Mujer de 61 años con dolor abdominal, pérdida de peso y fallo renal.

Una mujer de 61 años se internó en un hospital por un cuadro de dolor abdominal, pérdida de peso y elevación de los niveles de creatinina sérica. La paciente había estado bien hasta 2 mese antes, momento en el que comenzó a sentir dolor epigástrico quemante, asociado a náuseas, vómitos,  fatiga, y anorexia con pérdida de 10 kg de peso. El dolor era constante, se irradiaba a la garganta y se exacerbaba con la alimentación. Los vómitos eran de aspecto verdoso sin sangre; inicialmente ocurrían después de comer y posteriormente se hicieron diarios, por la mañana. Diez días antes de la internación comenzó con escalofríos durante el día, constipación, cefalea leve y dificultad para conciliar el sueño. Durante los dos días antes de la internación, el dolor epigástrico aumentó en severidad. Concurrió por ello al servicio de emergencias del hospital.

La paciente no refería disuria, hematuria, disminución del volumen urinario ni confusión. Tenía antecedentes de hipertensión de 1 año de evolución, ansiedad y depresión, y de histerectomía por fibromas. Ocho meses antes de la internación un análisis de orina de 24 hs mostró un volumen total de 850 ml, con albúmina de 3,6 mg por litro (normal de 0 a 15). Otros análisis de laboratorio realizados 8 y 3 meses antes se muestran en la tabla 1

Tabla 1.

La paciente había nacido en Marruecos, vivía con su familia en Estados Unidos, y regresaba frecuentemente a su país de origen a visitar a su familia. No fumaba, no tomaba alcohol, ni consumía drogas ilícitas así como medicamentos herbarios. Su padre había muerto de enfermedad cardíaca. Su medicación incluía propanolol, paroxetina, bromazepan y mianserina. No tenía antecedentes de alergias a medicamentos.

En el examen se la veía pálida y cansada. La temperatura era de 35,8ºC, la presión arterial de 118/74 mm Hg, el pulso 74 por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno 95% respirando aire ambiente. El abdomen estaba blando y dolía levemente a la palpación en epigastrio y región suprapúbica. Ruidos intestinales normales, sin distensión ni soplos. En un análisis completo de sangre se observó: glucemia, proteínas totales, albúmina, globulinas, troponina I, creatin kinasa con sus isoenzimas, LDH, hierro, transferrina, dosaje de vitamina B12 y folato, e inmunoglobulinas normales. También estaban normales los tests de función hepática y la electroforesis proteica en suero; no se detectó proteinuria de Bence-Jones. Los tests para factores antinucleares (FAN) y los anticuerpos anti DNA de doble cadena fueron negativos, y los niveles de complemento (C3 y C4) normales. Otros resultados son mostrados en las Tablas 1 y 2.

Tabla 2. Análisis de orina.

Una Rx de tórax fue normal, sin aire libre subdiafragmático, y el electrocardiograma era normal. Una TC de abdomen y pelvis llevada a cabo sin administración de sustancia de contraste, reveló una irregularidad en la pared del recto, siendo el resto normal. El examen rectosigmoidoscópico hasta los 18 cm fue normal. Se le infundieron a la paciente 1000 cm3 de solución salina por vía intravenosa.

El segundo día se recibieron los anticuerpos anti membrana basal contra el antígeno de Goodpasture (dominio NC1  de la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV), y los anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) incluyendo anticuerpos contra proteinasa 3 (asociados a ANCA-c) y anti mieloperoxidasa (asociados con ANCA-p), siendo todos ellos negativos.

Al día siguiente una radiografía completa del esqueleto no mostró lesiones osteolíticas ni osteoblásticas.  Las imágenes ultrasonográficas de las arterias renales, de la mesentérica superior y del tronco celíaco no mostró estenosis en el Doppler. El riñón derecho tenía 9,3 cm y el izquierdo 10,0 cm de largo. El hematocrito era de 19,3%, y la hemoglobina de 6,2 g/dl. El nivel de eritropoyetina sérica fue de 11,4 mUI/ml (normal de 4,1 a 19,5 para personas con hematocrito y hemogloina normales); la haptoglobina sérica y los niveles de TSH eran normales. El criocrito, y los tests para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C fueron negativos. La relación inmune para Helicobacter pylori era de 1,99 (más de 1,09 se asocia a infección).

