Hombre de 30 Años con Déficits Neurológicos Progresivos.

Un paciente de 30 años concurrió al hospital por déficits neurológicos progresivos.

Aproximadamente 1 año antes de la actual internación comenzó a presentar cefaleas intermitentes asociadas a dificultad para encontrar las palabras adecuadas en su conversación, así como para escribir. No presentaba alteraciones cognitivas, de memoria o de la personalidad, ni déficits sensitivos ni motores. Diez meses antes de la internación se realizó una resonancia magnética cerebral después de la administración de gadolinio, la cual mostró realce de la rodilla (extremo anterior) y en el rodete o esplenio (extremo posterior) del cuerpo calloso, y una alteración en la señal  en la sustancia blanca en T2, en la corteza del lóbulo frontal izquierdo y en lóbulos parietales. En ese momento fue internado.

Cuando el paciente tenía 26 años presentó un cuadro caracterizado por fiebre, astenia, úlceras dolorosas orales y genitales, artralgias y lesiones nodulares eritematosas en las piernas. Fue tratado con inmunosupresores (colchicina, micofenolato mofetil, y prednisona). Las úlceras orales persistieron, y ocurrieron dos episodios de inyección conjuntival sin síntomas oculares. Dos años después, a los 28 años, se llevó a cabo una biopsia de las lesiones cutáneas que arrojó como resultado un infiltrado linfocitario superficial y profundo, inflamación perineural, deposición de mucina, y vasculitis linfocitaria. Los tests para anticuerpos antinucleares  (FAN)y hepatitis B y C fueron negativos.
Aproximadamente 6 meses antes del comienzo de la enfermedad actual caracterizada por los  síntomas neurológicos descriptos arriba, se comenzó con metotrexato 12,5 mg por semana y posteriormente se aumentó a 25 mg por semana en un período de 3 a 4 meses; las lesiones de piel y la artritis mejoraron por lo que se redujo la dosis de prednisona.
El paciente tenía ancestros Coreanos, había nacido en los Estados Unidos, trabajaba en una oficina, estaba casado y no tenía hijos. No tomaba alcohol, no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas. Su madre tenía hipertensión y su padre estaba sano. No había antecedentes familiares de enfermedades neurológicas ni reumáticas.

En el examen clínico durante la internación su lenguaje era fluido con ocasionales circunlocuciones y errores semánticos parafásicos. Había un borramiento del pliegue nasolabial derecho, los reflejos eran de 2 en 4 en forma generalizada, y no había signo de Babinski. El resto del examen era normal. Los análisis de laboratorio revelaron un recuento de 13600 glóbulos blancos (96% de neutrófilos, 3% de linfocitos, y 1% de monocitos). Los resultados de otros análisis de rutina, tests de coagulación, función renal y hepática, el nivel de proteína C reactiva, electrolitos, y el screening toxicológico fue todo normal.
Se llevó a cabo una punción lumbar mostrada en la Tabla 1. No había bandas oligoclonales ni células malignas, y la citometría de flujo no demostró células anormales; los cultivos de líquido cefalorraquídeo y de sangre para agentes infecciosos (incluyendo citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus JC, y virus del herpes simplex (HSV) tipo 1 y tipo 2 por reacción en cadena de polimerasa (PCR) y para antígeno criptocóccico, anticuerpos para enfermedad de Lyme y sífilis fueron todos negativos. Una TC de cráneo con venografía no mostró obstrucción venosa.

Tabla 1. En la tabla se muestra en el extremo izquierdo los valores de referencia normales para LCR. A la derecha de ellos se muestra en forma sucesiva los resultados del LCR analizados 10 meses, 6 meses, 5,5 meses, y 2 días antes de la internación actual.  

