Un hombre de 59 años
fue visto en interconsulta por infectólogos y dermatólogos debido a lesiones
cutáneas y pulmonares que aparecieron después de la quimioterapia de inducción
para leucemia mieloide aguda.
Trece meses antes se
había establecido un diagnóstico de síndrome mielodisplásico. Desde ese
momento, el paciente había sido hospitalizado repetidamente por pancitopenia y
había recibido múltiples transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Los
resultados de los tests de laboratorio obtenidos 12 semanas antes de la
internación se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1.
Seis semanas antes de la internación el paciente recibió azacitidina por vía subcutánea seguidos 15 días más tarde por pegfilgrastim. Nueve días antes de la internación el paciente concurrió a un centro de oncología por fiebre y escalofríos de
El examen
histopatológico de la médula ósea demostró la presencia de leucemia mieloide
aguda. Los cultivos de sangre fueron estériles. El paciente fue dado de alta al
cuarto día de internación con la siguiente medicación: levofloxacina,
prednisona y omeprazol. Seis días más tarde fue reinternado para realizar
quimioterapia de inducción.
Veinte años antes se
le había hecho un diagnóstico de hepatitis C. Un tratamiento de 48 semanas con
ribavirina interferón habíase iniciado 27 meses antes. Diez semanas antes de la
internación una muestra de plasma había sido negativa para RNA de hepatitis C.
Había presentado
depresión, que atribuia a la terapia con interferón.
El paciente era
soltero y trabajaba en la industria de la construcción antes de su retiro. Había viajado al Sudoeste de los Estados
Unidos 30 años antes, y nunca había viajado fuera del país. Había sido fumador
durante 30 años, y había alcohol en exceso décadas atrás, aunque no lo hacía
actualmente. Tampoco utilizaba drogas ilícitas. Su padre había muerto de
absceso cerebral a los 41 años, y su madre había muerto a los 71 años de
insuficiencia cardíaca.
En el examen, la
temperatura era de 36,5 ºC ,
la presión arterial de 118/70 mm Hg, el pulso de 77 latidos por minuto, y la
frecuencia respiratoria de 18 por minuto con 98% de saturación de oxígeno
respirando aire ambiente. El examen físico mostró petequias en la orofaringe,
gingivorragia, y varias equimosis cutáneas; el resto del examen era normal. Los
tests de función renal y hepática, los niveles de proteínas, albúmina y
globulinas eran normales; otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Un catéter
intravenoso de triple vía fue colocado en la yugular interna y se comenzó con
un tratamiento de 3 días de idarrubicina y una infusión continua de citarabina
por 7 días. Se transfundieron glóbulos rojos filtrados y plaquetas según
necesidad.
Comenzó a presentar
placas blancas en la lengua que se interpretaron como candidiasis por lo que se
agregó fluconazol al tratamiento.
El 7º día de
internación comenzó con neutropenia y diarrea seguido por dolor abdominal y
fiebre de hasta 38,4 ºC .
Se obtuvieron muestras para hemocultivos y urocultivos los cuales permanecieron
estériles. La materia fecal fue negativa para huevos, parásitos, bacterias
patógenas y toxina de Clostridium difficile.
Se comenzó con
vancomicina, cefepime y metronidazol intravenoso. Al 10º día una TC de abdomen
reveló evidencias de apendicitis aguda. Se comenzó con alimentación parenteral
exclusiva. Una TC de pelvis llevada a cabo 2 días después mostró engrosamiento
del sigmoides y del colon descendente que se interpretaron como colitis; el
aspecto del apéndice no mostraba
cambios, y no había evidencias de perforación; había múltiples ganglios
grandes retroperitoneales de hasta 1,1 cm de diámetro. El dolor abdominal se fue
resolviendo gradualmente y se comenzó paulatinamente con alimentación oral 1
semana más tarde. Apareció un rash rojo en la parte superior de los brazos y en
ingle, para lo que se indicó polvo de nistatina.
En el 15º día de
internación, una biopsia de médula ósea mostró leucemia residual. Los tests de
laboratorio se muestran en la Tabla 1. Al día siguiente, aparecieron petequias
en las regiones de crestas tibiales y rodillas. El 17º día de internación se
inició un segundo curso de quimioterapia con citarabina e idarrubicina. Durante
la siguiente semana aparecieron lesiones rojas, elevadas en el tórax y brazos.
El paciente reportó dolor severo (con intensidad de 10 en una escala de 1 a 10 en la cual 10 es el
dolor más severo) en ambos talones; los talones estaban eritematosos y dolían a
la palpación. Se le proveyó protectores de talones. Los hemocultivos
permanecieron estériles.Se continuó el tratamiento con vancomicina y
fluconazol, y se retiraron levofloxacina, cefepime, y metronidazol. Se
agregaron famciclovir y meropenem.
El día 27º apareció
una vesícula hemorrágica en el talón izquierdo. Reapareció la diarrea; un test
para toxina de C. difficile fue negativo, y se reinición el tratamiento con
metronidazol. El día 29º la temperatura aumentó a 38,4 ºC . El estudio
anatomopatológico de la médula ósea mostró una médula hipocelular sin
evidencias de leucemia. Se comenzó tratamiento con filgrastim.
El día 31º la
temperatura aumentó a 38,6
ºC . Una TC de tórax mostró nódulos pulmonares
bilaterales de 2 a
4 mm de
diámetro. Una TC de abdomen mostró resolución tanto de los cambios
apendiculares como el engrosamiento de la pared del colon.
En el examen físico
la presión arterial era de 110/60 mm Hg, el pulso de 112 por minuto, la
frecuencia respiratoria de 22 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97%
mientras respiraba aire ambiente. Se auscultaban rales en ambas bases
pulmonares y había edema 3+ en ambas piernas. Numerosos nódulos duros,
eritematosos de 1 a
4 cm de
diámetro estaban presentes en abdomen, tórax, cabeza brazos y piernas. Había petequias dispersas en piernas y tronco. En el pie derecho había eritema en el cuarto dedo y
una pápula en el tercer metatarsiano; había una placa necrótica de 2 cm de diámetro en el talón
izquierdo. No había linfadenopatías y el resto del examen era normal. Se
tomaron nuevas muestras para hemocultivo y cultivos de orina. Un test para
galactomanano sérico y 1,3 β-D-glucano fueron negativos. Otros resultados se
muestran en la Tabla 1. Se discontinuó metronidazol y fluconazol y se agregó
anfotericina B y atovaquone.
