y no había evidencias de perforación; había múltiples ganglios grandes retroperitoneales de hasta 1,1 cm de diámetro. El dolor abdominal se fue resolviendo gradualmente y se comenzó paulatinamente con alimentación oral 1 semana más tarde. Apareció un rash rojo en la parte superior de los brazos y en ingle, para lo que se indicó polvo de nistatina.

En el 15º día de internación, una biopsia de médula ósea mostró leucemia residual. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Al día siguiente, aparecieron petequias en las regiones de crestas tibiales y rodillas. El 17º día de internación se inició un segundo curso de quimioterapia con citarabina e idarrubicina. Durante la siguiente semana aparecieron lesiones rojas, elevadas en el tórax y brazos. El paciente reportó dolor severo (con intensidad de 10 en una escala de 1 a 10 en la cual 10 es el dolor más severo) en ambos talones; los talones estaban eritematosos y dolían a la palpación. Se le proveyó protectores de talones. Los hemocultivos permanecieron estériles.Se continuó el tratamiento con vancomicina y fluconazol, y se retiraron levofloxacina, cefepime, y metronidazol. Se agregaron famciclovir y meropenem.

El día 27º apareció una vesícula hemorrágica en el talón izquierdo. Reapareció la diarrea; un test para toxina de C. difficile fue negativo, y se reinición el tratamiento con metronidazol. El día 29º la temperatura aumentó a 38,4 ºC. El estudio anatomopatológico de la médula ósea mostró una médula hipocelular sin evidencias de leucemia. Se comenzó tratamiento con filgrastim.

El día 31º la temperatura aumentó a 38,6 ºC. Una TC de tórax mostró nódulos pulmonares bilaterales de 2 a 4 mm de diámetro. Una TC de abdomen mostró resolución tanto de los cambios apendiculares como el engrosamiento de la pared del colon.

En el examen físico la presión arterial era de 110/60 mm Hg, el pulso de 112 por minuto, la frecuencia respiratoria de 22 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras respiraba aire ambiente. Se auscultaban rales en ambas bases pulmonares y había edema 3+ en ambas piernas. Numerosos nódulos duros, eritematosos de 1 a 4 cm de diámetro estaban presentes en abdomen, tórax, cabeza brazos y piernas. Había petequias dispersas en piernas y tronco. En el pie derecho había eritema en el cuarto dedo y una pápula en el tercer metatarsiano; había una placa necrótica de 2 cm de diámetro en el talón izquierdo. No había linfadenopatías y el resto del examen era normal. Se tomaron nuevas muestras para hemocultivo y cultivos de orina. Un test para galactomanano sérico y 1,3 β-D-glucano fueron negativos. Otros resultados se muestran en la Tabla 1. Se discontinuó metronidazol y fluconazol y se agregó anfotericina B y atovaquone.

El día 32º de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial:

En este paciente de 59 años aparecieron nódulos cutáneos y pulmonares 31 días después de haber recibido quimioterapia de inducción para leucemia mieloide aguda. Dado el espectro de agentes causales asociados con infecciones en un paciente como este es amplio, es imperativo establecer un diagnóstico para guiar una terapia adecuada.  Una terapia temprana y efectiva, combinada con un manejo exitoso de la condición maligna de base y la reversión de los defectos inmunes es crítica en los resultados. Este paciente fue apropiadamente tratado con terapia antifúngica (anfotericina B liposomal), pendiendo los resultados de una extensa evaluación que incluyó cultivos de sangre, de orina y tests no bacteriológicos  para hongos como galactomanano y 1,3- β-D-glucano, que fueron negativos. La Rx de tórax y de abdomen son importantes en el diagnóstico de infecciones oportunistas en pacientes con severa inmunodepresión.

La TC de abdomen (realizada el 10º día de hospital) y pelvis (el día 12º), obtenidas después de la administración de contraste oral e intravenoso mostró un apéndice agrandado, engrosado, con realce muy aumentado en mucosa y grasa periapendicular sin evidencias de perforación.  (Figura 1 A). Se hizo diagnóstico de apendicitis. La TC de abdomen obtenida el día 31º de internación mostró resolución de la apendicitis. La TC de tórax mostró nódulos pulmonares bilaterales, bien definidos, de 2 a 4 mm de diámetro (Figura 1B y 1C), que no estaban presentes  en la TC obtenida 4 semanas antes. No había adenopatías ni derrame pleural.

Figura 1. TC de abdomen y tórax.

Una imagen axial de TC de abdomen obtenida el 10º día de internación después de la administración de contraste oral e intravenoso muestra un apéndice agrandado (12 mm de diámetro) en el cuadrante inferior derecho (Panel  A, flecha), con realce mucoso y de la grasa periapendicular. Una TC de tórax con contraste con ventana para pulmón obtenida el día 31º de internación muestra nódulos pulmonares de 2 a 4 mm de diámetro (Panel B, flechas), en los lóbulos superior e inferior izquierdos y lóbulo inferior derecho (Panel C, flecha)

¿Cuál es el diagnóstico?

El diagnóstico diferencial de nódulos pulmonares asociados con lesiones cutáneas es amplia para pacientes que han recibido quimioterapia de inducción para leucemia mieloide aguda (Tabla 2) (1,2,3). Aunque las explicaciones no infecciosas tales como infiltrados leucémicos o lesiones de piel del síndrome de Sweet son posibles en pacientes severamente inmunocomprometidos tales como este, las causas infecciosas deben ser la primera consideración dado la necesidad de iniciar la terapia en forma inmediata.

Tabla 2 Características clínicas y micológicas de la mayoría de los hongos filamentosos en los cánceres hematológicos.

 

Infecciones Bacterianas.

