domingo, 5 de agosto de 2012

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO.

 INTRODUCCIÓN.
La nefritis intersticial aguda (NIA) es inducida más frecuentemente por terapia con drogas. Otras etiologías también son posibles como las enfermedades autoinmunes (Lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren), una variedad de infecciones remotas que afectan el riñón (legionella, leptospirosis, algunos estreptococos), la sarcoidosis y el síndrome TINU (1-9).


ETIOLOGÍA.
En los primeros reportes de NIA, la vasta mayoría de casos eran el resultado de la exposición a antibióticos beta-lactámicos, particularmente meticilina. Más recientemente, distintas drogas además de los antibióticos, así como infecciones y otras enfermedades han sido reconocidas como causas clínicamente significativas.

Una revisión de tres series con un total de 128 pacientes ha arrojado los siguientes resultados de las causas de NIA (8):

  • Drogas, siendo los antibióticos responsables de un tercio de los casos (71%).
  • Relacionadas con infecciones (15%)
  • Idiopáticas (8%).
  • Nefritis túbulo-intersticial con uveítis (síndrome TINU) (5%)
  • Sarcoidosis (1%).

Drogas.
El número de drogas asociadas a NIA es demasiado grande para mencionar; sin embargo, hay sólo unas pocas que son reportadas con alguna frecuencia. Hay muchos reportes de casos y cartas al editor que describen asociación entre una droga particular y NIA. Dado que la reexposición a la droga para probar la causa-efecto no es un procedimiento ético, hay dos criterios que deben ser reunidos para tener alguna confianza de que una droga no conocida como causa de NIA pueda ser la causa de la enfermedad y son: 1) el paciente no tiene que estar tomando otra droga que pueda causar la enfermedad, y 2) debe hacerse una biopsia renal para confirmar que la NIA es la causa del fallo renal. Muchos reportes de casos carecen de uno o ambos criterios.

La NIA fue particularmente común con meticilina, ocurriendo en hasta el 17% de los pacientes que eran tratados por más de 10 días (4,10,11).

Actualmente las causas más frecuentes de NIA incluyen (1-3,11-19):

  • AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2.
  • Penicilinas y cefalosporinas.
  • Rifampicina.
  • Sulfonamidas, incluyendo trimetoprima sulfametoxazol, y mucho menos a menudo furosemida, bumetanida, y tiazidas.
  • Ciprofloxacina y quizás en menor grado otras quinolonas.
  • Cimetidina (sólo raros casos han sido descriptos con otros bloqueantes H-2 tales como ranitidina (20,21).
  •  Allopurinol.
  • Inhibidores de bomba de protones, omeprazol y lansoprazol.
  • Indinavir.
  • 5-aminosalicilatos (por ej meselamina).
El desarrollo de NIA inducida por drogas no es dosis dependiente y la recurrencia o exacerbación pueden ocurrir con una segunda exposición a la misma droga o drogas relacionadas (22).



Infecciones.
Mientras algunos organismos dañan el riñón por invasión directa del parénquima (pielonefritis bacteriana), otros organismos que invaden órganos remotos, han sido reportados como causa de nefritis intersticial aguda: 

  • Legionella.
  • Leptospira.
  • Citomegalovirus.
  • Estreptococos.

 Muchas otras bacterias, virus, y otras infecciones han estado asociadas con NIA, incluyendo infecciones con Mycobacterium tuberculosis, Corynebacterium diphtheriae, virus de Epstein-Barr virus, Yersinia, polyomavirus, y otros (9).

La patogénesis de la NIA relacionada a organismos infecciosos en órganos distantes del riñón, no es bien comprendida. Un mecanismo posible es la estimulación de la liberación de quimioquinas por el patógeno, lo que lleva a la infiltración leucocitaria (23).


Trastornos autoinmunes.
Numerosos trastornos autoinmunes han estado asociados con NIA. Ellos incluyen el lupus eritematoso sistémico (LES), sarcoidosis, síndrome de Sjögren, y otros. Los pacientes con LES y granulomatosis con poliangeítis (Wegener) a menudo tienen nefritis intersticial acompañando a la característica afectación glomerular y, raramente, presentan NIA sin afectación glomerular. 