El día 32º de
internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico
Diferencial:
En este paciente de
59 años aparecieron nódulos cutáneos y pulmonares 31 días después de haber
recibido quimioterapia de inducción para leucemia mieloide aguda. Dado el
espectro de agentes causales asociados con infecciones en un paciente como este
es amplio, es imperativo establecer un diagnóstico para guiar una terapia
adecuada. Una terapia temprana y
efectiva, combinada con un manejo exitoso de la condición maligna de base y la
reversión de los defectos inmunes es crítica en los resultados. Este paciente
fue apropiadamente tratado con terapia antifúngica (anfotericina B liposomal),
pendiendo los resultados de una extensa evaluación que incluyó cultivos de
sangre, de orina y tests no bacteriológicos
para hongos como galactomanano y 1,3- β-D-glucano, que fueron negativos. La Rx de
tórax y de abdomen son importantes en el diagnóstico de infecciones
oportunistas en pacientes con severa inmunodepresión.
La TC de abdomen
(realizada el 10º día de hospital) y pelvis (el día 12º), obtenidas después de
la administración de contraste oral e intravenoso mostró un apéndice agrandado,
engrosado, con realce muy aumentado en mucosa y grasa periapendicular sin
evidencias de perforación. (Figura 1 A ).
Se hizo diagnóstico
de apendicitis. La TC de abdomen obtenida el día 31º de internación mostró
resolución de la apendicitis. La TC de tórax mostró nódulos pulmonares
bilaterales, bien definidos, de 2
a 4 mm
de diámetro (Figura 1B y 1C ),
que no estaban presentes en la TC
obtenida 4 semanas antes. No había adenopatías ni derrame pleural.
Figura 1. TC de abdomen y tórax.
Una imagen axial de
TC de abdomen obtenida el 10º día de internación después de la administración
de contraste oral e intravenoso muestra un apéndice agrandado (12 mm de diámetro) en el
cuadrante inferior derecho (Panel A,
flecha), con realce mucoso y de la grasa periapendicular. Una TC de tórax con
contraste con ventana para pulmón obtenida el día 31º de internación muestra
nódulos pulmonares de 2 a
4 mm de
diámetro (Panel B, flechas), en los lóbulos superior e inferior izquierdos y
lóbulo inferior derecho (Panel C, flecha)
El diagnóstico
diferencial de nódulos pulmonares asociados con lesiones cutáneas es amplia
para pacientes que han recibido quimioterapia de inducción para leucemia
mieloide aguda (Tabla 2) (1,2,3). Aunque las explicaciones no infecciosas tales
como infiltrados leucémicos o lesiones de piel del síndrome de Sweet son
posibles en pacientes severamente inmunocomprometidos tales como este, las
causas infecciosas deben ser la primera consideración dado la necesidad de
iniciar la terapia en forma inmediata.
Tabla 2
Infecciones
Bacterianas.
El desarrollo de
infección bacteriana resistente es una consideración importante en este
paciente.
Pseudomonas
aeruginosa produce lesiones de ectima gangrenoso, que se
asocia con diseminación hematógena de la infección. Otras bacterias
Gram-negativas tales como Stenotrophomona maltophilia, aeromonas, y
huéspedes de Enterobacteriaceae, pueden producir hallazgos similares. Staphylococcus
aureus metcilino resistente (SAMR) contraído en la comunidad y ambientes
hospitalarios es otra importante preocupación, y las especies de clostridrios y
estreptococos viridans deben ser también considerados. Pero en este paciente,
la infección con esas típicas bacterias parece improbable, dado que los
cultivos de sangre y orina son negativos.
Mycobacterium
tuberculosis, así como
micobacterias atípicas tales como M. marinum, que causa lesiones en piel
deben ser considerados en este paciente. Especies de nocardia pueden causar
extensas lesiones pulmonares, aunque generalmente cavitadas, pudiendo producir
amplias lesiones cutáneas. En este paciente no había antecedentes de exposición
o antecedentes que hicieran pensar en enfermedad por micobacterias o
nocardiosis.
Una preocupación
adicional fue el desarrollo de dolor abdominal agudo y el hallazgo de colitis
en las radiografías después de la quimioterapia de inducción. El desarrollo de enterocolitis neutropénica o tiflitis ocurre comúnmente
después de quimioterapia intensiva. Aunque los patógenos
bacterianos, más comúnmente organismos Gram-negativos del colon, se asocian a
esta complicación, los hemocultivos negativos en este paciente hacen pensar en
la posibilidad de otros patógenos. Series recientes han mostrado que las
enterocolitis fúngicas pueden causar 5% de los casos de tiflitis (4). Especies
de cándida dan cuenta más de 90% de estos casos, aunque otras micosis
incluyendo aspergillus, fusarium, zygomicetos, cryptococcus, y trichosporon han
sido reportados. Las enterocolitis fúngicas son raras pero deben ser
consideradas, dada la dificultad para diagnosticarlas y su alta mortalidad
asociada. Sin embargo, los cultivos permanecieron negativos mientras el
paciente estaba recibiendo antibióticos de amplio espectro y fluconazol, y su
dolor abdominal y las alteraciones en las imágenes disminuyeron.
Infecciones Fúngicas Invasivas.
El riesgo de
infección oportunista en pacientes inmunocomprometidos con cánceres
hematológicos puede ser estimado determinando el estado neto de inmunosupresión
(5,6). La interacción de un número de factores son tomados en cuenta. Ellos
incluyen: dosis, secuencia, e intensidad de la quimioterapia; la duración y
severidad de la neutropenia; la extensión a los que la barrera mucocutánea está
comprometida por la mucositis o catéteres inravasculares; malnutrición u otras
enfermedades preexistentes; infección con virus inmunomoduladores,
especialmente citomegalovirus; y la edad. Los factores de riesgo específicos
para micosis invasivas han sido descriptas en pacientes con cánceres
hematológicos; neutropenia persistente (más de 13 meses de duración) combinadas
con leucemia refractaria que requiere un
segundo curso de quimioterapia pone a este paciente en un riesgo
sustancialmente aumentado para infección fúngica. (1,2,7,8).