El desarrollo de infección bacteriana resistente es una consideración importante en este paciente.

Pseudomonas aeruginosa  produce lesiones de ectima gangrenoso, que se asocia con diseminación hematógena de la infección. Otras bacterias Gram-negativas tales como Stenotrophomona maltophilia, aeromonas, y huéspedes de Enterobacteriaceae, pueden producir hallazgos similares. Staphylococcus aureus metcilino resistente (SAMR) contraído en la comunidad y ambientes hospitalarios es otra importante preocupación, y las especies de clostridrios y estreptococos viridans deben ser también considerados. Pero en este paciente, la infección con esas típicas bacterias parece improbable, dado que los cultivos de sangre y orina son negativos.

Mycobacterium tuberculosis, así como micobacterias atípicas tales como M. marinum, que causa lesiones en piel deben ser considerados en este paciente. Especies de nocardia pueden causar extensas lesiones pulmonares, aunque generalmente cavitadas, pudiendo producir amplias lesiones cutáneas. En este paciente no había antecedentes de exposición o antecedentes que hicieran pensar en enfermedad por micobacterias o nocardiosis.

Una preocupación adicional fue el desarrollo de dolor abdominal agudo y el hallazgo de colitis en las radiografías después de la quimioterapia de inducción. El desarrollo de enterocolitis neutropénica o tiflitis ocurre comúnmente después de quimioterapia intensiva.  Aunque los patógenos bacterianos, más comúnmente organismos Gram-negativos del colon, se asocian a esta complicación, los hemocultivos negativos en este paciente hacen pensar en la posibilidad de otros patógenos. Series recientes han mostrado que las enterocolitis fúngicas pueden causar 5% de los casos de tiflitis (4). Especies de cándida dan cuenta más de 90% de estos casos, aunque otras micosis incluyendo aspergillus, fusarium, zygomicetos, cryptococcus, y trichosporon han sido reportados. Las enterocolitis fúngicas son raras pero deben ser consideradas, dada la dificultad para diagnosticarlas y su alta mortalidad asociada. Sin embargo, los cultivos permanecieron negativos mientras el paciente estaba recibiendo antibióticos de amplio espectro y fluconazol, y su dolor abdominal y las alteraciones en las imágenes disminuyeron. 

Infecciones Fúngicas Invasivas.

El riesgo de infección oportunista en pacientes inmunocomprometidos con cánceres hematológicos puede ser estimado determinando el estado neto de inmunosupresión (5,6). La interacción de un número de factores son tomados en cuenta. Ellos incluyen: dosis, secuencia, e intensidad de la quimioterapia; la duración y severidad de la neutropenia; la extensión a los que la barrera mucocutánea está comprometida por la mucositis o catéteres inravasculares; malnutrición u otras enfermedades preexistentes; infección con virus inmunomoduladores, especialmente citomegalovirus; y la edad. Los factores de riesgo específicos para micosis invasivas han sido descriptas en pacientes con cánceres hematológicos; neutropenia persistente (más de 13 meses de duración) combinadas con leucemia refractaria  que requiere un segundo curso de quimioterapia pone a este paciente en un riesgo sustancialmente aumentado para infección fúngica. (1,2,7,8).

La incidencia de infección fúngica invasiva y la mortalidad asociada es alta, a pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento (9,10). Cándida sigue siendo un patógeno significativo, aún aunque la profilaxis con fluconazol ha reducido la incidencia de infección por cándida (9,10,11).  Las lesiones de piel se asocian con infección diseminada, son relativamente comunes y pueden ser importantes pistas en el diagnóstico. Las lesiones son habitualmente macronodulares y son únicas o múltiples, ocurriendo en todo el cuerpo, aunque han sido descriptas lesiones que recuerdan el ectima gangrenoso o la púrpura fulminante (12).  La enfermedad pulmonar no es común, aunque la neumonía por cándida ha sido reportada en pacientes con cánceres hematológicos (13). Dado que este paciente estaba recibiendo fluconazol, lo más probable es que la cándida que esté presente sea resistente a fluconazol tal como Cándida krusei o C. glabrata (11). Aunque los cultivos de sangre carecen de sensibilidad, la administración de terapia antifúngica, la ausencia de cultivos positivos, y la presentación clínica atípica, reducen la posibilidad de infección con especies de cándida en este paciente.

Otras levaduras pueden también contribuir a este tipo de presentación. El criptococo ha sido reportado en pacientes con cánceres hematológicos pero es más común en receptores de transplantes, que tienen alterada la función de las células T. La enfermedad pulmonar y la enfermedad diseminada ocurren pero las lesiones de piel son típicamente pedunculadas, pápulas con forma de domo con un centro umbilicado, en contraste a lo que se describe en este paciente (14). Un tercio de los pacientes que están infectados con especies de  trichosporon se presentan con neumonía y enfermedad diseminada asociada a pápulas eritematosas, que pueden evolucionar a necrosis (15). Tricosporin comparte antigenicidad cruzada con criptococo y da un test de antígeno criptocóccico positivo que debería esperarse con infecciones diseminadas con estos dos agentes patógenos.

Aunque raras, las infecciones con micosis endémicas son también una importante consideración en pacientes inmunosuprimidos, incluyendo aquellos con cánceres hematológicos (16). Las enfermedades ocurren como resultado de una infección nueva después de una exposición ambiental, o como resultado de la reactivación de una infección pasada. Los pacientes con inmunodeficiencias celulares parecen estar en mayor riesgo y pueden ser susceptibles a una severa infección pulmonar y a una infección ampliamente diseminada. Sabemos que el paciente había viajado al Sudoeste muchos años atrás, pero no tenemos información epidemiológica que sugiera que estuvo en alguna región endémica para hongos.