Se comenzó tratamiento con infliximab 85 mg por kg de peso cada 4 semanas las primeras tres dosis y cada 6 semanas de allí en adelante; al mes después de la primera dosis, las dificultades en el lenguaje se resolvieron y los resultados del líquido obtenido por una nueva punción lumbar (Tabla 1) y las alteraciones de señal vistas en T2 en la RMN mejoraron. Sin embargo, 4 semanas después de la cuarta dosis y 5,5 meses antes de la internación actual, presentó una convulsión tónico-clónica generalizada, seguida de un status epiléptico y temperatura de 40ºC, por lo que fue reinternado. Se le suministraron agentes antiepilépticos y antibióticos de amplio espectro con lo cual cedió la actividad convulsiva.  Una TC y una RMN después de la administración de contraste, mostró nuevas áreas de alteraciones de la señal en T2 en ambos lóbulos temporales y lóbulos frontales que afectaban la sustancia blanca y gris. El electroencefalograma reveló enlentecimiento difuso de ondas theta y delta, sin espigas ni actividad ni actividad con ondas agudas. Los tests para virus de inmunodeficiencia humana, anticuerpos antinucleares, anti DNA de doble cadena, anti-Ro, anti-La, Sm, y antígeno nuclear U1-RNP fueron todos negativos. Los resultados del líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 1. Todos los cultivos eran estériles y por lo tanto se suspendieron los antibióticos. Los tests en líquido cefalorraquídeo para virus varicela-zoster, herpes virus humano 6, y enterovirus utilizando PCR fueron negativos. Otra dosis de infliximab fue administrada, y el paciente fue dado de alta  al séptimo día con leve afasia residual y tomando ácido valproico y fenitoína.

Después de que el paciente fue dado de alta, el infliximab y metotrexato fueron suspendidos, y se inició tratamiento con peginterferon alfa. Ácido valproico y fenitoina fueron suspendidos debido a un rash cutáneo, y se comenzó con oxcarbazepina. Tres meses antes de la internación recurrieron la fiebre y las convulsiones, y desarrolló hemiparesia derecha. Su lenguaje, afectividad, humor, funciones cognitivas, conductas y capacidad para interactuar estaban deterioradas, y era incapaz de trabajar. Una RMN de cerebro tres meses antes de la internación reveló nuevos cambios en la sustancia blanca a nivel de la cápsula interna a la derecha, cambios en la sustancia blanca hemisférica izquierda, encefalomalacia estable del lóbulo frontal y temporal izquierdos, y pérdida difusa de volumen cerebral. El electroencefalograma mostró enlentecimiento en hemisferio izquierdo sin actividad epileptiforme.  

En el examen neurológico hecho en forma ambulatoria 4 días antes de la internación, presentaba alteraciones de la comprensión, hipoquinesia generalizada, una marcha espástica con circunducción de la pierna derecha y ausencia de braceo derecho, leve actitud en pronación del brazo derecho con brazos en extensión y reflejos de prensión bilaterales.  Se repitió la punción lumbar. La presión de apertura fue de 23 mm de agua y los tests para agentes infecciosos fueron negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1. El día de la internación, el paciente sufrió una caída en su domicilio y no pudo levantarse. El servicio de emergencias lo encontró conciente. Se decidió la internación. Más tarde ese mismo día el paciente fue encontrado apneico, comatoso, sin actividad convulsiva visible. Se comenzó resucitación cardiopulmonar y se intubó la tráquea; cuando se obtuvo un registro electrocardiográfico se encontraron complejos QRS. La medicación que recibía era: oxcarbazepina y prednisona diariamente, trimetoprima-sulfametoxazol en días alternos, y alendronato e interferon alfa semanalmente.

En el examen los signos vitales eran normales con respiración asistida. Los ojos del paciente se abrían al presionar el esternón, y seguían un objeto a la derecha y parcialmente a la izquierda, y el reflejo oculocefálico estaba presente. No había movimientos espontáneos de las piernas. Había actividad mioclónica después de estímulos dolorosos en las piernas; los reflejos estaban vivos, y no había Babinski. La RMN de cerebro y columna cervical después de la administración de gadolinio mostró progresión de las alteraciones de la señal vistas en T2 y FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), nuevas áreas de realce en parches en lóbulo temporal izquierdo, y realce difuso de la médula. Un ecocardiograma transtorácico no mostró vegetaciones valvulares ni trombos intracardíacos. Una TC de tórax reveló consolidación heterogénea del segmento posterior del lóbulo superior derecho y consolidación del lóbulo inferior derecho. Se comenzó con antibióticos de amplio espectro y se suspendió la terapia con alfa interferón.

Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Imágenes.

La RMN de cerebro en el momento de la primera internación del paciente (Figura 1A, y 1B) reveló intensidad de señal aumentada en la rodilla del cuerpo calloso  y  región anterior izquierda en T2 y FLAIR, con mínimo realce de la rodilla en T1 después de la administración de gadolinio.

Imágenes obtenidas 4 meses después revelaron resolución de esos hallazgos; sin embargo, los estudios de imágenes de la segunda internación, (Figuras 1C y 1 D) mostraron edema en las imágenes de FLAIR en lóbulo temporal medial y anterior y extenso realce en lóbulo frontal en T1 después de la administración de gadolinio.

Figura 1. Resonancia Magnética de Cerebro.

Un FLAIR (axial fluid-attenuated inversion recovery), de una RMN de cerebro llevada a cabo 10 meses antes de la internación (Panel A) revela aumento de la señal de la rodilla del cuerpo calloso y de la región del forceps minor izquierdo. Después de la administración de contraste una imagen en T1 (Panel B) revela realce nodular de la rodilla y del giro cingulado derecho. Una imagen axial en FLAIR de cerebro en el momento de la segunda internación, 5,5 meses antes de la actual internación (Panel C), revela nuevas áreas de alta intensidad de señal en el lóbulo temporal izquierdo e hipocampo bilateral. Después de la administración de gadolinio, una imagen en T1 (Panel D) revela realce confluente del lóbulo frontal izquierdo, cuerpo calloso, caudado, lóbulo temporal e hipocampo bilateral. Después de la administración de gadolinio, una imagen axial en T1 (Panel D) revela realce confluente del lóbulo frontal izquierdo, cuerpo calloso, caudado, lóbulo temporal y sustancia blanca del lóbulo frontal derecho. Una imagen axial en FLAIR en una RMN 3 años después del comienzo de los síntomas neurológicos (Panel E) revela extensa alteración de señal que compromete los dos hemisferios, edema de hemisferio cerebral izquierdo y encefalomalacia del hemisferio cerebral izquierdo. Una imagen axial T1 después de la administración de gadolinio (Panel F) muestra extenso compromiso bihemisférico.

Estos estudios de imágenes muestran un proceso progresivo que compromete predominantemente la sustancia blanca (particularmente en lóbulo frontal derecho), ganglios basales y tronco cerebral. El diagnóstico diferencial incluye los trastornos desmielinizantes, vasculitis (probablemente perivenulares en vista del compromiso preferencial de la sustancia blanca), y tumores infiltrativos tales como glioblastoma multiforme y linfoma. El mejoramiento intermitente tiende a descartar un tumor maligno. Un proceso desmielinizante tal como la encefalomielitis diseminada aguda puede tener apariencia radiológica similar pero típicamente tampoco es intermitente; el compromiso predominante de los ganglios de la base no descarta un proceso desmielinizante tal como esclerosis múltiple, pero tales procesos serían inusuales. (1) Así, una vasculitis explicaría mejor estos hallazgos. (2)

Este paciente Coreo-Americano de 30 años con antecedentes de lesiones de piel, artralgias y úlceras orales y genitales, ha presentado eventos neurológicos progresivos discapacitantes. El examen neurológico demostró disfunción hemisférica izquierda, seguida de disfunción de tronco cerebral e inestabilidad autonómica. El examen del líquido cefalorraquídeo reveló pleocitosis neutrofílica, y las neuroimágenes mostraron cambios consistentes con inflamación y edema en la región cortical y subcortical, incluyendo tronco cerebral. El diagnóstico diferencial incluye procesos infecciosos, desmielinizantes e inflamatorios. (Tabla 2)

Tabla 2. Cracterísticas de los hallazgos en líquido cefalorraquídeo en algunas enfermedades del sistema nervioso central.  