Una causa rara de NIA es producida por anticuerpos anti-membrana basal tubular, que produce una tinción linear en la microscopía inmunofluorescente (24-27). Esto puede ocurrir en presencia o ausencia de anticuerpos anti-membrana basal glomerular concomitantes (24,25), y ha sido descripto en nefropatías membranosas (27).

Otras causas de NIA incluye las raras entidades llamadas nefritis túbulointersticial hipocomplementémicas (28,29) y el síndrome TINU (Tubulointerstitial nephritis and uveitis).



PRESENTACIÓN CLÍNICA.
Con la NIA  de cualquier causa, la mayoría de los pacientes se presentan con síntomas inespecíficos asociados a signos de fallo renal. Ellos pueden incluir náuseas, vómitos, malestar general o pueden no tener ningún síntoma (9). El sedimento de orina en general muestra glóbulos blancos, glóbulos rojos, y cilindros leucocitarios; usualmente hay una proteinuria leve (menos de 1 gr/día).

En la NIA inducida por drogas, el inicio del trastorno va desde tres a cinco días después de la reexposición al fármaco causal, hasta varias semanas a muchos meses con la primera exposición (1,2). Sin embargo, el período de latencia puede ser tan corto como un día con rifampicina (2) o tan largo como 18 meses con AINES (30).  

Clásicamente se decía que los pacientes con NIA inducida por drogas tienen signos o síntomas de tipo alérgico. Ellos incluyen rash cutáneo, fiebre, y eosinofilia. Sin embargo, en una revisión de tres series con una cantidad total de 128 pacientes con NIA (de los cuales 70 por ciento eran inducidos por drogas), esos hallazgos de respuestas de tipo alérgicas fueron relativamente menos comunes como forma de presentación:


  • Rash (15 porciento).
  • Fiebre (27 por ciento).
  • Eosinofilia (23 por ciento).
  • Tríada fiebre, rash, eosinofilia (10 por ciento).


Una incidencia similar fue reportada en un estudio retrospectivo de 60 casos (31) donde el rash se vio en 21 por ciento, la fiebre en 30 por ciento y la eosinofilia en 36 por ciento, y la tríada en menos del 10 por ciento.

Así, la clásica tríada es hoy menos comúnmente observada. Esto es probablemente debido a la ausencia de casos de casos de NIA inducidos por meticilina donde parece era más prevalente (9).



Laboratorio.
En general los pacientes con NIA pueden presentarse con alguna combinación de hallazgos de laboratorio, con algunas variantes de acuerdo a la enfermedad de base (1-3,8,31):

  • Un aumento de los niveles de creatinina plasmática que (si es inducida por drogas) está temporalmente relacionada a la administración de la droga causal.
  • Eosinofilia y eosinofiluria. Sin embargo, en la enfermedad inducida por AINES como dijimos, la fiebre, el rash y la eosinofilia están más frecuentemente ausentes (30). En general sin embargo, la presencia de eosinófilos en orina carece de especificidad tanto para confirmar como para descartar NIA.
  • Un sedimento de orina que muestra glóbulos blancos, glóbulos rojos, y cilindros leucocitarios (Figura 1A-B). Sin embargo, los cilindros eritrocitarios, que se ven típicamente en las glomerulonefritis raramente se ven en la NIA (32).
  • Un grado variable de proteinuria que va desde no dosable hasta más de 1 gr/día; ocasionalmente los pacientes con NIA pueden tener proteinuria en rango nefrótico (1,2,33). El grado de variabilidad en la excreción de proteínas está demostrado en dos estudios retrospectivos que incluyeron un total de 121 pacientes y demostraron una excreción promedio de 0,9 +/- 1,1 gr/día, con un rango de entre 0 y 6 gr/día (31,34).
  • Los individuos más añosos más probablemente tengan proteinuria significativa (35). El síndrome nefrótico asociado debido a enfermedad de cambios mínimos o nefropatía membranosa pueden raramente verse  con los AINES, y en casos seleccionados, inducidos por ampicilina, rifampicina, interferon o ranitidina (Figura 2) (20,30,33,36,37). Es probable sin embargo, que otras drogas puedan inducir proteinuria. Hay por ejemplo reportes de casos ocasionales de NIA inducidos por meticilina que presentan intensa proteinuria (10). Más aún, en algunos pacientes con enfermedades de base (tales como nefropatía diabética, o glomerulonefritis debido a endocarditis bacteriana) pueden ser responsables de al menos una parte de la proteinuria.
  • Signos de daño túbulointersticial, tal como el síndrome de Fanconi y la acidosis tubular renal (21)