Los hongos filamentosos, o mohos, particularmente aspergillus, poseen el mayor riesgo de infecciones fúngicas invasivas en pacientes sometidos a quimioterapia intensiva por cánceres hematológicos (Tabla 2).

Aunque una comprensión de los factores de riesgo para aspergilosis invasiva continúa estudiándose, una profunda y prolongada neutropenia es un factor de riesgo mayor (17,18). La infección pulmonar es la presentación clínica más común; la infección cutánea primaria ocurre aproximadamente en 5% de los pacientes con aspergillus, y la infección diseminada ocurre en 20% de tales pacientes (19).  La evaluación radiográfica temprana puede ser un elemento de diagnóstico importante, ya que la enfermedad pulmonar nodular (usualmente en forma de macronódulos con o sin halo de baja atenuación), está presente en 90% de los pacientes con aspergilosis pulmonar invasiva (20). Las lesiones de piel asociadas con infección primaria con aspergillus están típicamente más localizadas y necróticas que las observadas en este paciente. Las lesiones generalizadas de piel, tales como las vistas en este paciente no son comunes en la aspergilosis diseminada, aunque existen una amplia variedad de presentaciones. Los cultivos de sangre no son positivos, y una única muestra obtenida por tests no bacteriológicos (galactomanano, 1,3-β-D-glucano) pueden ser falsamente negativos. La aspergilosis debe ser una seria consideración en este paciente, y la terapia antifúngica empírica debe incluir cobertura contra este organismo.

Los zigomicetos también han emergido como importantes patógenos en pacientes con inmunosupresión severa (21). Las lesiones de piel de zigomicosis diseminada son infrecuentes pero son típicamente necróticas cuando ocurren (21). Este paciente está en riesgo de zigomicosis dado que tiene cáncer hematológico; sin embargo, no tiene otros factores de riesgo comunes, que incluyen profilaxis previa con voriconazol o equinocandina, diabetes, malnutrición, sinusitis, sobrecarga de hierro, o quelación previa con deferoxamina (22).

Finalmente, la incidencia de la infección con especies de fusarium ha aumentado sustancialmente en pacientes con cánceres hematológicos, y en aquellos sometidos a transplante de células madre (23,24). Fusarium es un microorganismo común encontrado en el agua y en los biofilms, pudiendo colonizar también la piel. Los factores de riesgo para infección incluyen severa y prolongada neutropenia, así como disrupción de la integridad de la piel a través de la infección o trauma. La onicomicosis ha sido descripta como una importante condición predisponente (24). Este paciente es descripto como que tiene lesiones necróticas en sus talones, que pueden haber sido la puerta de entrada de este organismo. Las lesiones de piel de la fusariosis diseminada son típicamente nodulares, y profundamente eritematosas, como se describen en este paciente. Aunque hay una sustancial superposición en las manifestaciones clínicas de las micosis invasivas, la apariencia de la piel de este paciente sugiere fuertemente la posibilidad con fusarium. Una biopsia de esas lesiones debe haber sido llevada a cabo para establecer el diagnóstico. Los hemocultivos pueden ser una pista importante, y uno podría esperar que eventualmente los cultivos se positivicen como lo hacen en un 50% de los pacientes. La mortalidad asociada con la infección generalizada por infección diseminada por fusarium es del 100% entre los pacientes que no se recuperan de la neutropenia o del cáncer.

Aproximación Diagnóstica y Terapia Inicial.

Establecer un diagnóstico de infección micológica puede ser dificultoso (25). Los cultivos de sangre pueden ser útiles para hongos de tipo levaduras, pero tienen valor más limitado para los hongos filamentosos o mohos. Los tests serológicos en pacientes inmunosuprimidos pueden dar resultados falsos negativos. La utilidad de los métodos no microbiológicos es limitado: los tests para la presencia de galactomanano en sangre es relativamente específico para aspergillus, pero tiene baja sensibilidad, especialmente en ausencia de tests seriados, y en pacientes que reciben terapia activa antifúngica (anti hongos filamentosos). Los tests para 1,3-β-D-glucano es inespecíficamente positivo para una variedad de organismos, incluyendo aspergilus y fusarium, pero no para zigomicetos y posiblemente tampoco para criptococo. Los tests negativos para esos organismos no descarta infección fúngica. En un paciente con lesiones de piel, una muestra de biopsia que es evaluada apropiadamente con cultivos y tinciones, seguramente arrojará el diagnóstico.

En suma, la infección fúngica invasiva parece ser la causa más probable de los nódulos cutáneos y pulmonares. Los nódulos cutáneos eritematosos ampliamente diseminados, asociados con lesiones necróticas en sus talones es sugestivo de fusarium como patógeno más probable.

Interconsulta con Infectología.

En el momento de la consulta, el paciente presentaba varios nódulos eritematosos en el tronco, brazos y piernas (Figura 2A). Unos pocos nódulos eritematosos brillantes más profundos estaban presentes en las muñecas y pies (Figura 2B).

Figura 2. Lesiones de piel.

El paciente tenía petequias, múltiples nódulos eritematosos en el tronco, brazos, piernas (Panel A), así como varios nódulos en sus pies que eran brillantes y más profundamente eritematosos (Panel B).

Se veían petequias en abdomen, brazos y piernas pero estas eran menos numerosas que unos pocos días más tarde. Se interpretó como probable infección fúngica profunda como causa más probable de las lesiones cutáneas, aunque existía también preocupación por probable infección bacteriana. La presencia de lesiones pulmonares junto a los hallazgos cutáneos apoyaron las sospechas de infección por fusarium. También se consideraron la infección diseminada por levaduras y aspergilosis. Las lesiones en la infección por fusarium son típicamente dolorosas, nódulos eritematosos, y lesiones necróticas ectima gangrenoso-símil, con algunas lesiones en blanco de tiro que muestran necrosis y anillo de eritema (26).