Se le transfundió una unidad de glóbulos rojos con lo que el hematocrito subió a 22,2%. Ergocalciferol, eritopoyetina, claritromicina, amoxicilina, omeprazol, bicarbonato sódico y sulfato de magnesio fueron administrados junto con líquidos intravenosos. Durante los siguientes tres días, el dolor abdominal mejoró levemente y desarrolló edema leve en las piernas.

En el sexto día, se obtuvo una biopsia de grasa subcutánea abdominal. El examen anatomopatológico con rojo Congo no mostró evidencias de amiloidosis. En el octavo día de internación desarrolló un dolor quemante en el ojo izquierdo con eritema de la esclerótica y secreción clara.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial.

Esta mujer de 61 años viajó regularmente a Marruecos. Su estado de salud estuvo aparentemente bien hasta un año antes de la internación, cuando desarrolló hipertensión arterial. Poco tiempo antes de la internación comenzó con fatiga, escalofríos, pérdida de peso no intencional, dolor epigástico náuseas y vómitos. El examen físico fue completamente normal excepto por dolor abdominal e inflamación en ojo izquierdo 8 días después de la internación.

Importantes hallazgos en este caso.
El nivel de creatinina sérica, que había sido normal un año antes, era de 10 mg/dl al ingreso; el riñón derecho estaba levemente disminuido de tamaño, y el izquierdo era normal a levemente disminuido de tamaño. La paciente no tenía confusión o alteraciones significativas del gasto urinario; por lo tanto,  parece que su fallo renal fue subagudo, quizás con empeoramiento en las últimas semanas. Los análisis de orina revelaron proteinuria leve con pocas células rojas y leucocitos. Ella tenía glucosuria normoglucémica sugestiva de defecto tubular proximal de la insuficiencia renal avanzada, o quizás síndrome de Fanconi parcial. La relación entre cadenas livianas kappa/lambda en la orina era normal (la presencia de cadenas livianas libres en plasma es compatible con fallo renal) (1). La excreción fraccionada de sodio en orina estaba elevada, pero su significado no era claro en presencia de fallo renal y ausencia de oliguria confirmada.

La paciente tenía severa anemia al ingreso. La capacidad de transporte de hierro, folato, y vitamina B12 era normal. Aunque el recuento de reticulocitos estaba elevado, la haptoglobina  y la LDH normales indican que probablemente la anemia no fuera hemolítica. Esto hace que se plantee el diagnóstico de anemia de los trastornos crónicos con un bajo nivel de eritropoyetina.

Los títulos de anticuerpos contra H. pylori están levemente aumentados sugiriendo infección en algún momento no necesariamente reciente. Las imágenes abdominales no son sugestivas de linfoma o cáncer gástrico relacionado con H. pylori. Algunas de las molestias gastrointestinales de la paciente pueden ser atribuidas a la avanzada insuficiencia renal. La insuficiencia renal crónica no predispone a los pacientes a infección gástrica más agresiva por H. pylori, (2,3) pero se podría pensar que puede haber inflamación gastroesofágica asociada con los vómitos y al reflujo de esta paciente (4).

Hay varios hallazgos claves en este caso. Ellos incluyen el antecedente de hipertensión, el fallo renal recientemente reconocido con proteinuria leve , pérdida de peso, dolor epigastrico, e inflamación de los ojos, asociado a un aumento de la eritrosedimentación y anemia severa.

Fallo renal e inflamación ocular.

Aunque algunos aspectos de la historia médica de la paciente pueden sugerir enfermedad por depósito de cadenas livianas bi-clonal,  los niveles séricos de cadenas livianas están levemente elevados, hallazgo que probablemente sea el resultado y no la causa del fallo renal. 

El mixoma auricular puede dar un cuadro que se presenta como enfermedad sistémica crónica, y las embolias tumorales pueden viajar a la retina, a los vasos mesentéricos y a los vasos renales, pero en ese caso debiera haber evidencias de actividad embólica periférica.

La displasia fibromuscular puede afectar los vasos renales y mesentéricos, pero la hipertensión en esos casos es más severa, los hallazgos oftalmológicos si están presentes son usualmente retinianos, y las mujeres con esta enfermedad son generalmente adolescentes o adultos jóvenes. Aunque el síndrome de Sjögren puede producir uveítis con ojo seco, en este caso faltan manifestaciones reumatológicas y los anticuerpos antinucleares. Por otro lado en el síndrome de Sjögren la forma de presentación de la nefritis intersticial es raramente severa de entrada.

