Ateneo Hospital Pintos 18/07/2012. Mujer de 44 años con nefritis intersticial aguda.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul.

Paciente de sexo femenino de 44 años de edad.
Consulta el 21/04/2012


Motivo de consulta:
Cefaleas y nauseas.

Antecedentes:

HTA diagnosticada hace 3 años en sala de atención primaria. No se realizaron estudios al diagnóstico de HTA. Sin seguimiento médico posterior. Medicada con enalapril 10 mg/dia e hidroclorotiazida 50 mg/12 hs ? desde hace un año.

Refiere consumo de ibuprofeno 1-2 comp/dia desde hace uno o dos meses por cefaleas.
Presentaba además disminución de apetito, palidez cutaneomucosa y astenia, nauseas y vómitos, y nicturia en las últimas semanas.

Examen físico al ingreso:

Hipertensión arterial leve-moderada, palidez cutaneomucosa, impresionaba normohidratada, sin edemas periféricos.
BEAB sin ruidos agregados, R1-R2 en 4 focos, soplo sistólico a predominio aórtico, impresionaba frote pericárdico. Diuresis conservada: 2000 ml/dia.

Hallazgos de laboratorio y estudios de imágenes:

Al ingreso al hospital (21/4/12): Creatinina 9,5 mg%, Urea 146 mg%, Hematocrito 22%, K 5,24%. Clearence de creatinina medido: 6 ml/min. Na 138 meq/L, K 5,24 meq/L

Ecografía: riñones de aproximádamente 8 cm, con aumento de la ecogenicidad y alteración de la relación senopárenquimatosa, sin dilatación ni litiasis.

Sedimento urinario:

GR escasos, GB abundantes, impresiona la presencia de eosinófilos (mas de 1%), cilindros leucocitarios.

Urocultivo negativo

Rutina de ingreso a nuestro centro (03/05/12): Sat de Fe de 29%. Ferremia 82 ug%. P 7 mg%. Ca 9,6 mg%. Colesterol 277 mg%. LDL 204 mg%.HDL 36 mg%, HBV neg, HCV neg, HIV neg, Chagas neg, VDRL neg. VSG en 1° hora mayor a 120 mm. Colagenograma: FAN neg, Anti ADN neg, C3 y C4 normales, Ancas c y p neg, FR neg. Hepatograma normal. Ac úrico 6,4 mg%.

Proteinuria de 24 hs: 0,18 gr/dia.

Ante la presencia de signos de toxicidad urémica se decide colocar catéter doble lumen transitorio para hemodiálisis yugular posterior derecho y realiza 1° hemodiálisis de urgencia el 24 de abril de 2012.

La paciente trae laboratorio de diciembre de 2011 que informaba HTC 22%, U y Cr normales  (28 y 0,8 mg%)????????????????

Ante estos resultados se plantearon las siguientes hipótesis

* IRA???

* IRC??? (de diciembre a abril pasaron 4 meses… la IRA puede haberse cronificado)

* Error de laboratorio en diciembre (IRC de larga data, diagnósticada recién en etapa terminal?)

Resumiendo…….

·         IRA vs IRC reagudizada vs IRC, con requerimiento de tratamiento sustitutivo renal

·         Colagenograma negativo.

·         Serologias virales negativas.

·         Sedimento sin microhematuria, con leucocituria, eosinofilos en orina más de 1%.

·         Urocultivo negativo.

·         Proteinuria baja.

·         Anemia crónica no ferropénica.

·         Riñones disminuidos de tamaño ecográficamente.

·         Antecedentes de toma de tiazidas en muy altas dosis por largo periodo de tiempo

PRESUNCION DIAGNOSTICA: nefritis intersticial en etapa de fibrosis renal.

Evolución:

Se decide iniciar tratamiento con meprednisona 1 mg/k/dia, sin mejoría de la función renal. Realiza 4 semanas de tratamiento a dosis plenas y luego descenso paulatino.

Dada la ecografía renal con riñones de tamaño disminuido, con alteración de la relación senoparenquimatosa, se decide no realizar PBR por presunción de IRC.

Actualmente la paciente se encuentra en plan de hemodiálisis trisemanal.

Se confeccionó fistula arteriovenosa radiocefálica nativa, por la que hemodializa actualmente.

Nefritis tubulointersticial

Enfermedad inflamatoria que involucra al intersticio y  a los túbulos renales respetando a glomerulos y vasos. Tiene un comienzo abrupto y casi siempre es reversible. Descripta por Councilman en 1898 (difteria y escarlatina).