También se consideró el síndrome de Sweet y la leucemia cutis, pero las características de las lesiones cutáneas en combinación con la presencia de nódulos pulmonares condujo a pensar en infección por fusarium como diagnóstico más probable. 

Diagnóstico presuntivo: Fusariosis diseminada.

Discusión Patológica.

Una biopsia de piel de una lesión abdominal fue llevada a cabo. El examen microscópico de rutina mostró un proceso inflamatorio en la dermis profunda y en la grasa subcutánea con componente vasculítico (Figura 3A y 3 B). La tinción con ácido periódico de Schiff (PAS) con diastasa y la tinción con Gomori metenamina de plata reveló abundantes hifas septadas con bifurcaciones en ángulos agudos que comprometían los vasos profundos de la dermis y grasa subcutáneos, hallazgos compatibles con infección fúngica invasiva (Figura 3C y 3D). Esas formas fúngicas son morfológicamente consistentes con especies de aspergillus o fusarium. El cultivo fue positivo para especies de Fusarium solani, estableciéndose el diagnóstico de infección diseminada por fusarium.

 Figura 3. Biopsia cutánea.

Una visión a bajo aumento de la dermis profunda y de la grasa subcutánea muestra inflamación crónica (Panel A, hematoxilina-eosina). Los vasos de la dermis profunda muestran inflamación crónica y eritrocitos extravasados como evidencia de compromiso de la pared del vaso (Panel B hematoxilina-eosina). La tinción con PAS (ácido periódico de Schiff) y con diastasa realza la presencia de hifas septadas con ángulos agudos (Panel C); un grupo de organismos alojados en la pared del vaso. La tinción con Gomori metenamina de plata mostró marcado compromiso de la pared del vaso por hifas del hongo (Panel D).

 

Evolución del paciente.

En base a los resultados de la biopsia se inició tratamiento con voriconazol intravenoso el día 35º de internación. A pesar del deterioro de la función renal el paciente siguió recibiendo también anfotericina liposomal B. Continuó con fiebre a pesar de la terapia antifúngica y antibiótica Pareció haber un ligero mejoramiento en alguno de los nódulos subcutáneos, sin desarrollo de lesiones nuevas, pero la mayoría de las lesiones en el tórax, abdomen brazos y piernas persistió. En el día 41º de su internación, una TC de tórax mostró agrandamiento de los nódulos pulmonares. En ese momento el paciente tuvo además, un edema de pulmón no cardiogénico, presumiblemente relacionado con la infección fúngica diseminada y empeoramiento de la función renal. Un análisis completo de sangre reveló 20% de blastos, indicando recidiva leucémica. El paciente falleció el día 46º de internación.

Quedó después del fallecimiento del paciente una duda acerca del potencial antagonismo entre los agentes antifúngicos de clase de los poliénicos y los antifúngicos del tipo de los azoles, el cual fue controvertido en algún momento en relación a que este paciente fue tratado con anfotericina B y voriconazol. La posibilidad de antagonismo entre estas dos clases de antifúngicos se debe a la reducción del ergosterol en la membrana celular por parte de los azoles, elimina el sitio de acción de los poliénicos. No hay evidencia firme de antagonismo entre estas dos clases de drogas en fusariosis, pero estudios preclínicos sugieren que las equinocandinas actúan sinérgicamente con los azoles contra algunos hongos filamentosos.  En este paciente, la persistencia de la leucemia fue el mayor contribuyente a la mala evolución más que el antagonismo entre drogas.

Diagnóstico anatomopatológico:

Infección diseminada por fusarium en pulmones y piel.

Fuente

Division of Infectious Diseases, University of Texas Health Science Center at San Antonio, and the South Texas Veterans Health Care System (T.F.P.) — both in San Antonio; and the Departments of Dermatology (B.T.M.), Radiology (M.D.G.), and Pathology (A.P.), Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School — both in Boston.

Conclusiones del caso.

Lesiones cutáneas rojas sobreelevadas, pruriginosas y muy dolorosas, algunas con componente necrótico, asociadas a nódulos pulmonares y fiebre en un contexto de severa neutropenia inducida por poliquimioterapia por leucemia mieloide aguda, fueron las claves que configuraron el patrón diagnóstico orientador en este paciente. La presencia de profunda  neutropenia asociada a compromiso de otras áreas de la inmunidad seguramente afectadas tanto por la enfermedad de base como por la agresiva quimioterapia del tipo de las utilizadas en la inducción de la remisión de las leucemias agudas  fueron el caldo de cultivo para la invasión de este hongo filamentoso que fue el que finalmente terminó con la vida del paciente.

El riesgo de infección fúngica invasiva tiene directa correlación con la severidad y con la duración de la neutropenia, así como con la utilización amplia de antibióticos, y múltiples ciclos de quimioterapia. En general, las infecciones micóticas no son sospechadas inicialmente en un paciente con neutropenia y fiebre, sino que por una cuestión de prevalencia, son las bacterias las inicialmente inculpadas. Es por ello que siempre que se sospecha la presencia de un hongo, generalmente esto sucede en un paciente con fiebre prolongada más allá de 7 días y que ya está recibiendo amplia cobertura antibiótica.