La incidencia de
infección fúngica invasiva y la mortalidad asociada es alta, a pesar de los
avances en el diagnóstico y tratamiento (9,10). Cándida sigue siendo un
patógeno significativo, aún aunque la profilaxis con fluconazol ha reducido la
incidencia de infección por cándida (9,10,11).
Las lesiones de piel se asocian con infección diseminada, son
relativamente comunes y pueden ser importantes pistas en el diagnóstico. Las
lesiones son habitualmente macronodulares y son únicas o múltiples, ocurriendo
en todo el cuerpo, aunque han sido descriptas lesiones que recuerdan el ectima
gangrenoso o la púrpura fulminante (12).
La enfermedad pulmonar no es común, aunque la neumonía por cándida ha
sido reportada en pacientes con cánceres hematológicos (13). Dado que este
paciente estaba recibiendo fluconazol, lo más probable es que la cándida que
esté presente sea resistente a fluconazol tal como Cándida krusei o C. glabrata
(11). Aunque los cultivos de sangre carecen de sensibilidad, la
administración de terapia antifúngica, la ausencia de cultivos positivos, y la
presentación clínica atípica, reducen la posibilidad de infección con especies
de cándida en este paciente.
Otras levaduras
pueden también contribuir a este tipo de presentación. El criptococo ha sido
reportado en pacientes con cánceres hematológicos pero es más común en
receptores de transplantes, que tienen alterada la función de las células T. La
enfermedad pulmonar y la enfermedad diseminada ocurren pero las lesiones de
piel son típicamente pedunculadas, pápulas con forma de domo con un centro
umbilicado, en contraste a lo que se describe en este paciente (14). Un tercio
de los pacientes que están infectados con especies de trichosporon se presentan con neumonía y
enfermedad diseminada asociada a pápulas eritematosas, que pueden evolucionar a
necrosis (15). Tricosporin comparte antigenicidad cruzada con criptococo y da
un test de antígeno criptocóccico positivo que debería esperarse con
infecciones diseminadas con estos dos agentes patógenos.
Aunque raras, las
infecciones con micosis endémicas son también una importante consideración en
pacientes inmunosuprimidos, incluyendo aquellos con cánceres hematológicos
(16). Las enfermedades ocurren como resultado de una infección nueva después de
una exposición ambiental, o como resultado de la reactivación de una infección
pasada. Los pacientes con inmunodeficiencias celulares parecen estar en mayor
riesgo y pueden ser susceptibles a una severa infección pulmonar y a una
infección ampliamente diseminada. Sabemos que el paciente había viajado al
Sudoeste muchos años atrás, pero no tenemos información epidemiológica que
sugiera que estuvo en alguna región endémica para hongos.
Los hongos
filamentosos, o mohos, particularmente aspergillus, poseen el mayor riesgo de
infecciones fúngicas invasivas en pacientes sometidos a quimioterapia intensiva
por cánceres hematológicos (Tabla 2).
Aunque una comprensión
de los factores de riesgo para aspergilosis invasiva continúa estudiándose, una
profunda y prolongada neutropenia es un factor de riesgo mayor (17,18). La
infección pulmonar es la presentación clínica más común; la infección cutánea
primaria ocurre aproximadamente en 5% de los pacientes con aspergillus, y la
infección diseminada ocurre en 20% de tales pacientes (19). La evaluación radiográfica temprana puede ser
un elemento de diagnóstico importante, ya que la enfermedad pulmonar nodular
(usualmente en forma de macronódulos con o sin halo de baja atenuación), está
presente en 90% de los pacientes con aspergilosis pulmonar invasiva (20). Las
lesiones de piel asociadas con infección primaria con aspergillus están
típicamente más localizadas y necróticas que las observadas en este paciente.
Las lesiones generalizadas de piel, tales como las vistas en este paciente no
son comunes en la aspergilosis diseminada, aunque existen una amplia variedad
de presentaciones. Los cultivos de sangre no son positivos, y una única muestra
obtenida por tests no bacteriológicos (galactomanano, 1,3-β-D-glucano) pueden
ser falsamente negativos. La aspergilosis debe ser una seria consideración en
este paciente, y la terapia antifúngica empírica debe incluir cobertura contra
este organismo.
Los zigomicetos
también han emergido como importantes patógenos en pacientes con
inmunosupresión severa (21). Las lesiones de piel de zigomicosis diseminada son
infrecuentes pero son típicamente necróticas cuando ocurren (21). Este paciente
está en riesgo de zigomicosis dado que tiene cáncer hematológico; sin embargo,
no tiene otros factores de riesgo comunes, que incluyen profilaxis previa con
voriconazol o equinocandina, diabetes, malnutrición, sinusitis, sobrecarga de
hierro, o quelación previa con deferoxamina (22).
Finalmente, la
incidencia de la infección con especies de fusarium ha aumentado
sustancialmente en pacientes con cánceres hematológicos, y en aquellos
sometidos a transplante de células madre (23,24). Fusarium es un microorganismo
común encontrado en el agua y en los biofilms, pudiendo colonizar también la
piel. Los factores de riesgo para infección incluyen severa y prolongada
neutropenia, así como disrupción de la integridad de la piel a través de la
infección o trauma. La onicomicosis ha sido descripta como una importante
condición predisponente (24). Este paciente es descripto como que tiene
lesiones necróticas en sus talones, que pueden haber sido la puerta de entrada
de este organismo. Las lesiones de piel de la fusariosis diseminada son
típicamente nodulares, y profundamente eritematosas, como se describen en este
paciente. Aunque hay una sustancial superposición en las manifestaciones
clínicas de las micosis invasivas, la apariencia de la piel de este paciente
sugiere fuertemente la posibilidad con fusarium. Una biopsia de esas lesiones
debe haber sido llevada a cabo para establecer el diagnóstico. Los hemocultivos
pueden ser una pista importante, y uno podría esperar que eventualmente los
cultivos se positivicen como lo hacen en un 50% de los pacientes. La mortalidad
asociada con la infección generalizada por infección diseminada por fusarium es
del 100% entre los pacientes que no se recuperan de la neutropenia o del
cáncer.
