Mujer de 79 años con erupción cutánea ampollar.

Una mujer de 79 años fue internada en una unidad de quemados debido a erupción cutánea ampollar.

Cinco días antes de la internación comenzó a presentar prurito en su cabeza y espalda, apareciendo lesiones cutáneas en abdomen, por lo que concurrió a su médico de cabecera. La paciente tenía antecedentes de polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, y artritis reumatoidea por muchos años, tratada con prednisona. Dos semanas antes había comenzado tratamiento con hidroxicloroquina. Cuando comenzó con el cuadro actual la hidroxicloroquina fue suspendida y se administró loratadina; la prednisona fue continuada. El rash no mejoró, y se diseminó gradualmente se diseminó a dorso, brazos y piernas. Tres días más tarde del comienzo de sus síntomas fue vista en el departamento de emergencias. Se aumentó la prednisona de 5 a 40 mg por día y se la envió a su casa. El rash aumentó en severidad y se hizo doloroso, apareció odinofagia con disfagia, y la temperatura aumentó a 38,8ºC por lo que volvió al departamento de emergencias al día siguiente. 

La paciente describía dolor quemante en los ojos y piel, cefalea de una intensidad de 8 en una escala de 10 (donde 10 era el peor dolor), mareos, pobre ingesta oral, náuseas, y ojos hinchados. No presentaba dificultad respiratoria. En el examen estaba alerta e impresionaba débil y muy enferma. La temperatura era de 36,5ºC, la presión arterial de 139/69 mmHg, el pulso de 79 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, con una saturación de oxígeno de  97% mientras respiraba aire ambiente. Había drenaje purulento en sus ojos. Se escuchaban rales en ambas bases pulmonares. La piel estaba caliente y seca. Pápulas coalescentes y placas cubrían la mayor parte de la superficie de la piel, y había descamación que afectaba aproximadamente la mitad de la superficie de la espalda. Cuando se frotaba las lesiones aparecía un escaso exudado que se consideró como un signo de Nikolsky positivo (remoción de la epidermis a la presión tangencial). El resto del examen era normal. El nivel de fósforo y magnesio y los tests de función renal fueron normales; otros exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los análisis de orina mostraron 1+ para leucocito esterasa y el resto era normal.

Tabla 1.

Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal con frecuencia normal y extrasístoles supraventriculares. Se le administró ondasentrón, difenhidramina, cristaloides intravenosos y acetaminofen seguidos de morfina. Una biopsia de piel fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico de un corte de congelación reportó vacuolización de la capa basal, espongiosis epidérmia y muchos neutrófilos. Los cambios fueron interpretados como dermatitis exfoliativa, posiblemente necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. La paciente fue transferida a una unidad de quemados.

Al ingreso la paciente reportó la sensación de tener arena en sus ojos, y visión borrosa progresiva. Tenía antecedentes de degeneración macular, arritmia cardíaca tratada con marcapaso, hipercolesterolemia e hipertensión arterial. No tenía antecedentes de herpes labial. Tenía antecedentes de amigdalectomía, cirugía de cataratas, y reemplazo bilateral de rodillas en el pasado. Vivía sola, era una persona activa, no fumaba y excepcionalmente tomaba alcohol. La medicación que tomaba incluia prednisona (40 mg/día, digoxina, nadolol, esomeprazol, hidroclorotiacida, pravastatin, lorazepan, citrato de calcio, estradiol, y multivitaminas para su salud oftálmica, lágrimas artificiales, crema de metronidazol, y amoxicilina  antes de procedimientos dentales. La paciente era alérgica a las sulfodrogas.

En el examen general, a la paciente se la veia muy enferma. La temperatura era de 36,6ºC, la presión sanguínea de 170/65 mm Hg, el pulso de 56 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, con 94% de saturación de oxígeno mientras respiraba aire ambiente. Había secreción purulenta en los ojos y erosiones en los párpados, inyección conjuntival y costras serosas en los labios; no había lesiones en la lengua ni en la orofaringe. Había un eritema macular confluente en la cara, tronco, y miembros que se extendía a las rodillas. En el tórax, abdomen y muslos había innumerables pústulas no foliculares de 1 a 2 mm de diámetro (Figura 1A).