Los hongos que pueden generar en este tipo de pacientes infecciones invasivas sistémicas con mayor frecuencia son la candidiasis y la aspergilosis invasiva. La primera adquirida a través de la colonización y posterior traslocación desde el tracto gastrointestinal por una solución de continuidad  mucosa, y la segunda por inhalación de esporas (conidias) en el tracto respiratorio donde posteriormente germinan e invaden en forma de hifas.  A veces la fiebre es la única manifestación de candidemia, aunque puede verse también lesiones en piel, o compromiso hepatoesplénico. Aspergillus es un patógeno prevalente en este tipo de pacientes y puede afectar el tracto respiratorio superior (sinusitis), o inferior (neumonía), aunque esporádicamente afecta sistema nervioso central, huesos y piel. Mucormicosis, fusarium, así como reactivación de micosis endémicas (histoplasmosis, blastomicosis, y coccidioidomicosis) también deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial en contextos apropiados. 

La fiebre en un paciente neutropénico por tratamiento del cáncer, suele ser además de una emergencia médica, un desafío diagnóstico y terapéutico. La alteración que las drogas antineoplásicas producen en la integridad de la mucosa gastrointestinal, son una enorme puerta de entrada para una impresionante variedad de microorganismos, entre ellos los hongos.  

Si a los hongos potencialmente patógenos para el hombre los dividimos en levaduras y hongos filamentosos, Fusarium pertenece a este último tipo. Si bien en inmunocompetentes puede producir cierto tipo de infecciones localizadas tales como queratitis (se han visto brotes de queratitis en la contaminación de soluciones humectantes de lentes de contacto) (Figura 1) y onicomicosis, es en inmunocomprometidos como el que nos ocupa, donde se ven las formas invasivas de la infección (Figura 2).

 

Figura 1. Queratitis por Fusarium asociada a lentes de contacto.

Queratitis fúngica en una mujer de 30 años de edad que usaba diariamente lentes de contacto descartables.

A) El infiltrado corneal central progresó a pesar de terapia antifúngica intensiva.

B) Un transplante de córnea de 7 mm (queratoplastia penetrante) fue llevada a cabo  8 días después del diagnóstico para controlar la infección fúngica.

 

Figura 2. Onicomicosis y celulitis por Fusarium en dedo de la mano.

Onicomicosis por Fusarium de dedo de la mano mostrando una coloración blanquecina de la región media de la uña asociada con paroniquia de la piel adyacente.

A modo de resumen digamos que Fusarium es una hifa que microscópicamente puede parecerse a Aspergillus. Son hifas septadas de 3 a 8 micrones de diámetro que típicamente se dividen en ángulos agudos (Figuras 3 y 4)

Figura 3. Hifas de Fusarium.

Las hifas septadas de Fusarium spp son de 3 a 8 micrones de diámetro y típicamente se dividen en ángulos agudos.

 

Figura 4. Fusarium en la tinción con hematoxilina eosina.

Una tinción con hematoxilina eosina de una biopsia de piel mostrando una hifa septada devidiéndose en ángulos de 45°.

Si bien existen más de 100 especies de Fusarium identificados sólo unas pocas son patógenas para el humano, y de ellas Fusarium solani es la más frecuente causal de enfermedad invasiva. La enfermedad invasiva por Fusarium puede ser causada por angioinvasión o por destrucción tisular directa. Esta patogenicidad es favorecida por varios factores de virulencia del hongo entre los que destacan micotoxinas que suprimen la inmunidad humoral y celular, causando además reacciones alérgicas. Tienen también la capacidad de adherirse a material protésico, y producir proteasas y colagenasas.

En inmunocompetentes Fusarium puede ocasionalmente producir queratitis y onicomicosis, aunque también micotoxicosis y fusariosis broncopulmonar alérgica, así como otras mucho menos frecuentes. En el inmunocomprometido, Fusarium puede adquirirse en ámbitos hospitalarios como en la comunidad. Debido a su amplia distribución en la naturaleza (suelos, tierra, y en las aguas de prácticamente todo el globo), Fusarium tiene amplias posibilidades de penetrar en los organismos, y lo hace principalmente por inhalación, o por inoculación directa de piel y otros sitios. Las soluciones de continuidad de la piel, así como las onicomicosis pueden facilitar la introducción directa de Fusarium spp. Las infecciones por  transmisión aérea son el resultado de la inhalación de conidios de Fusarium que en algunas ocasiones puede ser el resultado de la aerosolización de conidias de fuentes acuáticas. Otras infecciones por Fusarium en inmunocompetentes son las infecciones cutáneas profundas en sitios de trauma, quemaduras, traumatismos u onicomicosis preexistentes. Celulitis, úlceras (Figura 5) abscesos y lesiones que recuerdan la cromoblastomicosis y el micetoma.

 

Figura 5. Úlcera cutánea producida por Fusarium spp.

El inmunocompromiso es un factor de riesgo muy importante de fusariosis, especialmente aquellos pacientes con severas y profundas neutropenias, y/o inmunodeficiencia severa de células T. Los pacientes con leucemia en inducción de remisión con poliquimioterapia y profunda neutropenia, así como aquellos con transplante de médula ósea están especialmente predispuestos a la fusariosis invasivas y  diseminadas.

La forma más común de presentación de la infección por Fusarium en un paciente inmunocomprometido es la fiebre persistente a la terapia antibacteriana y antifúngica en el contexto de una profunda y prolongada neutropenia. Otras formas clínicas incluyen sinusitis (Figura 6 y 7), neumonía (Figura 8 y 9), celulitis en un sitio de solución de continuidad de la piel, y lesiones metastásicas de piel (Figuras 11,12, y 13). La endoftalmitis, la infección rinocerebral, las miositis, y las infecciones del sistema nervioso central han sido documentadas.

 

 

Figura 6. Celulitis paranasal por Fusarium y nódulos cutáneos.