Siempre ante una enfermedad de curso subagudo las infecciones en la sangre ameritan ser consideradas, sin embargo, estas infecciones de la sangre producen generalmente glomerulonefritis en los adultos (glomerulonefritis post infecciosa), y además esta paciente no tienen exposición a microorganismos que ocasionalmente son causa de nefritis intersticial tales como legionella y brucella.

La sarcoidosis produce uveítis y nefritis intersticial pero, si no existen síntomas o imágenes pulmonares, ni tampoco hipercalcemia, este diagnóstico parece poco probable.

El síndrome de Behçet se asocia comúnmente con uveítis, pero la ausencia de úlceras aftosas descarta este diagnóstico; el grado severo de compromiso renal en la presentación de un Behçet sería también inusual.

Este proceso de exclusión nos deja por descarte con dos posibilidades: las vasculitis, especialmente la poliarteritis nodosa y el síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis o síndrome TINU (tubulointerstitial nephritis with uveitis syndrome). El examen oftalmológico en este momento, para discriminar entre ambas entidades es un elemento de extraordinario valor.

Inflamación Ocular.

Varios tipos de inflamación ocular pueden ser reconocidas al lado de la cama del paciente. La epiescleritis de los vasos muy superficiales de la esclerótica se presentan como ojo rojo asintomático.  

La escleritis medial es una vasculitis de pequeños vasos,  dolorosa y que produce inflamación anterior de la esclera con epífora (5). Un paciente que presenta escleritis medial tiene un espectro acotado de diagnósticos diferenciales; esta entidad se ve predominantemente en artritis reumatoidea, aunque también hay casos descriptos en granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso, policondritis recidivante, y poliarteritis nodosa.

La uveítis anterior es la inflamación de la cámara anterior del ojo que afecta algún tipo de combinación del iris, del cuerpo ciliar y de la capa de vasos de la coroides entre la retina y la esclera. Además del dolor hay generalmente alteraciones visuales o fotofobia. La uveítis es a menudo pero no siempre bilateral. Hay una larga lista de diagnósticos diferenciales de uveítis, pero los principales más relevantes incluyen el síndrome de Behçet, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, las artritis reactivas, las infecciones bacterianas o virales y el síndrome TINU. Sin tener los resultados del examen por un oftalmólogo, no sabemos qué tipo de inflamación tiene esta paciente, y no podemos avanzar en los diagnósticos diferenciales.

Vasculitis.

Si clasificamos de acuerdo al tamaño del vaso afectado, existen tres categorías de vasculitis: las vasculitis de grandes vasos (arteritis granulomatosas crónicas), las de de vasos de mediano calibre (arteritis necrotizantes transmurales), y las vasculitis  de vasos  de pequeño calibre (angeítis necrotizantes con o sin ANCA) (6,7). Entre las vasculitis de grandes vasos, la arteritis de Takayasu ocurre típicamente en pacientes más jóvenes que esta paciente; la edad y la presencia de una eritrosedimentación acelerada son más compatibles con arteritis de células gigantes. Sin embargo, el grado de fallo renal y el dolor abdominal son inusuales en la arteritis de células gigantes, que afecta típicamente las arterias craneales y en menor grado se extiende a las arterias extracraneales (8). Los hallazgos oftalmológicos en las arteritis de células gigantes son usualmente el resultado de la vasculopatía retiniana más que al compromiso de la esclera o de la úvea.

Las vasculitis de pequeños vasos (9)  son un grupo heterogéneo de enfermedades en los que la inflamación se localiza primariamente en arterias pequeñas, arteriolas, capilares y vénulas (6). Esas condiciones incluyen la crioglobulinemia asociada a hepatitis C, la púrpura de Schönlein-Henoch, y el lupus eritematoso sistémico, todos asociados con el depósito de inmunocomplejos; también incluyen a la granulomatosis de Wegener (anticuerpos anti proteinasa 3), y la vasculitis de Churg-Strauss (anticuerpos anti mieloperoxidas), ambas vasculitis pauciinmunes asociadas a ANCA (6). Los pacientes con estas condiciones pueden tener grado variable de compromiso renal caracterizado por glomerulonefritis (10). Esta paciente no tuvo tests serológicos o evidencias de crioglobulinas, y el análisis de orina mostró poca evidencia de glomerulonefritis activa. La inflamación ocular no es común en estos trastornos. Aunque la escleritis medial puede ser vista en la granulomatosis de Wegener, la Rx de tórax no tenía alteraciones y no había evidencias de compromiso de la vía aérea superior (11).