Figura 1.

Hay numerosas pústulas no foliculares de 1 a 2 mm de diámetro en el abdomen (Panel A). En el dorso hay extensas áreas de descamación superficial con signo de Nikolsky positivo (Panel B inserto). Hay máculas de aspecto “targetoide” o en blanco de tiro y placas en los muslos (Panel C), y palmas (Panel D).

En la región dorsal, había extensas áreas de descamación superficial con signo de Nikolsky positivo (Figura 1B). Había máculas en blanco de tiro y placas en el tronco, piernas y palmas (Figura 1C y 1D), y no había linfadenopatías ni hepatoesplenomegalia; el resto del examen era normal. El compromiso de piel era estimativamente 76% de la superficie corporal. Los niveles de calcio, fósforo, magnesio, proteínas totales, albúmina, globulinas, y enzimas cardíacas eran normales así como la función hepática y renal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma mostró anormalidades inespecíficas de la onda T  pero era por lo demás normal; una Rx de tórax era normal. Muestras de sangre, orina, y secreciones nasales fueron cultivadas. En el departamento de emergencias se le aplicó la inmunización contra el tétanos y difteria, y se le administró morfina y cristaloides. Se insertó un catéter arterial. Se hicieron consultas oftalmológicas y dermatológicas, y se le indicó cremas de eritromicina oftálmica y lubricación.

¿Cuál es el diagnóstico?

Diagnóstico Diferencial

Esta mujer anciana tiene una erupción pustular y exfoliativa asociada a fiebre.  Su lesión primaria es la pústula, que es definida como una pápula llena de pus. El diagnóstico diferencial de las erupciones pustulares es amplio y abarca tanto a las dermatosis leves como a las severas.  La asociación de erupción pustular con fiebre y exfoliación es sugestiva de dermatosis severa. Las dermatosis exfoliativas son problemas médicos preocupantes.

Dermatosis Exfoliativas Agudas.

Las dermatosis exfoliativas agudas incluyen  algunos de los más temidos cuadros de reacciones cutáneas a los medicamentos. Las tres que ameritan consideración son el síndrome de Stevens-Johnson, el eritema multiforme, y la necrólisis epidérmica tóxica.

Sindrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica.

El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son raras reacciones a drogas que constituyen una emergencia médica. Estos trastornos son causados por las mismas medicaciones y tienen hallazgos histológicos casi idénticos. (1) Se distinguen por la proporción de la superficie corporal afectada. Un diagnóstico de síndrome de Stevens-Johnson es establecido cuando la superficie corporal afectada es de 30% o menos, y un diagnóstico de necrólisis epidérmica tóxica se establece cuando la superficie corporal afectada es de 50% o mayor. Si está afectada entre 30 y 50% de la superficie corporal se le asigna el nombre de superposición entre síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Las causas más comunes desencadenantes de estos cuadros incluyen antibióticos, anticonvulsivantes, antiinflamatorios no esteroides, y allopurinol. (1,2) Esta paciente no tomaba ninguno de estos medicamentos, pero acababa de comenzar a tomar hidroxicloroquina, droga que ha sido descripta como desencadenante de superposición SSJ-NET.

La erupción es precedida por fiebre y síntomas gripales unos días antes, seguidos por eritema macular, lesiones en blanco de tiro atípicas, o ambas, que usualmente comienzan en la cara y tronco y rápidamente progresan afectando el tronco y las superficies mucosas. Posteriormente hay formación de bullas con subsecuente descamación. La erupción es característicamente dolorosa, a menudo requiere analgésicos. Fotofobia, disfagia, y disuria reflejan el compromiso mucoso. Esta paciente tenía lesiones dolorosas descamativas de piel con compromiso de los ojos, se sospechó síndrome de superposición SSJ-NET. Si se sospecha este espectro de trastornos, una biopsia de piel  debe ser realizada en forma urgente para la interpretación anatomopatológica de una muestra de congelación. Un mecanismo rápido para establecer el diagnóstico es el  "jelly roll" que es incluye una muestra de la epidermis descamada y de la piel subyacente por la que se hace rodar un hisopo de algodón. La epidermis puede ser inmediatamente examinada por una biopsia por congelación para determinar si hay una necrosis de la totalidad del grosor de la epidermis. En este caso, la biopsia de piel se consideró sugestiva de superposición SSJ-NET.  