La nefritis intersticial aguda (NIA) representa una causa frecuente de insuficiencia renal aguda, que representan el 15-27% de las biopsias renales realizadas por esta condición. Por lo general, inducida por drogas es actualmente la NIA común etiología de la NIA, con antibióticos y medicamentos anti-inflamatorios no esteroides son los agentes más frecuentemente ofensivos. La patogénesis se basa en una reacción inmunológica contra antígenos endógenos o antígenos exógenos nefritogénicas procesados ​​por las células tubulares, con inmunidad mediada por células que tienen un papel patógeno importante.

Etiologia:

En los informes iniciales, la gran mayoría de los casos de nefritis intersticial aguda surge como resultado de la exposición a los antibióticos beta-lactámicos, en especial a la meticilina. Más recientemente, otras drogas ademas de los antibióticos, así como infecciones y otras condiciones subyacentes han sido reconocidas como causas de importancia clínica.

Una revisión de tres series con un total de 128 pacientes reportados con la siguiente distribución de las causas de nefritis intersticial aguda:

·         Drogas, siendo los antibioóticos responsables de un tercio de los casos — 71 por ciento.

·         Infecciones — 15 por ciento.

·         Idiopáticas — 8 por ciento.

·         Tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome — 5 por ciento.

·         Sarcoidosis — 1 por ciento.

(Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial  nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:8.)

 Etiología autoinmune.
* LES.
* Sarcoidosis.
* Síndrome de Sjögren.
* Vasculitis.
* Anticuerpos anti membrana basal tubular.

Numerosos trastornos autoinmunes han sido asociados con la NIA. Estos incluyen el lupus eritematoso sistémico (LES), la sarcoidosis, síndrome de Sjögren, y otros. Los pacientes con LES y la granulomatosis con poliangeítis (de Wegener) a menudo tienen una nefritis intersticial que acompaña a la enfermedad glomerular característica y, en raras ocasiones, se presentan con la NIA, en ausencia de enfermedad glomerular.

Una causa poco frecuente de la NIA son los Ac anti-membrana basal tubular (TBM), lo que lleva a la tinción lineal en microscopio de inmunofluorescencia. Esto puede ocurrir en la presencia o ausencia de concurrentes glomerulares anticuerpos anti-membrana basal y se ha descrito en pacientes con nefropatía membranosa.

Etiología idiopática.

* Enfermedad anti membrana basal tubular

* Síndrome TINU (Nefritis Túbulo Intersticial  Uveitis) Los mecanismos subyacentes para TINU no se conocen bien. Datos limitados sugieren que la modificación de proteína C reactiva, (MCRP), un autoantígeno común a la úvea y las células tubulares renales, pueden estar involucrados en la patogénesis. La mayoría de los pacientes con TINU son mujeres jóvenes, con una mediana de edad de 15 años.
No hay factores de riesgo identificables en por lo menos 50 por ciento de los casos. En algunos casos, la infección previa o el uso de determinados fármacos (antibióticos para tratar infecciones respiratorias superiores y los AINE) se han implicado. La hierba china ", goreisan," se ha asociado en un caso. Se han identificado infecciones concomitantes por clamidia y por virus como el EB. El síndrome de TINU también se ha informado en pacientes con enfermedades autoinmunes como el hipoparatiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad autoinmune por IgG4, y la artritis reumatoide.

* Enfermedad de Kawasaki.

Patogenia:

Por lo general se acepta que el evento inicial que desencadena un episodio de nefritis intersticial aguda es la expresión de antígenos endógenos nefritógenos o antígenos exógenos procesados por las células tubulares.

La inmunización de conejos o ratas con la proteína de Tamm-Horsfall, o megalina (una proteína localizada en el borde en cepillo de las células tubulares proximales) da lugar a una nefritis intersticial aguda, lo que sugiere un papel patogénico de estas proteínas como antígenos endógenos en el desarrollo de algunas nefritis intersticiales agudas en seres humanos. Otros antígenos endógenos implicados han sido identificados como componentes de la membrana basal tubular, como el antígeno TIN (tubulointerstitial nephritis), una glucoproteína importante para la integridad de la membrana y cuya composición molecular ha sido clonada y secuenciada.

La patogenia de la nefritis intersticial aguda más común, la inducida por fármacos, también se cree que tiene una base inmunológica, como indica la aparición relativamente frecuente de manifestaciones extrarrenales de hipersensibilidad, su carácter independiente de la dosis y la recurrencia de la nefritis después de la reexposición al fármaco responsable. Los fármacos y antígenos microbianos específicos podrían provocar una reacción inmunitaria después de su depósito intersticial (antígenos plantados). Por otra parte, las células tubulares tienen la capacidad de hidrolizar y procesar las proteínas exógenas. En este sentido, los medicamentos pueden unirse a un componente normal de la membrana basal tubular, actuando como hapteno, o pueden simular un antígeno que normalmente se encuentra dentro de la membrana, e inducir una respuesta inmunitaria contra este antígeno. Aunque la evidencia no es tan fuerte, algunos antígenos microbianos también podrían inducir una nefritis intersticial aguda a través de estos mecanismos.