Poliarteritis Nodosa.

Si la inflamación ocular en este caso es una escleritis medial, la causa más probable, tanto de escleritis como de fallo renal asociado es la poliarteritis nodosa, una vasculitis de vasos medianos. El pico de edad de la poliarteritis nodosa es la sexta década de la vida, y esta paciente tiene 61 años. Diez a 20% de los pacientes adultos con poliarteritis nodosa tienen antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (12). En Marruecos la infección por virus B tiene una prevalencia de 1,5% (7,12,13). Las arterias afectadas en la poliarteritis nodosa tienen proliferación de la íntima con inflamación transmural y estrechamiento u oclusión, lo que resulta en la formación de aneurismas, trombosis, isquemia e infarto de los tejidos distales (6). En el riñón los resultados son: isquemia y fibrosis con moderada proteinuria y hematuria los cuales pueden resultar en fallo renal. Más de 30% de los pacientes con poliarteritis nodosa tienen problemas abdominales serios, algunos de ellos catastróficos (14). La ausencia de compromiso pulmonar, la pérdida de peso, el compromiso renal, el dolor abdominal y los tests de ANCA negativos son compatibles todos con poliarteritis nodosa.

            Nefritis Tubulointersticial con uveítis o TINU (Tubulointerstitial Nephritis with Uveitis).

Finalmente, si este paciente tuvo una uveítis anterior en vez de una escleritis media, el diagnóstico más probable es TINU (Tabla 3).

Tabla 3.

Signos, síntomas, y hallazgos de laboratorio en la Tubulointerstitial Nephritis with Uveitis (TINU), y porcentaje de los pacientes que presentan cada hallazgo.

Este trastorno afecta mujeres más comúnmente que hombres; aunque la edad media de comienzo es a los 15 años, considerablemente más jóvenes que esta mujer, el rango va desde 9 a 74 años (16). La uveítis es a menudo bilateral, en contraste con este caso, y puede aparecer después del inicio de la enfermedad renal como sucedió en esta paciente (15). El dolor abdominal y la pérdidad de peso vistos en esta paciente son típicos. Los pacientes con TINU progresan típicamente a fallo renal moderado, asociado a disfunción del túbulo proximal, proteinuria o síndrome de Fanconi (17,18,19).  Si el fallo renal no es demasiado severo, se puede reconocer un síndrome de Fanconi parcial o completo, particularmente glucosuria normoglucémica como se vio en esta paciente. Los pacientes son seronegativas para enfermedades autoinmunes, aunque la eritrosedimentación está acelerada, como en este caso.

El fallo renal en el TINU es debido a nefritis intersticial linfocitaria. La mayoría de las nefritis intersticiales son causadas por drogas, particularmente antibióticos; sólo 5% de los casos son debidos  a síndrome TINU (20). La presencia reportada de autoanticuerpos que reaccionan tanto contra la célula tubular como contra las células de la úvea en algunos pacientes con TINU sugiere un proceso inmunomediado dirigido contra algunos epitopes en el ojo y en el riñón (21). El nivel de creatinina de 10 mg en esta paciente sugiere un severo compromiso renal que presagia un pronóstico pobre, aún con tratamiento corticoideo. La uveítis a menudo responde a los corticosteroides pero puede ser recurrente (22).

Si la inflamación del ojo de esta paciente es una escleritis medial el diagnóstico se inclinaría a poliarteritis nodosa, mientras que si es uveítis, el diagnóstico más probable es el de TINU.

Discusión Anatomopatológica.

El procedimiento que se realizó fue una biopsia  renal. Había dos muestras conteniendo en total cinco glomérulos normales. Había un infiltrado intersticial de linfocitos, eosinófilos y células plasmáticas (Figura 1A). Las células inflamatorias interrumpían focalmente la membrana basal tubular mejor visto con tinción ácida de de Schiff (Figura 1B).  Fibrosis intersticial, inflamación, y atrofia tubular vistas mejor con la tinción tricrómica (Figura 1C), afectaban el 60% de la muestra de biopsia. Una injuria tubular leve estaba presente con atenuación de las células epiteliales tubulares. Varias pequeñas arterias estaban presentes las cuales no mostraban vasculitis. La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica no mostraban depósitos glomerulares ni tampoco en la membrana basal tubular.