            Eritema Multiforme

Eritema multiforme debe también ser considerado en este caso. Este puede producir una erupción generalizada con bullas, compromiso oral, y extensa descamación que mimetiza el síndrome de Stevens-Johnson. Las lesiones características son las lesiones en blanco de tiro, en diana, en iris  o “target”, que consisten en tres zonas, una central oscura o bulla, rodeada por una zona pálida en anillo, que además está rodeada por una zona más externa de eritema. Sin embargo, el eritema multiforme es precedido típicamente por un brote de virus del herpes simplex, que esta paciente no tuvo, e infrecuentemente está relacionado con medicamentos. Es autolimitado, a menudo ocurre en forma recurrente que persiste típicamente 1 a 4 semanas, y que generalmente requiere sólo cuidado sintomático.

Este caso tiene muchas similitudes con el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el eritema multiforme. Sin embargo un hallazgo clave para distinguirlo es la presencia de pústulas extensivas generalizadas, las cuales no se ven en eritema multiforme. 

Síndrome de  DRESS (Drug Hypersensitivity with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

El síndrome de DRESS se caracteriza por la presencia de pústulas y descamación. Comúnmente se asocia a agentes anticonvulsivantes, sulfamidas, y allopurinol; típicamente comienza 2 a 6 semanas después de comenzada la nueva medicación, y a veces es precedida por fiebre y malestar general. (3) El rash comienza con hinchazón de manos y cara, seguido de rash generalizado de aspecto variable que va desde morbiliforme, bulloso, hasta aspecto en blanco de tiro, seguidas por lesiones pustulares puntiformes y descamación, que compromete las membranas mucosas. Linfadenopatías, hepatomegalia y alteraciones del hepatograma son comunes. Aunque hay muchas similitudes entre el caso de esta paciente y el síndrome DRESS, el rash no apareció primero en la cara ni en los acros, la paciente no tenía adenopatías y los tests de función hepática fueron normales, las pústulas no eran puntiformes sino más grandes, y no existía el antecedente de la ingesta de drogas que clásicamente desdencadenan DRESS.

Erupciones Descamativas Infecciosas.

El  síndrome estafilocóccico de la piel escaldada ocurre especialmente en neonatos e infantes pero también puede ocurrir en adultos inmunocomprometidos y en aquellos con enfermedad renal. (4) Comienza con fiebre, aumento de la sensibilidad en la piel en cuello, ingles, y axilas. Los acros son respetados. A esto le sigue una descamación superficial generalizada de piel en forma de láminas o placas en un período de horas a días. La biopsia de piel o las muestras tomadas por hisopado ("jelly roll") para congelación, distinguen fácilmente y rápidamente el síndrome de la piel escaldada estafilocóccico de otras dermatosis exfoliativas. Aunque esta paciente estaba recibiendo bajas dosis de prednisona, no tenía inmunodeficiencia ni insuficiencia renal; más aún, el componente pustular del rash no es el que se ve en el síndrome de la piel escaldada estafilocóccico.

Erupciones Pustulares.

             Infecciosas.

La candidiasis puede causar una erupción pustular que usualmente es leve y está confinada a áreas intertriginosas, más comúnmente en individuos obesos con diabetes. En pacientes inmunocomprometidos sin embargo, la candidiasis puede diseminarse y causar sepsis, con máculas eritematosas en el tronco y miembros que se transforman en pápulas y pústulas, y pueden evolucionar a purpúricas, hemorrágicas y ulcerativas. En este caso, la paciente, aunque estaba tomando bajas dosis de prednisona, no estaba inmunocomprometida y el diagnóstico de candidiasis es improbable. Las infecciones bacterianas tales como la gonococcemia puede estar asociada a pústulas cutáneas generalizadas, pero los elementos morfológicos de la erupción de esta paciente no son típicas de las pústulas gonocóccicas. Otra condición tal como impétigo y foliculitis bacteriana no encajan con la presentación de este caso. 