Celulitis paranasal en una mujer de 15 años con anemia aplástica que se presentó como sinusitis por Fusarium y posterior desarrollo de nódulos cutáneos faciales, en extremidades y tórax causados por especies de Fusarium.

 

Figura 7. Infección de paladar duro por Fusarium.

Placa necrótica de paladar duro causada por Fusarium en un paciente de 29 años con leucemia ,  sinusitis y neumonía por Fusarium. La infección posteriormente se diseminó comprometiendo múltiples órganos incluyendo piel. Las sinusitis por Fusarium son indistinguibles de las sinusitis por especies de Aspergillus.

 

Figura 8. Neumonía por Fusarium.

Infiltrados alveolares en una neumonía por Fusarium.

 

Figura 9. Neumonía por Fusarium. TC.

Nódulo en hemitórax derecho causado por Fusarium spp. Paciente varón de 43 años con leucemia mieloide aguda que se sometió a transplante alogénico de médula ósea y que se presentó con fiebre en el curso de neutropenia y a pesar de antibióticos de amplio espectro.

En este nódulo no se observa el signo del halo 

 
La neumonía por Fusarium es común en la fusariosis invasiva en inmunocomprometidos, y puede ser el sitio primario de infección o puede ser secundaria a diseminación hematógena. La presentación suele ser inespecífica, pudiendo presentarse en forma similar a la aspergilosis invasiva incluyendo tos seca, dolor pleurítico y taquipnea. Los hallazgos radiológicos pueden expresarse por infiltrados (Figura 8), nódulos con o sin signo del halo (Figura 9). El signo del halo es una opacidad de vidrio esmerilado alrededor de un nódulo o masa (fig 10). En primer lugar se describió como un signo de hemorragia alrededor de focos de aspergilosis invasiva, pero no  es específico y también puede ser causado por hemorragia asociada con otros tipos de nódulos como en fusariosis o por la infiltración pulmonar local por neoplasia (p.ej., adenocarcinoma).

Figura 10. Signo del halo en nódulos pulmonares en este caso producido por fusariosis invasiva. Se observa opacidad en vidrio esmerilado alrededor de los nódulos como expresión de hemorragia.

Las lesiones cutáneas por Fusarium en inmunocomprometidos pueden ser por enfermedad localizada o diseminada. Las lesiones localizadas usualmente se presentan como celulitis en sitios de solución de continuidad de la piel por trauma u onicomicosis (Figura 11).

 

Figura 11. Celulitis por Fusarium en dedo gordo del pie.

Celulitis por Fusarium en dedo gordo del pie a punto de partida de onicomicosis luego de quimioterapia citotóxica en una mujer de 45 años con linfoma que se sometió a transplante de médula ósea.

La diseminación linfangítica puede verse en la fusariosis diseminada. Los pacientes con enfermedad diseminada pueden desarrollar múltiples lesiones eritematosas, papulares o nódulos dolorosos, frecuentemente con necrosis central lo que les da apariencia de ectima gangrenoso (Figura 12).

 

Figura 12. Nódulo cutáneo en un paciente con fusariosis diseminada.

Nódulo cutáneo con necrosis central en un apaciente de 15 años con anemia aplástica y fusariosis diseminada.

 

Lesiones en blanco con un fino anillo de eritema de 1 a 3 cm de diámetro rodeando lesiones papulares o nodulares están presentes en algunos pocos pacientes (Figura 13), así como en otros pueden observarse excepcionalmente bullas (Figura 14).

 

 

Figura 13. Lesiones por Fusarium en miembros inferiores.

Compromiso de extremidades inferiores con varias lesiones en piel por Fusarium de diferente antigüedad. Pequeñas lesiones maculares, papulares, de diferentes tamaños, y dos dos lesiones target: necrosis central rodeadas por una base eritematosa en área normal de piel y un fino anillo de eritema externo (flechas). Paciente mujer de 32 años con recaída leucémica que se sometió a transplante de médula ósea alogénico y desarrolló una fusariosis diseminada.

 

Figura 14.  Bullas causadas por Fusarium spp.

Lesiones bullosas en extremidades inferiores causadas por Fusarium spp en una niña de 15 años con anemia aplástica.

Las lesiones metastásicas de piel pueden afectar cualquier sitio con predominio por las extremidades y evolucionan rápidamente en pocos días (Figura 15). Aproximadamente un tercio de los pacientes con fusariosis diseminada y lesiones de piel, se presentan con lesiones en diferentes estadios de evolución (pápulas, nódulos, y lesiones necróticas (Figura 16).

Figura 15. Lesiones en piel en Fusariosis diseminada.

Lesiones en piel de fusariosis diseminada después de transplante alogénico de stem cell.

 

 

Figura 16. Múltiples lesions de piel en fusariosis diseminada.

Múltiples lesiones de piel de abdomen en una niña de 8 años con recaída leucémica. La infección comenzó con sinusitis paranasal seguido de neumonía y lesiones de piel. La paciente falleció 30 días después por fusariosis y leucemia persistente.

A diferencia de la aspergilosis y de la mayoría de los hongos de tipo filamentosos (mohos), la fusariosis en inmunocomprometidos da frecuentemente cultivos de sangre positivos (fungemia). Esto se ve en cerca del 40 por ciento de los casos.

El diagnóstico de fusariosis depende de la forma clínica de la enfermedad. El aislamiento de especies de Fusarium puede obtenerse de raspado de uñas (onicomicosis), raspados corneanos (queratitis), biopsias de piel (lesiones metastásicas de piel), aspirado de senos (sinusitis), secreciones respiratorias (neumonía), y/o hemocultivos (fungemia, enfermedad diseminada). Las biopsias tisulares con cultivo e histopatología provee evidencias definitivas de enfermedad invasiva (Figura 17)

 

 Figura 17. Pistas diagnósticas en la fusariosis invasiva.
 