Figura 1. Biopsia renal.

El intersticio tiene un infiltrado inflamatorio de células mononucleares (Panel A hematoxilina-eosina). El método del ácido periódico de Schiff (PAS) tiñe las membranas basales tubulares y realza áreas donde la tubulitis muestra disrupción de la membrana basal tubular (Panel B, flecha). Alguno de los túbulos también contienen cilindros. El tricrómico (Panel C) realza la fibrosis intersticial y el infiltrado inflamatorio. Un área de fibrosis (Panel D hematoxilina eosina) contiene un infiltrado  linfoide mononuclear, incluyendo múltiples eosinófilos.

Los hallazgos son de una nefritis tubulointersticial aguda y crónica, la cual puede ser idiopática o puede ser causada por trastornos autoinmunes, reacción por drogas, toxinas, infecciones, o trastornos genéticos (23). Los hallazgos anatomopatológicos en las nefritis intersticiales pueden proveer pistas para identificar la causa. La reacción por drogas se asocia frecuentemente a infiltrado inflamatorio con numerosos eosinófilos y ocasionalmente reacción granulomatosa. El uso crónico de litio resulta en fibrosis con sólo leve infiltrado inflamatorio. La sarcoidosis se caracteriza usualmente por prominentes granulomas. Los procesos infecciosos pueden tener un infiltrado predominantemente neutrofílico. Los depósitos anormales de cristales tanto en el riñón como en el sedimento urinario pueden ser vistos en la cistinosis, en la hiperoxaluria o en el hiperparatiroidismo (24). Esta paciente no tenía antecedentes de nuevos medicamentos, exposición a toxinas, o infección, y los hallazgos de la biopsia renal no condujeron a la sospecha de ninguno de esos diagnósticos.

En casos de TINU (también conocido como síndrome de Dobrin), los riñones usualmente muestran un infiltrado inflamatorio  con células mononucleares incluyendo linfocitos, células plasmáticas y macrófagos (Tabla 3). Puede haber también neutrófilos y eosinófilos. La inmunofluorescencia es usualmente negativa, aunque la tinción de inmunoglobulinas se han visto en 14% de los casos incluyendo reportes de tinciones en túbulos y glomérulos. Se han encontrado granulomas no caseosos en 13% de los casos. La biopsia de médula ósea, ganglios y granulomas hepáticos han sido reportados (24,25,26). Aunque los hallazgos patológicos en este caso son inespecíficos, son compatibles con TINU agudo y crónico.

Una patogénesis autoinmune ha sido sugerida por estudios que han mostrado reacción contra antígenos del epitelio tubular y antígenos retinianos mediados por células T (15,21,23,27). Tanto células T CD4 como CD8 están presentes con un predominio de células T CD4+ (15,24,26). Los anticuerpos circulantes han sido detectados contra el citoplasma de las células tubulares corticales (28). Hay hipótesis sobre algún grado de superposición con el síndrome de Sjögren (24). Ha habido reportes de TINU en gemelos idénticos con haplotipos idénticos (24). Asociaciones con virus de Epstein-Barr, herpes zóster, mycoplasma, chlamydia, y klebsiella han sido detectados en algunos casos (15).

Después de la biopsia se realizó una consulta oftalmológica que mostró una uveítis anterior, más severa en el ojo izquierdo que en el derecho. Se indicó prednisolona tópica para la inflamación del ojo, y se administró metilprednisolona intravenosa diariamente durante 3 días. La creatinina de la paciente comenzó a descender. Altas dosis de prednisona (1 mg por kg de peso por día) fue comenzada y fue dada de alta el 12º día. Alrededor de 60 días después de la presentación inicial se comenzó a descender la dosis de corticosteroides. Desafortunadamente su nivel de creatinina alcanzó un plateau en aproximadamente 4 mg/dl y comenzó a subir en el término de un mes hasta alcanzar un nivel de 5,2 mg/dl. La paciente reportó fatiga, dolor abdominal y eritema leve y dolor en ojo izquierdo similar a la presentación. Se ordenó una nueva biopsia renal por la posibilidad de error en la muestra obtenida en la primera biopsia y la posibilidad de nuevo proceso inflamatorio.