            No Infeciosas.

El síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril), puede presentarse con fiebre, leucocitosis, y lesiones pustulares de piel. Puede ser precipitado por infecciones, y en alrededor de 10% de los casos es debido a enfermedad maligna de base, generalmente una leucemia. La presentación de esta paciente comparte algunos elementos con el síndrome de Sweet, pero la extensa descamación en este caso no corresponde al síndrome de Sweet.

La enfermedad de Sneddon-Wilkinson es una enfermedad pustular crónica que ocurre predominantemente en mujeres en la edad media de la vida, caracterizada por colecciones anulares y serpiginosas de pústulas estériles en abdomen, axila, e ingles. El compromiso de la mucosa oral y otras mucosas es raro. La gamapatía monoclonal puede estar presente, y hay superposición con el pénfigo IgA, (5) una enfermedad autoinmune dirigida contra la desmocolina. La distribución de las lesiones y la presencia de descamación en este caso no son típicos de estos trastornos.

La psoriasis pustular es una forma rara de psoriasis que ocurre típicamente en pacientes con antecedentes de placas y artritis psoriásica o una fuerte historia familiar de psoriasis. Los factores precipitantes incluyen el retiro de corticosteroides sistémicos, y la exposición a nuevos medicamentos; la hidroxicloroquina ha sido reportada como precipitante de psoriasis pustular. (6) El inicio es rápido, con numerosas pústulas y lagos de pus en palmas, dedos, y en los bordes de las placas psoriásicas. (7) La piel es sensible, dolorosa; el compromiso de las mucosas es común e incluye erosiones superficiales en la mucosa oral y lengua geográfica. El paciente está típicamente en mal estado general, febril, a veces con eritrodermia psoriásica, hipocalcemia, y caquexia. Puede haber descamación. Aunque la paciente aquí analizada tiene algunos elementos de  psoriasis pustular como la erupción pustular y los síntomas sistémicos, no hay antecedentes familiares ni personales de psoriasis, por lo que el diagnóstico es altamente improbable.

Pustulosis Aguda Exantemática Generalizada .

La pustulosis aguda  exantemática generalizada es una rara erupción pustular que es usualmente causada por reacción a una droga, aunque alrededor de 5% de los casos es viral, parasitaria, o idiopática. (8,9) Las sulfamidas, terbinafina, quinolonas, hidroxicloroquina, diltiazem, pristinamicina, ampicilina y amoxicilina han estado implicadas. (8) Típicamente ocurre 5 días después del comenzada de la nueva medicación, comenzando con eritema progresando a cientos  de pústulas no foliculares de 1 a 4 mm de diámetro con una base eritematosa. Puede habler lesiones en blanco (“target lesions”) de tiro atípicas. Dentro de pocos días aparece una descamación amplia generalizada. La fiebre es usualmente de 38ºC y está en todos los pacientes. Son comunes la neutrofilia y la eosinofilia. El compromiso de las membranas mucosas se ve en 25% de los casos. Típicamente la pustulosis aguda exantemática generalizada es un diagnóstico clínico. Sin embargo, dado que puede mimetizar otras condiciones que requieren terapias diferentes tales como superposición SSJ-NET o psoriasis pustular, la biopsia de piel puede ser útil. La pustulosis aguda exantemática generalizada típicamente se resuelve dentro de 15 días después de la suspensión de la droga sin secuelas.  

Este caso recuerda mucho tanto la pustulosis aguda exantemática generalizada como la psoriasis pustular considerando la morfología de las lesiones de piel, la presencia de descamación, y los síntomas sistémicos. Sin embargo, la probabilidad de pustulosis aguda exantemática generalizada es más probable dado la ausencia de antecedentes de psoriasis en esta paciente.