Aproximación Diagnóstica y Terapia Inicial.
Establecer un
diagnóstico de infección micológica puede ser dificultoso (25). Los cultivos de
sangre pueden ser útiles para hongos de tipo levaduras, pero tienen valor más
limitado para los hongos filamentosos o mohos. Los tests serológicos en
pacientes inmunosuprimidos pueden dar resultados falsos negativos. La utilidad
de los métodos no microbiológicos es limitado: los tests para la presencia de
galactomanano en sangre es relativamente específico para aspergillus, pero
tiene baja sensibilidad, especialmente en ausencia de tests seriados, y en
pacientes que reciben terapia activa antifúngica (anti hongos filamentosos).
Los tests para 1,3-β-D-glucano es inespecíficamente positivo para una variedad
de organismos, incluyendo aspergilus y fusarium, pero no para zigomicetos y
posiblemente tampoco para criptococo. Los tests negativos para esos organismos
no descarta infección fúngica. En un paciente con lesiones de piel, una muestra
de biopsia que es evaluada apropiadamente con cultivos y tinciones, seguramente
arrojará el diagnóstico.
En suma, la infección
fúngica invasiva parece ser la causa más probable de los nódulos cutáneos y
pulmonares. Los nódulos cutáneos eritematosos ampliamente diseminados,
asociados con lesiones necróticas en sus talones es sugestivo de fusarium como
patógeno más probable.
Interconsulta con Infectología.
En el momento de la
consulta, el paciente presentaba varios nódulos eritematosos en el tronco,
brazos y piernas (Figura 2A). Unos pocos nódulos eritematosos brillantes más
profundos estaban presentes en las muñecas y pies (Figura 2B).
Figura 2. Lesiones de piel.
El paciente tenía
petequias, múltiples nódulos eritematosos en el tronco, brazos, piernas (Panel
A), así como varios nódulos en sus pies que eran brillantes y más profundamente
eritematosos (Panel B).
Se veían petequias en abdomen, brazos y piernas pero estas eran menos numerosas que unos pocos días más tarde. Se interpretó como probable infección fúngica profunda como causa más probable de las lesiones cutáneas, aunque existía también preocupación por probable infección bacteriana. La presencia de lesiones pulmonares junto a los hallazgos cutáneos apoyaron las sospechas de infección por fusarium. También se consideraron la infección diseminada por levaduras y aspergilosis. Las lesiones en la infección por fusarium son típicamente dolorosas, nódulos eritematosos, y lesiones necróticas ectima gangrenoso-símil, con algunas lesiones en blanco de tiro que muestran necrosis y anillo de eritema (26).
También se consideró
el síndrome de Sweet y la leucemia cutis, pero las características de las
lesiones cutáneas en combinación con la presencia de nódulos pulmonares condujo
a pensar en infección por fusarium como diagnóstico más probable.
Diagnóstico presuntivo: Fusariosis diseminada.
Discusión Patológica.
Una biopsia de piel
de una lesión abdominal fue llevada a cabo. El examen microscópico de rutina
mostró un proceso inflamatorio en la dermis profunda y en la grasa subcutánea
con componente vasculítico (Figura 3A y 3 B). La tinción con ácido periódico de
Schiff (PAS) con diastasa y la tinción con Gomori metenamina de plata reveló
abundantes hifas septadas con bifurcaciones en ángulos agudos que comprometían
los vasos profundos de la dermis y grasa subcutáneos, hallazgos compatibles con
infección fúngica invasiva (Figura 3C
y 3D). Esas formas fúngicas son morfológicamente consistentes con especies de
aspergillus o fusarium. El cultivo fue positivo para especies de Fusarium
solani, estableciéndose el diagnóstico de infección diseminada por
fusarium.
Una visión a bajo
aumento de la dermis profunda y de la grasa subcutánea muestra inflamación
crónica (Panel A, hematoxilina-eosina). Los vasos de la dermis profunda
muestran inflamación crónica y eritrocitos extravasados como evidencia de
compromiso de la pared del vaso (Panel B hematoxilina-eosina). La tinción con
PAS (ácido periódico de Schiff) y con diastasa realza la presencia de hifas
septadas con ángulos agudos (Panel C); un grupo de organismos alojados en la
pared del vaso. La tinción con Gomori metenamina de plata mostró marcado
compromiso de la pared del vaso por hifas del hongo (Panel D).
Evolución del
paciente.
En base a los
resultados de la biopsia se inició tratamiento con voriconazol intravenoso el
día 35º de internación. A pesar del deterioro de la función renal el paciente
siguió recibiendo también anfotericina liposomal B. Continuó con fiebre a pesar
de la terapia antifúngica y antibiótica Pareció haber un ligero mejoramiento en
alguno de los nódulos subcutáneos, sin desarrollo de lesiones nuevas, pero la
mayoría de las lesiones en el tórax, abdomen brazos y piernas persistió. En el
día 41º de su internación, una TC de tórax mostró agrandamiento de los nódulos
pulmonares. En ese momento el paciente tuvo además, un edema de pulmón no
cardiogénico, presumiblemente relacionado con la infección fúngica diseminada y
empeoramiento de la función renal. Un análisis completo de sangre reveló 20% de
blastos, indicando recidiva leucémica. El paciente falleció el día 46º de
internación.