Figura 1A. Cilindros leucocitarios
Cilindros leucocitarios en que las células blancas teñidas de azul (flechas) están contenidas en un cilindro granuloso.



Figura 1B. Cilindros leucocitarios.
Un cilindro leucocitario tres cuartos del cual está lleno de leucocitos.






Figura 2. Nefritis inetrsticial aguda (NIA) y síndrome nefrótico.
Biopsia renal de un paciente que desarrolló fallo renal agudo y síndrome nefrótico siguiendo a terapia con cefalosporinas. En el recuadro de la izquierda: evidencias de nefritis intersticial caracterizado por infiltrado intersticial  y separación de los túbulos debido al edema intersticial. Recuadro del medio: la microscopía de luz muestra un glomérulo normal. Recuadro de la derecha: microscopía electrónica que revela fusión de los podocitos consistente con enfermedad de cambios mínimos.


Histología
Los cambios histológicos más salientes son el edema intersticial y un marcado infiltrado intersticial consistente principalmente en linfocitos T y monocitos (Figura 3A-E) (1,8). Eosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos también pueden ser encontrados. La clásica lesión de “tubulitis” es encontrada cuando las células inflamatorias invaden la membrana basal tubular. La formación de granulomas, una característica particular de la sarcoidosis renal, puede ocurrir en cualquier forma de nefritis intersticial aguda (38).





Figura 3 A. Nefritis Intersticial Aguda.
Nefritis intersticial aguda a bajo aumento mostrando infiltrado inflamatorio difuso. Un glomérulo está presente en la parte superior del slide.



Figura 3 B. Nefritis Intersticial Aguda.
Microfotografía a gran aumento de una nefritis intersticial aguda mostrando infiltrado intersticial de células inflamatorias a la derecha, y un glomérulo no comprometido a la izquierda.







Fig 3C. Eosinófilos en la  Nefritis Intersticial Aguda.
Microscopía de luz con nefritis intersticial aguda, tinción con hematoxilina eosina mostrando infiltrado intersticial difuso con muchas células eosinofílicas teñidas de rojo. Un glomérulo no comprometido se muestra a la izquierda.





Figura 3D. Tubulitis en Nefritis Intersticial Aguda.
Microfotografía a gran aumento de nefritis intersticial aguda que muestra infiltrado intersticial de células mononucleares, muchos de los cuales están invadiendo activamente los túbulos, lo que produce una disrupción de la membrana basal (flechas). Un cilindro leucocitario está presente  en el ángulo superior derecho.





Figura 3E. Nefritis Intersticial Aguda Granulomatosa.
Microscopía de luz que muestra cambios granulomatosos en una nefritis intersticial aguda. El infiltrado intersticial es visto a la izquierda, mientras que el granuloma a la derecha. El granuloma consiste tanto en células gigantes (flechas), como células epitelioides con abundante citoplasma que tiene apariencia rojo amorfa. Aunque estos hallazgos son característicos de compromiso renal por sarcoidosis, pueden ser vistos en cualquier causa de NIA (drogas o infecciones). 


DIAGNÓSTICO.

Hallazgos generales.
El diagnóstico de NIA es usualmente sospechado por la historia y los datos de laboratorio antes mencionados. Es confirmada para mayor certeza con una biopsia renal, pero una terapia empírica con corticosteroides puede utilizarse empíricamente sin biopsia previa, en pacientes con NIA que son malos candidatos para biopsia renal.