Tanto los estudios experimentales como la evidencia acumulada en los seres humanos indican que la inmunidad celular desempeña un papel patogénico importante. El propio antígeno, o una reacción cruzada con él, se presenta a los linfocitos T. Los linfocitos T activados inducen la diferenciación de los linfocitos T efectores, que actúan como mediadores de la hipersensibilidad retardada y la citotoxicidad. Con la excepción de la nefropatía por anticuerpos antimembrana basal y algunos casos de nefritis intersticial aguda inducida por fármacos (principalmente los relacionados con la meticilina), los estudios de inmunofluorescencia en biopsias renales de pacientes con nefritis intersticial aguda suelen ser negativos, lo que indica la ausencia de la inmunidad mediada por anticuerpos, que desempeña una actividad marginal en esta patogenia.

Evolución a la fibrosis:
El infiltrado inflamatorio celular que caracteriza a la nefritis intersticial aguda, compuesta principalmente de linfocitos T y macrófagos, son una poderosa fuente de citocinas, que aumentan la producción de la matriz extracelular y el número de fibroblastos intersticiales, e inducen un proceso de amplificación, reclutando más células inflamatorias y eosinófilos en el intersticio. Es especialmente decisiva para la evolución final de la función renal la rápida transformación de las lesiones inflamatorias en la fibrogénesis destructiva, un proceso que puede ser detectado ya siete días después de la aparición de la inflamación intersticial. La fibrosis intersticial se caracteriza por la pérdida de los túbulos renales y la acumulación de fibroblastos y proteínas de matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina). Una serie de citocinas y factores de crecimiento profibróticos activamente sintetizados por las células inflamatorias que desempeñan un papel crucial en la progresión de la fibrosis intersticial, como el factor transformador del crecimiento β (TGF-β), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas BB (PDGF-BB), la endotelina 1, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2). Estos mediadores son también un importante estímulo para la transición epiteliomesenquimal local, que afecta al epitelio tubular después de la lesión. Los fibroblastos derivados de esta transición desempeñan un papel crucial en la fibrosis tubulointersticial.

Anatomía patológica.

·         Infiltrado: linfocitos, monocitos/macrófagos, plasmocitos, eosinófilos, neutrófilos.

·         Granulomas no necrotizantes.

·         Edema.

·          Tubulitis.

·         Alteración células tubulares.

·         Necrosis tubular.

Figura 10. Glomérulo normal.

Figura 11. Infiltrado intersticial que produce una separación entre los túbulos, y entre estos y el glomérulo.

Figura 12. Túbulos renales normales (“back to back”).

 

Figura 13. Infiltrado renal  intersticial.

Manifestaciones clínicas:
Hipersensibilidad.

·         Fiebre.

·         Rash.

·         Malestar general.

·         Artralgias.

·         Mialgias.

·         Anafilaxia.

Otras manifestaciones.

·         Hematuria.

·         Oliguria.

·         Lumbalgia.

·         HTA.

Cuadro clínico: Triada clásica.

Sedimento urinario en NIA

Figura 16. Sedimento urinario. Leucocitos, eosinófilos.

Figura 17. Sedimento urinario. Cilindro leucocitario.

Figura 18. Sedimento urinario. Eosinófilo.

Eosinofiluria.

La eosinofiluria puede ser encontrada en una variedad de condiciones diferentes de la NIA, incluyendo el rechazo del transplante renal, ateroembolismo, glomerulonefritis rápidamente evolutivas, y prostatitis.

Sedimento urinario: eritrocitos.

Figura 19. Eritrocitos.

Laboratorio. Orina.

·         Leucopiocituria.

·         Eosinofiluria: tinción de Wright o Hansel.

·         Cilindros leucocitarios.

·         Hematuria.

·         Proteinuria: < 1g/24hs.

·         Proteinuria nefrótica: (sospechar AINES, interferon).

·         Aminoaciduria, glucosuria, bicarbonaturia.

·         Excreción fraccional Na: > 1%.

Laboratorio. Sangre.

·         Leucocitosis.

·         Eosinofilia.

·         Ig E: aumentada.

·         Anemia normocítica: (IRA).

·         Anemia hemolítica: (penicilin, rifampic, allopurinol).

·         Urea elevada.

·         Creatinina elevada.

·         Acidosis metabólica hiperclorémica.

·         Hipouricemia, hipofosfatemia.

Imágenes.

·         Ecografia renal: diagnóstico diferencial de IRA- tamaño renal- ecogenicidad.