Quedó después del
fallecimiento del paciente una duda acerca del potencial antagonismo entre los
agentes antifúngicos de clase de los poliénicos y los antifúngicos del tipo de
los azoles, el cual fue controvertido en algún momento en relación a que este
paciente fue tratado con anfotericina B y voriconazol. La posibilidad de
antagonismo entre estas dos clases de antifúngicos se debe a la reducción del
ergosterol en la membrana celular por parte de los azoles, elimina el sitio de
acción de los poliénicos. No hay evidencia firme de antagonismo entre estas dos
clases de drogas en fusariosis, pero estudios preclínicos sugieren que las
equinocandinas actúan sinérgicamente con los azoles contra algunos hongos
filamentosos. En este paciente, la
persistencia de la leucemia fue el mayor contribuyente a la mala evolución más
que el antagonismo entre drogas.
Diagnóstico anatomopatológico:
Infección diseminada
por fusarium en pulmones y piel.
Fuente
Division
of Infectious Diseases, University of Texas Health Science Center at San
Antonio, and the South Texas Veterans Health Care System (T.F.P.) — both in San
Antonio; and the Departments of Dermatology (B.T.M.), Radiology (M.D.G.), and
Pathology (A.P.), Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School —
both in Boston.
Conclusiones del caso.
Lesiones cutáneas rojas sobreelevadas,
pruriginosas y muy dolorosas, algunas con componente necrótico, asociadas a nódulos
pulmonares y fiebre en un contexto de severa neutropenia inducida por
poliquimioterapia por leucemia mieloide aguda, fueron las claves que
configuraron el patrón diagnóstico orientador en este paciente. La presencia de
profunda neutropenia asociada a compromiso
de otras áreas de la inmunidad seguramente afectadas tanto por la enfermedad de
base como por la agresiva quimioterapia del tipo de las utilizadas en la
inducción de la remisión de las leucemias agudas fueron el caldo de cultivo para la invasión
de este hongo filamentoso que fue el que finalmente terminó con la vida del
paciente.
El riesgo de infección fúngica invasiva
tiene directa correlación con la severidad y con la duración de la neutropenia,
así como con la utilización amplia de antibióticos, y múltiples ciclos de
quimioterapia. En general, las infecciones micóticas no son sospechadas
inicialmente en un paciente con neutropenia y fiebre, sino que por una cuestión
de prevalencia, son las bacterias las inicialmente inculpadas. Es por ello que
siempre que se sospecha la presencia de un hongo, generalmente esto sucede en
un paciente con fiebre prolongada más allá de 7 días y que ya está recibiendo
amplia cobertura antibiótica.
Los hongos que pueden generar en este tipo
de pacientes infecciones invasivas sistémicas con mayor frecuencia son la
candidiasis y la aspergilosis invasiva. La primera adquirida a través de la
colonización y posterior traslocación desde el tracto gastrointestinal por una
solución de continuidad mucosa, y la
segunda por inhalación de esporas (conidias) en el tracto respiratorio donde
posteriormente germinan e invaden en forma de hifas. A veces la fiebre es la única manifestación
de candidemia, aunque puede verse también lesiones en piel, o compromiso
hepatoesplénico. Aspergillus es un patógeno prevalente en este tipo de
pacientes y puede afectar el tracto respiratorio superior (sinusitis), o
inferior (neumonía), aunque esporádicamente afecta sistema nervioso central,
huesos y piel. Mucormicosis, fusarium, así como reactivación de micosis
endémicas (histoplasmosis, blastomicosis, y coccidioidomicosis) también deben
ser consideradas en el diagnóstico diferencial en contextos apropiados.
La fiebre en un paciente neutropénico por
tratamiento del cáncer, suele ser además de una emergencia médica, un desafío
diagnóstico y terapéutico. La alteración que las drogas antineoplásicas
producen en la integridad de la mucosa gastrointestinal, son una enorme puerta
de entrada para una impresionante variedad de microorganismos, entre ellos los
hongos.
Si a los hongos potencialmente patógenos
para el hombre los dividimos en levaduras y hongos filamentosos, Fusarium
pertenece a este último tipo. Si bien en inmunocompetentes puede producir
cierto tipo de infecciones localizadas tales como queratitis (se han visto
brotes de queratitis en la contaminación de soluciones humectantes de lentes de
contacto) (Figura 1) y onicomicosis, es en inmunocomprometidos como el que nos ocupa,
donde se ven las formas invasivas de la infección (Figura 2).
Figura 1. Queratitis por Fusarium asociada a lentes de contacto.
Queratitis fúngica en una mujer de 30 años
de edad que usaba diariamente lentes de contacto descartables.
A) El infiltrado corneal central progresó
a pesar de terapia antifúngica intensiva.
B) Un transplante de córnea de 7 mm
(queratoplastia penetrante) fue llevada a cabo
8 días después del diagnóstico para controlar la infección fúngica.
Figura 2. Onicomicosis y celulitis por
Fusarium en dedo de la mano.
Onicomicosis por Fusarium de dedo de la
mano mostrando una coloración blanquecina de la región media de la uña asociada
con paroniquia de la piel adyacente.
A modo de resumen digamos que Fusarium es una hifa que microscópicamente puede parecerse a Aspergillus. Son hifas septadas de 3 a 8 micrones de diámetro que típicamente se dividen en ángulos agudos (Figuras 3 y 4)
Figura 3. Hifas de Fusarium.
Las hifas septadas de Fusarium spp son de
3 a 8 micrones de diámetro y típicamente se dividen en ángulos agudos.
Figura 4. Fusarium en la tinción con
hematoxilina eosina.
Una tinción con hematoxilina eosina de una
biopsia de piel mostrando una hifa septada devidiéndose en ángulos de 45°.
Si bien existen más de 100 especies de
Fusarium identificados sólo unas pocas son patógenas para el humano, y de ellas
Fusarium solani es la más frecuente
causal de enfermedad invasiva. La enfermedad invasiva por Fusarium puede ser
causada por angioinvasión o por destrucción tisular directa. Esta patogenicidad
es favorecida por varios factores de virulencia del hongo entre los que
destacan micotoxinas que suprimen la inmunidad humoral y celular, causando
además reacciones alérgicas. Tienen también la capacidad de adherirse a
material protésico, y producir proteasas y colagenasas.