Antecedentes y hallazgos de laboratorio.
La presencia de NIA inducida por drogas en la vasta mayoría de los casos debe ser sospechado en un contexto de exposición temporal a una droga que puede ser causal, asociado a los característicos hallazgos de laboratorio (insuficiencia renal, eosinofilia, con un sedimento urinario que muestre leucocituria, glóbulos rojos, cilindros leucocitarios, y en muchos casos eosinofiluria). Sin embargo, hay pacientes ocasionales que tienen escasas manifestaciones en el sedimento urinario con pocas células o cilindros (14). En otras palabras, un sedimento relativamente normal no excluye el diagnóstico de NIA.
La eosinofiluria tiene valor cuando el reecuento de eosinófilos es más del 1 por ciento de las células blancas del sedimento por la tinción de Hansel (4,39). Aunque la eosinofiluria ayuda a confirmar el diagnóstico en pacientes con otros hallazgos sugestivos de NIA, sería un error poner demasiado énfasis sólo en este hallazgo. En una revisión de cuatro grandes series, la sensibilidad estimada de la eosinofiluria fue de 67 por ciento y la especificidad de 83 por ciento (4). Otras causas de fallo renal agudo en los que la eosinofiluria es relativamente común son la glomerulonefritis rápidamente progresiva y el ateroembolismo renal.

Los hallazgos urinarios usualmente distinguen entre otras causas de fallo renal de la NIA. Por ejemplo, el análisis de orina típicamente muestra cilindros granulosos y cilindros de células epiteliales libres en la necrosis tubular aguda; en las glomerulonefritis se ven cilindros eritrocitarios así como glóbulos rojos y blancos; por otro lado, en la enfermedad prerrenal hay pocas, si es que existen algunas anormalidades.

Aún cuando ninguno de esos trastornos parezca existir, el examen de la orina es importante dado que alguna de las drogas mencionadas arriba puede producir otra forma de daño renal, por ejemplo los AINES pueden exacerbar la injuria prerrenal inhibiendo la producción de prostaglandinas vasodilatadoras (30). 

Otros hallazgos en la NIA inducida por drogas son menos específicos. La fracción excretada de sodio en la NIA es usualmente mayores de 1 por ciento (en parte indicativos de fallo tubular) (1), pero valores menores pueden ser vistos, particularmente en pacientes que no están oligúricos y tienen fallo renal  menos severo(40,41).

 Scan con Galio.
El rol del centelleograma con galio en la NIA inducida por drogas no está definido totalmente. Los pacientes afectados, típicamente muestran captación intensa bilateral, consistente con el  infiltrado inflamatorio intersticial (42). Aunque hallazgos similares pueden ocasionalmente ser vistos en otros trastornos, el scan con galio es casi siempre negativo en la necrosis tubular aguda, que es la condición que más a menudo debe ser diferenciada de la NIA inducida por drogas (42). Así, un scan con galio positivo es sugestivo de NIA en presencia de los hallazgos mencionados antes. Sin embargo, un scan negativo no descarta el diagnóstico dado que pueden verse resultados falsos negativos (43).

Biopsia renal o terapia empírica.
Aunque el cuadro clínico es a menudo altamente sugestivo de NIA inducida por drogas, el diagnóstico debe ser confirmado sólo por biopsia renal. La mayoría de los clínicos sin embargo, en ausencia de enfermedad severa, comienzan a observar la respuesta a la discontinuación de la droga en cuestión, probable responsable del cuadro. Esta estrategia es frecuentemente efectiva como lo muestra un estudio en el que 17 de 27 pacientes con comprobada NIA por biopsia, mejoraron espontáneamente con el retiro de la droga y medidas conservadoras (44).  

En la NIA inducida por drogas ninguna evaluación ulterior puede ser requerida si la función renal comienza a mejorar después del retiro de la droga. Sin embargo,  no hay evidencia de que la institución temprana de un tratamiento con corticosteroides contribuya a mejorar el pronóstico o a retornar a la función renal previa cuando se lo compara con la institución diferida del tratamiento.
Las indicaciones para biopsia son: las dudas diagnósticas, el fallo renal avanzado, o la pérdida de recuperación espontánea siguiendo a la cesación de la droga (1,31). Si se contempla la administración temprana de corticosteroides, puede ser aconsejable biopsiar muchos más pacientes que toman drogas supuestamente causales de NIA.