Si no se puede establecer el diagnóstico con biopsias de piel, hemocultivos, o tinción para hongos con cultivos en esputo, se debe hacer un intento de obtener una biopsia de los tejidos afectados (pulmones, senos etc). Siempre debe realizarse radiografía y TC de senos paranasales y tórax.

Los pacientes con hallazgos radiológicos sugestivos de infección fúngica en pulmones, y en quienes ya se ha obtenido muestras (por ejemplo: esputo, hemocultivos, biopsias de piel) y no se ha podido establecer el diagnóstico, el paso siguiente es la broncoscopía y lavado broncoalveolar (BAL), y si es posible una biopsia pulmonar.

Para todo cultivo que se envíe a laboratorios microbiológicos es importante un contacto fluido con tales servicios, e informar de la sospecha clínica de fusariosis, ya que por ejemplo los medios de cultivo no deben contener cicloheximida que inhibe el crecimiento de Fusarium.

El rescate de Fusarium en cualquier muestra de un paciente inmunocomprometido debe siempre considerarse infección por Fusarium y no como colonización. En cultivos, los macroconidios fusiformes (hialinos, multicelulares, agrupados en forma de banana (Figuras 18 y19), y los microconidios (hialinos, unicelulares, ovoides a cilíndricos) son característicos del género Fusarium e importantes en la identificación de las especies.
 

Figura 18. Macroconidios de Fusarium.

Fusarium oxisporum. Macroconidios con distintos pies celulares. Microscopía de contraste de fase  630X.

 

 

 

Figura 19. Queratitis micótica.

Fusarium solani.

 

El diagnostico de fusariosis puede requerir confirmación histológica. En los tejidos, las hifas son similares a las observadas en aspergilosis y en la scedosporiosis, son estrechas (3 a 8 micras de ancho), hifas septadas o tabicadas hialinas con ramificaciones en ángulos dicotómicos de 45° (Figuras 3 y 4)

 

Figura 3. Hifas de Fusarium.

Las hifas septadas de Fusarium spp son de 3 a 8 micrones de diámetro y típicamente se dividen en ángulos agudos.

 

 

Figura 4. Fusarium en la tinción con hematoxilina eosina.

Una tinción con hematoxilina eosina de una biopsia de piel mostrando una hifa septada devidiéndose en ángulos de 45°.

 

Tienen capacidad de esporular en tejidos o sangre. La identificación de hifas y levaduras en la misma muestra es altamente sugestiva de fusariosis y otros hongos filamentosos.

El antígeno Beta-D-glucano y el antígeno de galactomanano se utilizan en sospecha de enfermedad fúngica invasiva. Aunque el 1,3-betaD-glucano es sugestivo de enfermedad fúngica invasiva, no es específico para infección por Fusarium. El antígeno de galactomanano es débilmente específico para aspergilosis invasiva pero puede dar falsos positivos en fusariosis.

También se puede utilizar técnicas de PCR  e  hibridización in situ.

 

Por último haremos algunas consideraciones del episodio de abdomen agudo que presentó el paciente el 7° día de internación. El cuadro comenzó con diarrea, dolor abdominal, y fiebre de 38,4°C en un contexto de neutropenia severa. En la TC llevada a cabo al 10° día se vieron signos radiológicos de apendicitis aguda, y dos días más tarde, otra TC mostró engrosamiento del sigmoides y del colon descendente interpretados como colitis para lo que se indicó tratamiento médico dado las condiciones del paciente y el alto riesgo operatorio. 

La enterocolitis neutropénica, también llamada “tiflitis”, o síndrome ileocecal, por la mayor predilección por la afectación de la región del ciego y del ileon terminal, es una forma grave de enterocolitis necrotizante pacientes neutropénicos.  El hecho de que se vea afectada la porción terminal del delgado hace más apropiado el término “enterocolitis neutropénica”, término más abarcativo con que también se conoce a la entidad.  Se ve especialmente en neutropénicos con hemopatías malignas, quienes tienen una ruptura de la integridad de la mucosa del colon como resultado de la quimioterapia.

La combinación de injuria mucosa por drogas citotóxicas, neutropenia profunda, y disminución de la capacidad defensiva para la invasión bacteriana, parecen ser la combinación de factores de riesgo que configuran el sustrato patogénico de este proceso. La infección microbiana conduce a la necrosis de varias capas de la pared intestinal. El ciego es la porción del intestino más prevalentemente afectada, extendiéndose el proceso al colon ascendente y al ileon terminal. La predilección por el ciego parece estar relacionada con su distensibilidad y su vascularización disminuida respecto al resto del colon. 

El examen macro y microscópico puede revelar engrosamiento de las paredes del intestino, úlceras confluentes, pérdida de la mucosa, edema intramural, hemorragia y necrosis. Una diversidad de bacterias y/u hongos, incluyendo bacilos gram-negativos, cocos gram-positivos, anaerobios (Clostridium septicum) , y Cándida spp, son a menudo vistas infiltrando la pared. La infección polimicrobiana es frecuente. Sólo raramente se ven infiltrados leucémicos en la pared. La bacteriemia o fungemia por Pseudomonas  o Cándida son comunes en este contexto.