En inmunocompetentes Fusarium puede
ocasionalmente producir queratitis y onicomicosis, aunque también micotoxicosis
y fusariosis broncopulmonar alérgica, así como otras mucho menos frecuentes. En
el inmunocomprometido, Fusarium puede adquirirse en ámbitos hospitalarios como
en la comunidad. Debido a su amplia distribución en la naturaleza (suelos,
tierra, y en las aguas de prácticamente todo el globo), Fusarium tiene amplias
posibilidades de penetrar en los organismos, y lo hace principalmente por
inhalación, o por inoculación directa de piel y otros sitios. Las soluciones de
continuidad de la piel, así como las onicomicosis pueden facilitar la
introducción directa de Fusarium spp. Las infecciones por transmisión aérea son el resultado de la
inhalación de conidios de Fusarium que en algunas ocasiones puede ser el
resultado de la aerosolización de conidias de fuentes acuáticas. Otras
infecciones por Fusarium en inmunocompetentes son las infecciones cutáneas
profundas en sitios de trauma, quemaduras, traumatismos u onicomicosis
preexistentes. Celulitis, úlceras (Figura 5) abscesos y lesiones que recuerdan
la cromoblastomicosis y el micetoma.
Figura 5. Úlcera cutánea producida por
Fusarium spp.
El inmunocompromiso es un factor de riesgo muy importante de fusariosis, especialmente aquellos pacientes con severas y profundas neutropenias, y/o inmunodeficiencia severa de células T. Los pacientes con leucemia en inducción de remisión con poliquimioterapia y profunda neutropenia, así como aquellos con transplante de médula ósea están especialmente predispuestos a la fusariosis invasivas y diseminadas.
La forma más común de presentación de la
infección por Fusarium en un paciente inmunocomprometido es la fiebre
persistente a la terapia antibacteriana y antifúngica en el contexto de una
profunda y prolongada neutropenia. Otras formas clínicas incluyen sinusitis
(Figura 6 y 7), neumonía (Figura 8 y 9), celulitis en un sitio de solución de
continuidad de la piel, y lesiones metastásicas de piel (Figuras 11,12, y 13).
La endoftalmitis, la infección rinocerebral, las miositis, y las infecciones
del sistema nervioso central han sido documentadas.
Figura 6. Celulitis paranasal por Fusarium y nódulos cutáneos.
Celulitis paranasal en una mujer de 15
años con anemia aplástica que se presentó como sinusitis por Fusarium y
posterior desarrollo de nódulos cutáneos faciales, en extremidades y tórax
causados por especies de Fusarium.
Figura 7. Infección de paladar duro por Fusarium.
Placa necrótica de paladar duro causada
por Fusarium en un paciente de 29 años con leucemia , sinusitis y neumonía por Fusarium. La
infección posteriormente se diseminó comprometiendo múltiples órganos
incluyendo piel. Las sinusitis por Fusarium son indistinguibles de las
sinusitis por especies de Aspergillus.
Figura 8. Neumonía por Fusarium.
Infiltrados alveolares en una neumonía por
Fusarium.
Figura 9. Neumonía por Fusarium. TC.
Nódulo en hemitórax derecho causado por
Fusarium spp. Paciente varón de 43 años con leucemia mieloide aguda que se
sometió a transplante alogénico de médula ósea y que se presentó con fiebre en
el curso de neutropenia y a pesar de antibióticos de amplio espectro.
En este nódulo no se observa el signo del
halo
La neumonía por Fusarium es común en la fusariosis invasiva en inmunocomprometidos, y puede ser el sitio primario de infección o puede ser secundaria a diseminación hematógena. La presentación suele ser inespecífica, pudiendo presentarse en forma similar a la aspergilosis invasiva incluyendo tos seca, dolor pleurítico y taquipnea. Los hallazgos radiológicos pueden expresarse por infiltrados (Figura 8), nódulos con o sin signo del halo (Figura 9). El signo del halo es una opacidad de vidrio esmerilado alrededor de un nódulo o masa (fig 10). En primer lugar se describió como un signo de hemorragia alrededor de focos de aspergilosis invasiva, pero no es específico y también puede ser causado por hemorragia asociada con otros tipos de nódulos como en fusariosis o por la infiltración pulmonar local por neoplasia (p.ej., adenocarcinoma).
Figura 10. Signo del halo en nódulos pulmonares en este caso producido por fusariosis invasiva. Se observa opacidad en vidrio esmerilado alrededor de los nódulos como expresión de hemorragia.
Las lesiones cutáneas por Fusarium en
inmunocomprometidos pueden ser por enfermedad localizada o diseminada. Las
lesiones localizadas usualmente se presentan como celulitis en sitios de
solución de continuidad de la piel por trauma u onicomicosis (Figura 11).
Figura 11. Celulitis por Fusarium en dedo
gordo del pie.
Celulitis por Fusarium en dedo gordo del
pie a punto de partida de onicomicosis luego de quimioterapia citotóxica en una
mujer de 45 años con linfoma que se sometió a transplante de médula ósea.
La diseminación linfangítica puede verse en la fusariosis diseminada. Los pacientes con enfermedad diseminada pueden desarrollar múltiples lesiones eritematosas, papulares o nódulos dolorosos, frecuentemente con necrosis central lo que les da apariencia de ectima gangrenoso (Figura 12).
Figura 12. Nódulo cutáneo en un paciente
con fusariosis diseminada.
Nódulo cutáneo con necrosis central en un
apaciente de 15 años con anemia aplástica y fusariosis diseminada.
Lesiones en blanco con un fino anillo de eritema de 1 a 3 cm de diámetro rodeando lesiones papulares o nodulares están presentes en algunos pocos pacientes (Figura 13), así como en otros pueden observarse excepcionalmente bullas (Figura 14).
Figura 13. Lesiones por Fusarium en
miembros inferiores.
Compromiso de extremidades inferiores con
varias lesiones en piel por Fusarium de diferente antigüedad. Pequeñas lesiones
maculares, papulares, de diferentes tamaños, y dos dos lesiones target:
necrosis central rodeadas por una base eritematosa en área normal de piel y un
fino anillo de eritema externo (flechas). Paciente mujer de 32 años con recaída
leucémica que se sometió a transplante de médula ósea alogénico y desarrolló
una fusariosis diseminada.