La nueva biopsia contenía cinco glomérulos, incluyendo uno esclerótico. Se veia una nefritis túbulointersticial crónica y activa (Figura 2). La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica no contribuyeron al diagnóstico. Había un aumento de la fibrosis que afectaba el 80% del intersticio. 

Figura 2. Biopsia renal de seguimiento.

La biopsia de seguimiento (Panel A tinción con tricrómico), mostró un glomérulo esclerótico (flecha), y progresión a fibrosis intersticial. La tinción de inmunoperoxidasa para CD3 realza el infiltrado linfoide y áreas de tubulitis con numerosas células T CD3+ (Panel B, flecha).

Se comenzó nuevamente con corticosteroides orales a 1 mg por kg de peso además de micofenolato mofetil por la posibilidad de refractariedad a los corticosteroides. El uso de micofenolato mofetil no se ha estudiado en forma randomizada en ensayos controlados. En una serie de casos (29), seis de ocho pacientes con nefritis intersticial aguda fueron tratados exitosamente con micofenolato mofetil. Como resultado de este tratamiento, aún después de bajar la dosis de mantenimiento con esteroides a 0,25 mg/kg por día, el nivel de creatinina bajó a 3,4 mg/dl. Después de 7 meses del diagnóstico el micofenolato mofetil fue interrumpido y el nivel de creatinina se mantiene en 3 mg/dl, y la paciente está siendo evaluada para un eventual transplante renal.

Diagnóstico Anatómico: Nefritis túbulointersticial aguda y crónica asociada a uveítis (síndrome TINU o síndrome de Dobrin).

 

Vanderbilt University Hospital and the Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville (E.G.N.); and the Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, and the Department of Pathology, Harvard Medical School — both in Boston (A.B.F.).

Conclusiones del Caso.

 Esta mujer de 61 años consultó por síndrome urémico de instalación subaguda. Dos meses antes la paciente se encontraba en buen estado de salud cuando su enfermedad comienza a manifestarse con dolor epigástrico, náuseas, vómitos, anorexia y pérdida de 10 kg de peso en un contexto de aumento notable de sus productos nitrogenados (urea 90 mg/dl, creatinina 10 mg/dl) y de una anemia de los trastornos crónicos compatible con el grado de fracaso renal. Todos sus síntomas pueden ser explicados por el síndrome urémico.

No nos detendremos en la aproximación diagnóstica frente a un paciente con insuficiencia renal de reciente comienzo, aunque mencionaremos que frente a esta situación, debemos saber si el problema es pre-renal, renal o post-renal. Las causas pre-renales son fácilmente descartadas cuando clínicamente no logramos poner en evidencia motivos de mala perfusión renal (deshidratación, hipovolemia, disminución del volumen circulante efectivo, hipotensión etc). Las causas post-renales son también fácilmente descartadas si el paciente no presenta signos de obstrucción de la vía urinaria (globo vesical en el examen físico, o uronefrosis en las imágenes por ejemplo). Las causas renales de fracaso renal agudo no son tan fácilmente categorizadas aunque podríamos clasificarlas según el territorio del parénquima renal afectado en glomerulares, vasculares, o túbulo-intersticiales.

Esta paciente no tenía causas pre ni post-renales por lo que se sospechó el origen parenquimatoso del problema. La ausencia de manifestaciones clínicas y de laboratorio de enfermedades que afectan característicamente el sector vascular, y la ausencia de proteinuria significativa, hematuria o manifestaciones “activas” en el sedimento urinario que indicaban probable  indemnidad del sector glomerular, hicieron rápidamente orientar el problema hacia el sector túbulo-intersticial.

Cuando se sospecha compromiso del sector túbulo-intersticial, hay que considerar  causas  hereditarias, sistémicas, tóxicas y las inducidas por drogas. La causa más frecuente de compromiso túbulo-intersticial renal (exceptuando a la necrosis tubular aguda), es la nefritis intersticial aguda, la cual es más frecuentemente inducida por drogas o por tubulopatía por proteínas de mieloma. Otras causas que deben ser consideradas en determinados contextos son la nefropatía aguda por fosfatos en la preparación para colonoscopía y el síndrome de lisis tumoral en el marco de una quimioterapia.  La sarcoidosis, y el síndrome de Sjögren también son causa de ataque a este sector del riñón pero generalmente lo hacen en forma no tan rápida como sucedió en este caso, configurando el cuadro llamado nefritis túbulo-intersticial crónica. El síndrome TINU, que finalmente fue el diagnóstico de esta paciente representa el 5% de las causas de nefritis túbulo-intersticiales.