·         Gallium scan — El rol de la gammagrafía con galio en´el diagnóstico de NIA inducida por fármacos no está completamente definida. Los pacientes afectados suelen mostrar difusa, intensa captación, bilateral, debido al infiltrado intersticial inflamatorio. Aunque resultados similares en ocasiones se pueden encontrar en otros trastornos, la exploración de galio es casi siempre negativo en la necrosis tubular aguda, que es la condición que con más frecuencia debe ser diferenciada de la NIA inducida por fármacos. Así, una exploración de galio positivo es sugestiva de NIA en presencia de los hallazgos característicos mencionados. Sin embargo, un análisis negativo no excluye el diagnóstico, ya que resultados falsos negativos se pueden ver.

·       Biopsia renal versus tratamiento empírico - Aunque el cuadro clínico es a menudo altamente sugestivo de NIA inducida por drogas, el diagnóstico sólo puede confirmarse mediante biopsia renal. La mayoría de los médicos, sin embargo, en ausencia de enfermedad grave, optan por la observación de la respuesta a la discontinuación de la droga sospechada como causante. Esta estrategia es a menudo eficaz, como se muestra en un estudio en el que 17 de los 27 pacientes con NIA probada por punción biopsia renal mejoraron con la discontinuación del fármaco y medidas conservadoras.

·         Un enfoque alternativo, en particular en los pacientes que no son candidatos a la biopsia renal, es iniciar un ensayo de corticosteroides (por ejemplo, 1 mg / kg de prednisona por día). Los pacientes con AIN inducida por medicamentos normalmente comienzan a mejorar en una o dos semanas y vuelven rápidamente a su concentración plasmática de creatinina basal.

Pronóstico.

En la NIA inducida por fármacos-induced AIN la recuperación de la función renal se ve en la mayoría de los casos con la discontinuación de la droga con o sin corticoides. Sin embargo los datos disponibles corresponden a la NIA inducida por meticilina, droga que se dejó de utilizar porque producía NIA en 17 por ciento de los pacientes tratados durante más de 10 días.
La terapia dialítica a menudo se requiere pero sólo alrededor de 10 por ciento de los pacientes permanecen dependientes de la diálisis.
La recuperación de la función renal es a menudo incompleta con elevación persistente de la creatinina sérica en hasta un 40 por ciento de los pacientes.
Los indicadores clínicos de disminución de la probabilidad de recuperación incluyen fallo renal prolongado (más de tres semanas), NIA asociada a uso de AINES, y ciertos hallazgos histológicos (incluyendo granulomas intersticiales, fibrosis intersticial, y atrofia tubular) en la biopsia renal.

Tratamiento.

El aspecto más importante de la terapia de AIN es el cese del agente potencialmente ofensivo (o el tratamiento de la infección subyacente).

El tratamiento inmunosupresor ha sido empleado para tratar a la AIN que persiste a pesar de la suspensión del agente agresor. Sin embargo, los beneficios de la terapia no son concluyentes, ya que los datos disponibles son contradictorios, y no hay ensayos controlados aleatorios.

Corticoides.

Dado los beneficios potenciales y el relativo margen de seguridad de la terapia a corto plazo, parece razonable tratar a los pacientes con corticoides  si sus parámetros nitrogenados, especialmente la creatinina no presenta un significativo mejoramiento  dentro de los tres a siete días  de suspendido el agente responsable del cuadro.

En tales casos, una biopsia renal es preferida para confirmar NIA, así como para excluir otras causas posibles de enfermedad renal o de una nefritis intersticial con daño crónico fibrótico, atrofia tubular y escasa o nula inflamación en cuyo caso la utilidad de los corticoides y de la terapia inmunosupresora  no está indicada. Un ensayo empírico con corticoides es una alternativa razonable en pacientes con historia fuertemente sugestiva de NIA inducida por drogas cuando la biopsia tiene algún grado de resistencia por parte del paciente.

La dosis y duración óptima del tratamiento no está claro. Un esquema es administrar prednisona 1 mg/kg/día (hasta un máximo de 40 a 60 mg) por un mínimo de una a dos semanas, comenzando un descenso gradual después que la creatinina sérica se ha normalizado, y una terapia de duración total de dos o tres meses.  La mayoría de los pacientes mejora en una a dos semanas.

En pacientes con más severo fallo renal agudo, la terapia puede ser iniciada con metilprednisona intravenosa (0,5 a 1 mg/día durante tres días).

Otros agentes:

Hay poca experiencia con el tratamiento de la AIN en pacientes que son dependientes de glucocorticoides (es decir, la recaída en el cono prednisona), los glucocorticoides glucocorticoides resistentes (como ocurre con la enfermedad inducida por AINE), o no pueden tolerar. Hay informes de casos y series pequeñas con micofenolato mofetil (MMF)  y ciclosporina, y el uso anecdótico de ciclofosfamida.

Presentó :
Dra Cecilia Perli.
Ex Residente de Nefrología Hospital General de Agudos "Juan A Fernández"
CENEFA. Centro Nefrológico Azul.