Figura 14. Bullas causadas por Fusarium spp.
Lesiones bullosas en extremidades
inferiores causadas por Fusarium spp en una niña de 15 años con anemia
aplástica.
Las lesiones metastásicas de piel pueden afectar cualquier sitio con predominio por las extremidades y evolucionan rápidamente en pocos días (Figura 15). Aproximadamente un tercio de los pacientes con fusariosis diseminada y lesiones de piel, se presentan con lesiones en diferentes estadios de evolución (pápulas, nódulos, y lesiones necróticas (Figura 16).
Figura 15. Lesiones en piel en Fusariosis diseminada.
Lesiones en piel de fusariosis diseminada
después de transplante alogénico de stem cell.
Figura 16. Múltiples lesions de piel en
fusariosis diseminada.
Múltiples lesiones de piel de abdomen en
una niña de 8 años con recaída leucémica. La infección comenzó con sinusitis
paranasal seguido de neumonía y lesiones de piel. La paciente falleció 30 días
después por fusariosis y leucemia persistente.
A diferencia de la aspergilosis y de la
mayoría de los hongos de tipo filamentosos (mohos), la fusariosis en
inmunocomprometidos da frecuentemente cultivos de sangre positivos (fungemia).
Esto se ve en cerca del 40 por ciento de los casos.
El diagnóstico de fusariosis depende de la
forma clínica de la enfermedad. El aislamiento de especies de Fusarium puede
obtenerse de raspado de uñas (onicomicosis), raspados corneanos (queratitis),
biopsias de piel (lesiones metastásicas de piel), aspirado de senos
(sinusitis), secreciones respiratorias (neumonía), y/o hemocultivos (fungemia,
enfermedad diseminada). Las biopsias tisulares con cultivo e histopatología
provee evidencias definitivas de enfermedad invasiva (Figura 17)
Si no se puede establecer el diagnóstico
con biopsias de piel, hemocultivos, o tinción para hongos con cultivos en
esputo, se debe hacer un intento de obtener una biopsia de los tejidos
afectados (pulmones, senos etc). Siempre debe realizarse radiografía y TC de
senos paranasales y tórax.
Los pacientes con hallazgos radiológicos
sugestivos de infección fúngica en pulmones, y en quienes ya se ha obtenido
muestras (por ejemplo: esputo, hemocultivos, biopsias de piel) y no se ha
podido establecer el diagnóstico, el paso siguiente es la broncoscopía y lavado
broncoalveolar (BAL), y si es posible una biopsia pulmonar.
Para todo cultivo que se envíe a
laboratorios microbiológicos es importante un contacto fluido con tales
servicios, e informar de la sospecha clínica de fusariosis, ya que por ejemplo
los medios de cultivo no deben contener cicloheximida que inhibe el crecimiento
de Fusarium.
El rescate de Fusarium en cualquier
muestra de un paciente inmunocomprometido debe siempre considerarse infección
por Fusarium y no como colonización. En cultivos, los macroconidios fusiformes
(hialinos, multicelulares, agrupados en forma de banana (Figuras 18 y19), y los
microconidios (hialinos, unicelulares, ovoides a cilíndricos) son
característicos del género Fusarium e importantes en la identificación de las
especies.
Figura 18. Macroconidios de Fusarium.
Fusarium oxisporum. Macroconidios con
distintos pies celulares. Microscopía de contraste de fase 630X.
Figura 19. Queratitis micótica.
Fusarium solani.
El diagnostico de fusariosis puede
requerir confirmación histológica. En los tejidos, las hifas son similares a
las observadas en aspergilosis y en la scedosporiosis, son estrechas (3 a 8
micras de ancho), hifas septadas o tabicadas hialinas con ramificaciones en
ángulos dicotómicos de 45° (Figuras 3 y 4)
Figura 3. Hifas de Fusarium.
Las hifas septadas de Fusarium spp son de
3 a 8 micrones de diámetro y típicamente se dividen en ángulos agudos.
Figura 4. Fusarium en la tinción con
hematoxilina eosina.
Una tinción con hematoxilina eosina de una
biopsia de piel mostrando una hifa septada devidiéndose en ángulos de 45°.
Tienen capacidad de esporular en tejidos o
sangre. La identificación de hifas y levaduras en la misma muestra es altamente
sugestiva de fusariosis y otros hongos filamentosos.
El antígeno Beta-D-glucano y el antígeno
de galactomanano se utilizan en sospecha de enfermedad fúngica invasiva. Aunque
el 1,3-betaD-glucano es sugestivo de enfermedad fúngica invasiva, no es
específico para infección por Fusarium. El antígeno de galactomanano es
débilmente específico para aspergilosis invasiva pero puede dar falsos
positivos en fusariosis.
También se puede utilizar técnicas de
PCR e
hibridización in situ.
Por último haremos algunas consideraciones
del episodio de abdomen agudo que presentó el paciente el 7° día de
internación. El cuadro comenzó con diarrea, dolor abdominal, y fiebre de 38,4°C
en un contexto de neutropenia severa. En la TC llevada a cabo al 10° día se
vieron signos radiológicos de apendicitis aguda, y dos días más tarde, otra TC
mostró engrosamiento del sigmoides y del colon descendente interpretados como
colitis para lo que se indicó tratamiento médico dado las condiciones del
paciente y el alto riesgo operatorio.
La enterocolitis neutropénica, también
llamada “tiflitis”, o síndrome ileocecal, por la mayor predilección por la
afectación de la región del ciego y del ileon terminal, es una forma grave de
enterocolitis necrotizante pacientes neutropénicos. El hecho de que se vea afectada la porción
terminal del delgado hace más apropiado el término “enterocolitis
neutropénica”, término más abarcativo con que también se conoce a la
entidad. Se ve especialmente en
neutropénicos con hemopatías malignas, quienes tienen una ruptura de la
integridad de la mucosa del colon como resultado de la quimioterapia.