Un approach alternativo para pacientes a los que se considera que padecen NIA inducida por drogas, particularmente aquellos malos candidatos para biopsia renal es iniciar un tratamiento con corticosteroides (por ejemplo prednisona 1 mg/kg/día). Los pacientes con NIA inducida por drogas típicamente mejorarán dentro de una a dos semanas y retornarán rápidamente sus valores de creatinina a los niveles basales (1,8,11) (véase más adelante tratamiento de la nefritis intersticial aguda).


PRONÓSTICO.
Para la NIA inducida por drogas, los datos más abundantemente disponibles pertenecen a meticilina, la cual ya no está más disponible dado a que se observaba hasta 17 por ciento de NIA en tratados con meticilina por más de 10 días (46,53).

En los pacientes tratados con meticilina en la gran mayoría de los casos se encontró recuperación de la función renal, sea por discontinuación de la droga o sea con el agregado de corticosteroides (46,53,54). La proporción de recuperación de función renal parece ser menor en pacientes con NIA debido a otras drogas diferentes a la meticilina (46, 54-56). El pronóstico de NIA debido a otras causas como infecciones o sarcoidosis no está bien descripto en la bibliografía. A menudo se requiere diálisis en agudo (57-59), pero sólo alrededor de 10 por ciento permanecen dependientes de diálisis (47,48,55).
La recuperación de la función renal es a menudo incompleta, con elevación persistente de la concentración de creatinina sérica en hasta un 40 por ciento de los pacientes (46,47). Como ejemplo, en una revisión de series publicadas de NIA en que los pacientes tuvieron un pico de creatinina mayor de 5,5 mg/dl, la creatinina sérica al final del seguimiento fue entre 1,2 y 1,7 mg/dl (46). La concentración final de la creatinina sérica no se correlaciona con el máximo nivel alcanzado durante la NIA.

Los indicadores de probabilidad disminuída de recuperación final incluyen el fallo renal prolongado (más de tres semanas), NIA asociada a AINES, y ciertos hallazgos histológicos como granulomas intersticiales, fibrosis intersticial, y atrofia tubular en la biopsia renal.

Biomarcadores de injuria renal tales como molécula de injuria renal-1 (kidney injury molecule-1) o (KIM-1), gelatinasa neutrofílica-asociada a lipocalina urinaria (urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin) o (NGAL), pueden proveer información pronóstica adicional pero todavía no son usadas en contextos clínicos (60,61).

TRATAMIENTO.
La discontinuación de los agentes supuestamente causales son la piedra angular del tratamiento, y la terapia inmunosupresora se ha utilizado si no existe mejoramiento de la función renal. La terapia óptima de la NIA es desconocida dado que no existen estudios randomizados controlados o grandes estudios observacionales. No se pueden sacar conclusiones de los reportes disponibles dado que las poblaciones difieren y los resultados son discordantes.

Medidas Generales.
Las siguientes consideraciones teóricas proveen un contexto para el manejo de la NIA:

  • La mayoría de los casos de NIA son reacciones alérgicas, lo cual es sugerido por: la mayoría de las reacciones inmunes están dirigidas a drogas o a antígenos inducidos por drogas; a menudo están presentes manifestaciones sistémicas de hipersensibilidad; la NIA no es un fenómeno dosis dependiente, y sólo un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla esta condición; la NIA típicamente mejora siguiendo a la cesación de la droga; la NIA recurre rápidamente con la reexposición accidental a la droga o al antígeno relacionado.
  • Las células-T tienen un importante rol patogénico en el desarrollo de NIA lo cual es sugerido por las siguientes observaciones: el período de tiempo que transcurre hasta la presentación de la enfermedad es de 10 a 14 días después de la exposición a la droga, lo cual es típico en los síndromes mediados por células-T; el infiltrado intersticial en los riñones está compuesto mayoritariamente por linfocitos (53,62); y la mayoría de los pacientes demuestran activación de linfocitos contra de drogas hapténicas (63,65).

Dado esas consideraciones, el aspecto más importante de la terapia ce la NIA es la cesación del agente ofensor (o tratamiento de la infección de base).