Antes de la aparición de compromiso ocular, que hizo acotar significativamente el espectro de diagnósticos diferenciales, hubo dos elementos llamativos en el laboratorio: la glucosuria normoglucémica, y la presencia en plasma de un notable aumento de las cadenas livianas kappa y lambda. Nos referiremos en este apartado solamente a estos dos aspectos del problema ya que consideramos que el resto de ellos ha sido desarrollado suficientemente en el transcurso de la discusión.

La investigación de cadenas livianas libres en suero es un método de laboratorio utilizado especialmente cuando se sospecha la presencia de mieloma múltiple productor sólo de cadenas livianas (proteínas de Bence-Jones), lo cual se ve en el 16 por ciento de los mielomas. Estas cadenas livianas se producen a veces en pequeñas cantidades por lo que no pueden ser detectadas por el método de inmunofijación. En esas circunstancias, o cuando se sospecha amiloidosis primaria sistémica o enfermedad por depósito de cadenas livianas, el test inicial que se lleva a cabo es la investigación de cadenas livianas en orina de 24 hs. La investigación de cadenas livianas libres en suero puede hacer obviar la recolección de orina de 24 hs. Normalmente las cadenas livianas pueden ser detectadas en suero en pequeñas cantidades en pacientes sin patología (cadenas livianas kappa libres: 3,3 a 19,4 mg/l; cadenas livianas lambda libres: 5,7 a 26,3 mg/L; relación kappa/lambda: 0,26 a 1,65).

En la insuficiencia renal, cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 60 ml/min, se produce una disminución del filtrado de las cadenas livianas, por lo que aumentan en el suero, pudiendo llegar a 20 a 30 veces su valor normal en la insuficiencia renal terminal, aumentando la relación kappa/lambda a tanto como 3,1. Esto explica por qué algunos pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis pueden confundirse con gamapatía monoclonal kappa. Al revés, en las gamapatías monoclonales lambda con insuficiencia renal secundaria, se la puede confundir con gamapatías secundarias a la insuficiencia renal por una relación kappa/lambda normal.

En el caso de esta paciente, existía un leve aumento de las cadenas livianas libres en suero con una relación normal entre ellas, que inicialmente fueron confundidas con enfermedad por depósito de cadenas livianas o amiloidosis por lo que se llevó a cabo una biopsia de grasa abdominal la cual fue negativa para material amiloide. La enfermedad por depósito de cadenas livianas es similar desde el punto de vista patogénico a la amiloidosis AL, pero los fragmentos de cadenas livianas que se depositan no tienen necesariamente características bioquímicas de fibrillas amiloides. Una diferencia importante entre estas dos entidades (amiloidosis AL y enfermedad por depósito de cadenas livianas), es la forma en que ambas producen el depósito de dichos fragmentos (fibrilar en amiloidosis, y granular en enfemedad de cadenas livianas). En otras palabras, la enfermedad por depósito de cadenas livianas es producida por el depósito granular de cadenas livianas no amiloides (usualmente kappa a diferencia de la amiloidosis donde generalmente predomina el depósito de cadenas livianas lambda), producidas por una proliferación clonal de células plasmáticas.  Estos depósitos se producen no solamente en riñón, sino también en corazón, hígado e intestino delgado entre otros órganos. Estas cadenas livianas tienen efectos deletéreos sobre todos esos órganos. A nivel renal que es lo que nos interesa en este caso, se depositan en la membrana basal tubular (Figuras 1 A, B y C), y en la cápsula de Bowman.

Figura 1A. Enfermedad de cadenas livianas. Microscopía óptica.

Marcado engrosamiento de la membrana basal tubular (más prominente en la zona de la flecha) debido a depósito de cadenas livianas PAS positivas.

Figura 1B. Enfermedad de cadenas livianas. Inmunofluorescencia.

Existe intensa tinción con anticuerpos anti-cadenas livianas Kappa a lo largo de la membrana basal tubular.

Figura 1C. Enfermedad de cadenas livianas. Microscopía electrónica.

Depósitos granulares (flecha) a lo largo de la membrana basal tubular vistos en la microscopía electrónica de un paciente con enfermedad de cadenas livianas. La apariencia de esos depósitos es diferente de las fibrillas vistas en amiloidosis (depósitos fibrilares), aunque ambas están compuestas por fragmentos de cadenas livianas.