La combinación de injuria mucosa por
drogas citotóxicas, neutropenia profunda, y disminución de la capacidad
defensiva para la invasión bacteriana, parecen ser la combinación de factores
de riesgo que configuran el sustrato patogénico de este proceso. La infección
microbiana conduce a la necrosis de varias capas de la pared intestinal. El
ciego es la porción del intestino más prevalentemente afectada, extendiéndose
el proceso al colon ascendente y al ileon terminal. La predilección por el
ciego parece estar relacionada con su distensibilidad y su vascularización
disminuida respecto al resto del colon.
El examen macro y microscópico puede
revelar engrosamiento de las paredes del intestino, úlceras confluentes,
pérdida de la mucosa, edema intramural, hemorragia y necrosis. Una diversidad
de bacterias y/u hongos, incluyendo bacilos gram-negativos, cocos
gram-positivos, anaerobios (Clostridium septicum) , y Cándida spp, son a menudo
vistas infiltrando la pared. La infección polimicrobiana es frecuente. Sólo
raramente se ven infiltrados leucémicos en la pared. La bacteriemia o fungemia
por Pseudomonas o Cándida son comunes en
este contexto.
La tiflitis es considerada en el
diagnóstico diferencial de pacientes neutropénicos (recuentos absolutos de
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El diagnóstico de tiflitis se establece
con las imágenes características en la TC o en la ecografía, en pacientes de
alto riesgo. La TC es preferida por la menor tasa de falsos negativos (15 por
ciento), que la ecografía (23 por ciento), o las Rx simples de abdomen (48 por
ciento). Los hallazgos incluyen asas
distendidas, dilatadas y llenas de líquido. En la TC suele verse engrosamiento
de la pared cecal, edema, aire o hemorragia intramural; la perforación
localizada con aire libre puede estar sugiriendo la formación de un absceso. La
TC es muy útil para diferenciar entre tiflitis, apendicitis, absceso
apendicular, o aún colitis pseudomembranosa. La tiflitis puede mimetizar la
apendicitis aguda, y distinguir entre estas dos entidades es fundamental dado
el tratamiento y manejo de ellas difiere sustancialmente. La hemorragia
digestiva aguda baja, que se ve aproximadamente en el 35 por ciento de las
tiflitis, debe sugerir tiflitis y no apendicitis. Otros diagnósticos a
considerar incluyen colitis pseudomembranosa, colitis isquémica, y síndrome de
Ogilvie (pseudo-obstrucción colónica).
Hemocultivos, cultivos de materia fecal,
así como la investigación de la toxina de C. difficile deben solicitarse en
todos los casos. Las Rx simples son inespecíficas pero a veces el ciego
distendido, lleno de líquido, con asas de intestino delgado adyacentes, thumbprinting (impresión del pulgar), o
pneumatosis intestinal son vistos (Figura 20).
Rx simple de abdomen en decúbito
horizontal que muestra pneumatosis intestinal del colon ascendente (flechas)
con asas levemente distendidas por la tiflitis.
Tiflitis neutropénica en una niña de 14
años con leucemia que se presentó con dolor en cuadrante inferior derecho del
abdomen, diarrea y fiebre durante el curso de quimioterapia. Se observa
engrosamiento mural cecal (flecha blanca) en comparación con el segmento
contralateral del colon izquierdo (flecha negra). También se observan múltiples
adenopatías pericecales (cabeza de flecha).
El manejo de la tiflitis neutropénica debe
ser individualizado aunque existan algoritmos sugeridos. En pacientes con
tiflitis sin complicaciones (peritonitis, perforación, o hemorragia severa), en
general es pasible de tratamiento médico con reposo intestinal, aspiración
nasogástrica, hidratación parenteral, soporte nutricional parenteral, y
reemplazo con hemoderivados (glóbulos rojos, plaquetas y plasma fresco), según
necesidad, antibióticos de amplio espectro con esquemas tales como
piperacilina-tazobactam como monoterapia o combinado con cefepime o ceftazidima
más metronidazol. La cobertura antibiótica para C. difficile debe ser agregada
si no puede descartarse colitis pseudomembranosa.
Puede ocurrir fungemia e invasión fúngica
intestinal. En consecuencia, una terapia antifúngica debe ser comenzada en neutropénicos
con fiebre de más de 72 horas a pesar de antibióticos de amplio espectro. En
general se tiende a dar cobertura a Cándida spp resistente a fluconazol. Por
ejemplo voriconazol y anfotericina B. Los antidiarreicos, anticolinérgicos y
opioids están contraindicados porque pueden agravar el íleo.
Los factores estimulantes de colonias
granulocíticos son una terapia lógica. También la descontaminación selectiva
del tubo digestivo, la nutrición enteral (para mantener la integridad funcional
del intestino), y la transfusión de granulocitos como medida para reducir la
duración de la tiflitis no están aprobados para su uso de rutina todavía.
Si hay peritonitis, la cirugía se impone,
lo mismo que cuando existe perforación libre, hemorragia digestiva incoercible
a pesar de lacorrección de la coagulopatía y las citopenias, o el deterioro
clínico durante el seguimiento del paciente. De realizarse cirugía, la
hemicolectomía es la técnica preferida y lógicamente se debe diferir cualquier
quimioterapia hasta la recuperación completa. Muchas veces el cirujano está
tentado de hacer una cirugía más económica resecando solo tejidos necróticos o
con gangrena y no los tejidos edematosos. Sin embargo, las zonas edematosas
generalmente evolucionan a la necrosis y la remoción incompleta resulta
generalmente en la muerte del paciente.
Los pacientes que desarrollan tiflitis
durante el curso de la quimioterapia están propensos a presentar nuevos
episodios durante los futuros cursos de quimioterapia. Se debe permitir un
tiempo sufcientemente prolongado como para que la curación sea completa antes
de recomenzar la quimioterapia. La tasa de mortalidad de la tiflitis
neutropénica es de 40 a 50 por ciento, siendo la causa de la muerte por
necrosis transmural, perforación y sepsis.
Este paciente sobrevivió a su cuadro
intestinal pero sucumbió como consecuencia de sepsis por Fusarium y sus
complicaciones, edema de pulmón no cardiogénico, insuficiencia renal y recaída
de su enfermedad de base.
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