Terapia Glucocorticoidea.
La terapia inmunosupresora ha sido empleada para tratar la NIA que persiste a pesar de eliminar el agente ofensor. Sin embargo los beneficios de la terapia no son concluyentes dado que los datos disponibles son conflictivos y no hay ensayos controlados randomizados.
Mejoramientos en la función renal siguiendo a la terapia con corticosteroides han sido sugeridos por varios reportes (46,53,57,66).
Sin embargo, otras series retrospectivas no demostraron beneficios con terapia con corticosteroides (46,48,54,58,59). Un reporte incluyó 42 casos de NIA probadas con biopsias 44 por ciento por AINES, 33 por ciento por antibióticos y 7 por ciento por inhibidores de bomba de protones (48). Veintiseis pacientes fueron tratados con metilprednisona intravenosa por tres días seguidos por prednisona oral (dosis inicial 0,75 mg/kg y dosis descendentes durante tres a seis semanas), y los restantes 16 pacientes no fueron tratados. Los niveles de creatinina basales eran algo mayores en el grupo tratado con corticosteroides (7,9 versus 6,2 mg/dl). No hubo diferencias significativas en la creatinina sérica entre ambos grupos al mes, a los 6y 12 meses. Al año la creatinina promedio fue de 1,6 mg/dl en ambos grupos.
Hay posibles explicaciones para la falta de efecto de los glucocorticoides en los estudios negativos: los pacientes tratados con corticosteroides tenían enfermedad más severa, como lo manifestaban los niveles de creatinina basales más altos; una significativa proporción de pacientes tuvieron NIA asociada a AINES, que menos probablemente respondan a corticosteroides; y, los esteroides no son efectivos en el tratamiento de la NIA (46,48,52).
Dado los potenciales beneficios y la relativa seguridad de la terapia por períodos cortos parece razonable tratar a los pacientes con corticosteroides si no tienen mejoramientos significativos en la creatinina sérica después de tres a siete días de la discontinuación del agente ofensor.
En tales casos, una biopsia renal es preferida para confirmar la NIA, así como para excluir otras posibles enfermedades o nefritis intersticial con daño crónico (por ejemplo fibrosis intersticial marcada, atrofia tubular o inflamación mínima o inexistente), en los que la terapia con inmunosupresores puede no estar indicada. Un ensayo empírico con corticosteroides es una razonable alternativa en pacientes con una historia fuertemente sugestiva de NIA inducida por AINES cuando la biopsia renal no se puede realizar.
La duración óptima de la terapia no está clara. Un esquema es administrar prednisona 1 mg/kg/día (hasta un máximo de 40 a 60 mg) por un mínimo de una a dos semanas, comenzando un descenso gradual después de que la creatinina ha vuelto a su nivel basal, con una duración total del tratamiento de dos a tres meses. La mayoría de los pacientes mejoran en las primeras dos semanas.
En pacientes con cuadros más severos de fallo renal agudo, la terapia puede iniciarse por vía intravenosa (metilprednisolona (0,5 a 1 g/día por tres días).

Otros agentes.
Hay experiencia limitada tratando pacientes que recidivan su cuadro al intentar bajar la dosis de corticosteroides, o corticodeos resistentes (como algunos pacientes con NIA inducida por AINES), o aquellos que no pueden tolerar los corticosteroides. Hay reporte de casos y pequeñas series usando micofenolato mofetil y ciclosporina (69,70) y casos anecdóticos usando ciclofosfamida.
La más grande experiencia reportada incluyó ocho pacientes con NIA demostrada quienes recibieron corticosteroides al menos seis meses y que emporaban la función renal al intentar bajar la dosis de esteroides. Micofenolato mofetil se administró 13 a 14 meses (69). Todos los pacientes fueron capaces de suspender los corticosteroides y sólo dos pacientes no mejoraron los valores de creatinina (uno que era ANCA positivo y uno con NIA de etiología desconocida). La aplicabilidad de esos resultados a NIA inducida por drogas es limitada, ya que sólo dos pacientes tenían NIA conocida debida a drogas.
Micofenolato mofetil puede ser considerado en sólo en pacientes corticoideo dependientes, corticoideos resistentes, o incapaces de tolerar la terapia corticoidea y con certificación de NIA por biopsia

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