La presentación clínica de la enfermedad varía según los depósitos predominen en glomérulo (en ese caso cursan con síndrome nefrótico similar a la amiloidosis), o en la membrana basal tubular (insuficiencia renal con proteinuria leve).

No está claro qué factores determinan si los depósitos de cadenas livianas serán fibrilares (amiloidosis AL) o granulares (enfermedad de cadenas livianas). Las características bioquímicas de las cadenas livianas probablemente sean un importante determinante de toxicidad. Otra característica patogénica importante es la capacidad de asociarse entre ellas y formar agregados de alto peso molecular lo que haría que en se comporten en forma diferente produciendo fibrillas en amiloidosis AL y depósitos granulares en enfermedad de cadenas livianas, o la precipitación en forma de cilindros de cadenas livianas en la luz tubular como sucede en el “riñón de mieloma” (cast-nephropathy). Las secuencias aminoacídicas así como la carga eléctrica neta  de la proteína puede ser un importante determinante amiloidogénico. Ciertos aminoácidos pueden facilitar el desplegamiento de la cadena liviana de su conformación naturalmente plegada lo que aumenta la probabilidad de formar agregados tisulares, mientras que la afinidad para su unión con la mucoproteína de Tamm-Horsfall puede ser determinante de la probabilidad de precipitar en los túbulos distales en forma de cilindros y desarrollar de esta manera riñón de mieloma o “cast nephropathy”.

Para terminar con este aspecto del problema digamos que no queda muy claro (al menos a los responsables del blog), un aspecto en relación al aumento de las cadenas livianas en la insuficiencia renal. Como bien se dice aquí, cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 60 ml/min pueden comenzar a aumentar las cadenas livianas en suero como consecuencia de la caída de su filtrado a nivel glomerular. Para seguir con esa hipótesis, imaginamos que entonces no existe motivo para que, como en este caso, la cuantificación de dichas cadenas livianas también estén aumentadas en orina como pasó en esta paciente. Si disminuye su filtrado debieran estar bajas o por lo menos normales en orina. Este blog es un ámbito de discusión y se nutre de la amplia participación de sus lectores por lo que quedamos abiertos a opiniones más autorizadas que la nuestra que puedan aclarar el punto.

La paciente tenía además, glucosuria normoglucémica, sugestiva de defecto tubular proximal de la insuficiencia renal avanzada, o quizás síndrome de Fanconi incompleto. Los defectos de función tubular proximal pueden alterar la reabsorción de algunos solutos como bicarbonato (acidosis tubular renal proximal o tipo 2), fosfatos, glucosa, ácido úrico y/o aminoácidos constituyendo cuando se presentan todos juntos el llamado síndrome de Fanconi. La causa más común de acidosis tubular renal proximal en adultos es la toxicidad relacionada a aumento de excreción de cadenas livianas en orina como consecuencia de gamapatía monoclonal. De hecho, la acidosis tubular renal o el síndrome de Fanconi completo o incompleto pueden ser la primera manifestación de mieloma o amiloidosis. La toxicidad tubular de las cadenas livianas parece estar relacionada con algunas características bioquímicas de las mismas tales como un dominio variable resistente a la degradación por proteasas lisosómicas en las células tubulares. Esto hace que la acumulación de estos dominios de cadenas livianas en la célula tubular altere sus funciones específicas. Esta no es la única causa de defecto renal tubular proximal sino que existen causas idiopáticas, familiares, medicamentosas (ifosfamida, tenofovir, inhibidores de la anhidrasa carbónica, topiramato), por metales pesados (plomo, cadmio, mercurio, cobre), déficit de vitamina D, hemoglobinuria paroxística nocturna etc.

En definitiva, esta paciente presentó un cuadro de insuficiencia renal subaguda en la que se sospechó el origen túbulo-intersticial de su patogenia. La presencia de elementos de laboratorio que hicieron sospechar compromiso de la función del túbulo proximal (síndrome de Fanconi incompleto), la presencia de cadenas livanas libres en suero, así como la afectación ocular en forma de uveítis en el curso evolutivo del proceso de enfermedad, hicieron sospechar síndrome TINU, lo cual fue confirmado histopatológicamente.

En la próxima entrada del blog haremos una puesta al día de nefritis intersticiales poniendo especial énfasis en síndrome TINU.  

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