Es crucial repetir la biopsia de piel cuando la presentación clínica no cierra con el diagnóstico anatomopatológico (que en este caso es superposición SSJ-NET). Por lo tanto aquí se llevó a cabo otra biopsia y se revisaron las muestras de la biopsia previa.

Discusión Patológica.

En la revisión de la biopsia previa se observó edema  de la dermis papilar que producía  una separación entre la epidermis y la dermis. Había pústulas subcorneales, y la epidermis aparecía viable. Esos hallazgos no son compatibles con superposición de SSJ-NET, en la que debe haber necrosis de la totalidad de la epidermis.

Los cortes de la nueva biopsia de piel llevada a cabo en el muslo mostró espongiosis con pústulas subcórneas que afectaban la epidermis (Figura 2A) y contenían neutrófilos. La dermis papilar estaba edematosa (Figura 2B) y contenía un infiltrado intersticial de neutrófilos y ocasionales eosinófilos. Las tinciones especiales no revelaron bacterias u hongos, y los cultivos para hongos, bacterias y virus fueron negativos. El examen por inmunofluorescencia para IgG, IgA, IgM, complemento, y fibrinógeno fue negativo.  

Figura 2.

A bajo aumento (Panel A), el estrato córneo aparece como normal. La epidermis muestra espongiosis y pústulas subcórneas (flechas) conteniendo muchos neutrófilos; también se ven neutrófilos dentro de la porción superficial de la epideermis (cabezas de flecha). A mayor aumento (Panel B), la dermis papilar está edematosa y contiene algunos neutrófilos y eosinófilos dispersos.

Estos hallazgos histológicos son consistentes con pustulosis aguda exantemática generalizada que se caracteriza por pústulas intraepidérmicas superficiales espongiformes, edema de la dermis papilar y un infiltrado dérmico perivascular polimorfo con eosinófilos, neutrófilos y ocasionalmente vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide. (9) El diagnóstico diferencial histológico incluye la psoriasis pustular, la dermatosis pustular subcórnea, la dermatitis de contacto pustular, el pénfigo IgA, la vasculitis leucocitoclástica bullosa, y el síndrome de hipersensibilidad a drogas.  El diagnóstico diferencial más difícil en este caso es con la psoriasis pustular. Tanto la pustulosis aguda exantemática generalizada como la psoriasis pustular tienen pústulas subcórneas espongiformes. Sin embargo, la presencia de pústulas intraepidérmicas, marcado edema papilar dérmico, eosinófilos, y ocasionales queratinocitos necróticos, son más indicativos de pustulosis aguda exantemática generalizada. (9,10) En casos de pénfigo IgA, los estudios de inmunofluorescencia directa revelarían depósitos intercelulares de IgA dentro de la epidermis, y en el caso de las vasculitis leucocitoclástica, podría haber lesiones bullosas conteniendo neutrófilos; en ambos casos está presente la vasculitis de pequeños vasos, la cual no fue vista en este caso. El síndrome DRESS puede tener pústulas pero usualmente no son tan pronunciadas como en este caso.

La patogénesis de la pustulosis aguda exantemática generalizada es desconocida. Sin embargo, hay evidencias que las células T en pacientes con este trastorno, producen interleuquina-8 que es quimioatrayente de neutrófilos y puede promover la formación de pústulas. (11,12,13)

Se continuaron los cuidados en la unidad de quemados mientras se esperaban los resultados de la biopsia de piel. Las pústulas se resolvieron gradualmente y desaparecieron en 14 días desde la suspensión de la hidroxicloroquina. La paciente fue dada de alta el 16º día de hospital, en buen estado de salud. El rash no recurrió.

Diagnóstico Anatomopatológico:

Pustulosis aguda exantemática generalizada por hidroxicloroquina.

Conclusiones del caso.

En este ejercicio se expuso con un excelente nivel académico y de manera práctica, el diagnóstico diferencial frente a un paciente con erupción descamativa generalizada.