La tiflitis es considerada en el diagnóstico diferencial de pacientes neutropénicos (recuentos absolutos de <500 font="font">

El diagnóstico de tiflitis se establece con las imágenes características en la TC o en la ecografía, en pacientes de alto riesgo. La TC es preferida por la menor tasa de falsos negativos (15 por ciento), que la ecografía (23 por ciento), o las Rx simples de abdomen (48 por ciento). Los hallazgos incluyen  asas distendidas, dilatadas y llenas de líquido. En la TC suele verse engrosamiento de la pared cecal, edema, aire o hemorragia intramural; la perforación localizada con aire libre puede estar sugiriendo la formación de un absceso. La TC es muy útil para diferenciar entre tiflitis, apendicitis, absceso apendicular, o aún colitis pseudomembranosa. La tiflitis puede mimetizar la apendicitis aguda, y distinguir entre estas dos entidades es fundamental dado el tratamiento y manejo de ellas difiere sustancialmente. La hemorragia digestiva aguda baja, que se ve aproximadamente en el 35 por ciento de las tiflitis, debe sugerir tiflitis y no apendicitis. Otros diagnósticos a considerar incluyen colitis pseudomembranosa, colitis isquémica, y síndrome de Ogilvie (pseudo-obstrucción colónica).

Hemocultivos, cultivos de materia fecal, así como la investigación de la toxina de C. difficile deben solicitarse en todos los casos. Las Rx simples son inespecíficas pero a veces el ciego distendido, lleno de líquido, con asas de intestino delgado adyacentes,  thumbprinting (impresión del pulgar), o pneumatosis intestinal son vistos (Figura 20).
 

 

Figura 20. Tiflitis neutropénica en una Rx simple de abdomen.

Rx simple de abdomen en decúbito horizontal que muestra pneumatosis intestinal del colon ascendente (flechas) con asas levemente distendidas por la tiflitis.

 

 

En un paciente estable con possible tiflitis sin indicación de laparotomía de emergencia, puede considerarse una laparoscopía diagnóstica cuando el diagnóstico permanece en dudas a pesar de la TC (Figura 21).

 

 

Figura 21. Tiflitis neutropénica. TC coronal.

Tiflitis neutropénica en una niña de 14 años con leucemia que se presentó con dolor en cuadrante inferior derecho del abdomen, diarrea y fiebre durante el curso de quimioterapia. Se observa engrosamiento mural cecal (flecha blanca) en comparación con el segmento contralateral del colon izquierdo (flecha negra). También se observan múltiples adenopatías pericecales (cabeza de flecha).

 

El estudio de colon por enema de bario es riesgoso por la presencia de intestino potencialmente necrótico que puede perforarse con el aumento de presión intraluminal. En forma similar, la colonoscopía está relativamente contraindicada en presencia de neutropenia y trombocitopenia, además que la insuflación con aire puede precipitar la perforación. Sin embargo, parece razonable llevar a cabo una sigmoidoscopía flexible con mucha precaución sobre todo en la insuflación de aire, si se sospecha colitis pseudomembranosa, aunque la sigmoidoscopía puede ser negativa a pesar de la presencia de infección ya que las pseudomembranas pueden estar confinadas al ciego.

El manejo de la tiflitis neutropénica debe ser individualizado aunque existan algoritmos sugeridos. En pacientes con tiflitis sin complicaciones (peritonitis, perforación, o hemorragia severa), en general es pasible de tratamiento médico con reposo intestinal, aspiración nasogástrica, hidratación parenteral, soporte nutricional parenteral, y reemplazo con hemoderivados (glóbulos rojos, plaquetas y plasma fresco), según necesidad, antibióticos de amplio espectro con esquemas tales como piperacilina-tazobactam como monoterapia o combinado con cefepime o ceftazidima más metronidazol. La cobertura antibiótica para C. difficile debe ser agregada si no puede descartarse colitis pseudomembranosa. 

Puede ocurrir fungemia e invasión fúngica intestinal. En consecuencia, una terapia antifúngica debe ser comenzada en neutropénicos con fiebre de más de 72 horas a pesar de antibióticos de amplio espectro. En general se tiende a dar cobertura a Cándida spp resistente a fluconazol. Por ejemplo voriconazol y anfotericina B. Los antidiarreicos, anticolinérgicos y opioids están contraindicados porque pueden agravar el íleo. 

Los factores estimulantes de colonias granulocíticos son una terapia lógica. También la descontaminación selectiva del tubo digestivo, la nutrición enteral (para mantener la integridad funcional del intestino), y la transfusión de granulocitos como medida para reducir la duración de la tiflitis no están aprobados para su uso de rutina todavía.

Si hay peritonitis, la cirugía se impone, lo mismo que cuando existe perforación libre, hemorragia digestiva incoercible a pesar de lacorrección de la coagulopatía y las citopenias, o el deterioro clínico durante el seguimiento del paciente. De realizarse cirugía, la hemicolectomía es la técnica preferida y lógicamente se debe diferir cualquier quimioterapia hasta la recuperación completa. Muchas veces el cirujano está tentado de hacer una cirugía más económica resecando solo tejidos necróticos o con gangrena y no los tejidos edematosos. Sin embargo, las zonas edematosas generalmente evolucionan a la necrosis y la remoción incompleta resulta generalmente en la muerte del paciente. 

Los pacientes que desarrollan tiflitis durante el curso de la quimioterapia están propensos a presentar nuevos episodios durante los futuros cursos de quimioterapia. Se debe permitir un tiempo sufcientemente prolongado como para que la curación sea completa antes de recomenzar la quimioterapia. La tasa de mortalidad de la tiflitis neutropénica es de 40 a 50 por ciento, siendo la causa de la muerte por necrosis transmural, perforación y sepsis.

Este paciente sobrevivió a su cuadro intestinal pero sucumbió como consecuencia de sepsis por Fusarium y sus complicaciones, edema de pulmón no cardiogénico, insuficiencia renal y recaída de su enfermedad de base.

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