Cada vez que estamos frente a un caso de dermatitis exfoliativa, esto es una descamación de la piel en forma generalizada, generalmente acompañada de prurito y de enrojecimiento (eritrodermia), se encienden las alarmas, y esta situación merece una respuesta rápida por parte del médico. Esto es debido a que muchas de estas dermopatías pueden tener un curso rápido, severo y aún fatal. Tal el caso de la necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell.

Cualquier erupción cutánea que aparece en el curso de un tratamiento farmacológico reciente, es una fármacodermia hasta que se demuestre lo contrario. En el caso analizado aquí, existía el antecedente del comienzo de un tratamiento con hidroxicloroquina quince días antes de las primeras manifestaciones clínicas. El acto reflejo médico en estas situaciones debe ser siempre SUSPENDER LA DROGA EN CUESTIÓN EN FORMA INMEDIATA. El no hacerlo generalmente hace que el pronóstico empeore significativamente.

La amplia lista de diagnósticos diferenciales de estas enfermedades de piel nos obliga a ser  cuidadoso con el interrogatorio general, y sobre todo al interrogatorio dirigido a evaluar diferentes estímulos desencadenantes del proceso. Ingesta reciente de drogas, sobre todo aquellas implicadas más frecuentemente en efectos adversos cutáneos como las sulfodrogas, anticomiciales, antibióticos, AINES, infecciones recientes, sobre todo aquellas implicadas en estos trastornos como infección por virus del herpes simplex (eritema multiforme), CMV, virus de Epstein-Barr, etc, teniendo en cuenta que la necrolisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson son casi siempre consecuencia de alergia medicamentosa. También considerar la presencia de trastornos autoinmunes, enfermedades genéticas o injuria física.

Pistas importantes que estrechan el abanico de diagnósticos diferenciales son la forma de comienzo de la erupción, las áreas comprometidas inicialmente, así como la diseminación posterior. La presencia de dermopatías previas (psoriasis por ejemplo), también dan pistas sobre posibles mecanismos patogénicos y son pistas de gran valor.

Aquí no nos detendremos en estos aspectos de la etapa diagnóstica que fueron claramente analizados en la discusión y en el aporte de las valiosas opiniones vertidas por los participantes de esta página.

Por último, en esta discusión se menciona que en las enfermedades dermatológicas exfoliativas una útil herramienta diagnóstica es tomar una muestra de la piel descamada haciendo rodar un hisopo de gasa sobre ella y después con la muestra obtenida hacer una congelación y analizar inmediatamente su histopatología. Esto nos brinda la posibilidad de saber qué nivel de la piel está afectando el proceso, y si el despegamiento es intraepidérmico (y dentro de este grupo si es subórneo, subrabasal etc), o subepidérmico. Esto ayuda no solamente tener una aproximación diagnóstica etiopatogénica sino también pronóstica del cuadro. A esta metodología diagnóstica se le da el nombre de “jelly roll”, cuya traducción sería algo así como “arrollado, y la manera en que el patólogo recibe la muestra se muestra en la figura.

Figura “Jelly roll”.

Biopsia de piel de un paciente con necrólisis epidérmica tóxica.

La epidermis necrótica ha sido despegada y hecha rodar  a la manera de un “arrollado”, para demostrar el completo despegamiento de la dermis. En el inserto de la figura (ángulo superior izquierdo) se puede apreciar que la totalidad de la epidermis está necrótica. Esta técnica puede usarse para congelaciones intraoperatorias. Permite diferenciar entre necrólisis epidérmica tóxica de otras condiciones con características similares en las que un despegamiento completo de la epidermis no ocurre.   

En la próxima entrada de este blog haremos una actualización de las dermopatías exfoliativas, así como de las enfermedades vésico/ampollares y pustulosis.

Fuente:

"A 79-Year-Old Woman with a Blistering Cutaneous Eruption"

N Engl J Med 2009; 360:2771-2777June 25, 2009

From the Departments of Dermatology (M.M.A.) and Pathology (M.H.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Dermatology (M.M.A.) and Pathology (M.H.), Harvard Medical School.

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