Cuál es el Diagnóstico?

Enfermedades Infecciosas.

El HSV puede causar úlceras recurrentes orales (HSV-1) y genitales (HSV-2), y puede ocurrir encefalitis, particularmente con el HSV-1. La encefalitis por HSV tiene predilección por el lóbulo temporal y puede ser necrotizante y hemorrágica. (3) El HSV es improbable causal en este caso, dado que la encefalitis por HSV es monofásica (no tiene fluctuaciones), es más aguda y más rápidamente progresiva, y además no se asocia a artritis ni otras manifestaciones cutáneas tales como eritema nodoso o eritema nodoso-like, todas las cuales se vieron en este paciente. Finalmente la PCR para DNA de HSV fue negativa.

La sífilis meningovascular puede ocurrir dentro de los primeros 12 meses de la infección primaria y se asocia a cefalea y meningismo. Produce una meningitis de la base de craneo (meningitis basilar), y son comunes las parálisis de pares craneales (séptimo, sexto, o segundo nervios craneales en orden descendente de frecuencia). (4) Las úlceras genitales pueden ocurrir pero son típicamente no dolorosas. La paquimeningitis que afecta el cerebro y la médula espinal pueden desarrollar generalmente 6 a 7 años después de la primoinfección, y Puede causar síntomas o signos de foco cerebrales o espinales debido a la formación de gomas o a mielitis. Las úlceras orales, artritis, y las lesiones de piel de eritema nodoso son raras en pacientes con sífilis. Los tests para sífilis fueron negativos en este caso por lo que queda descartada esta entidad.

Otras posibilidades menos probables incluyen la tuberculosis, infección por varicela-zoster y enfermedad de Lyme. La tuberculosis típicamente causa una meningitis basilar con parálisis de nervios craneales, hemiparesia, trastornos del movimiento, radiculomielopatía, y mielitis transversa; puede ocurrir compromiso parenquimatoso. Las características del líquido cefalorraquídeo, las lesiones orales y genitales, el test negativo en el líquido cefalorraquídeo, y la ausencia de granulomas en las biopsias de piel descartan tuberculosis en este caso. El virus varicela-zoster puede causar vasculitis granulomatosa o necrotizante con trombosis y manifestaciones en piel; la infección diseminada por virus varicela-zoster ocurre más comúnmente en inmunocomprometidos. (5) La enfermedad de Lyme ocurre estacionalmente (6) y puede producir meningitis basilar con cefalea, neuropatías craneales, radiculopatías y neuritis periférica. Las lesiones de piel de la enfermedad de Lyme son comúnmente un rash migratorio en blanco de tiro, a diferencia de las lesiones de este paciente. Los tests serológicos para enfermedad de Lyme fueron negativos.

Enfermedades Desmielinizantes.

Los síntomas de esclerosis múltiple típicamente aparecen en un período de horas o días, y duran por días o semanas. Los síntomas pueden ser recidivantes y remitentes, como fue este caso inicialmente, o progresivos. Las lesiones están inicialmente confinadas a la sustancia blanca, y las funciones cerebrales mayores están típicamente respetados por lo menos tempranamente en la evolución de la enfermedad. El líquido cefalorraquídeo muestra una moderada pleocitosis, típicamente linfocitaria o monocitaria. El índice de IgG está aumentado y las bandas oligoclonales están casi siempre presentes cuando la enfermedad está activa. Las lesiones del tronco cerebral son comunes, y puede ocurrir disfunción autonómica. Los síntomas focales y las cefaleas pueden ocurrir tempranamente, y las convulsiones o los eventos paroxísticos pueden ocurrir tardíamente en la enfermedad. (7) Se descarta esclerosis múltiple en este caso por los síntomas sistémicos incluyendo artritis, úlceras genitales y orales, y manifestaciones de piel así como la profunda encefalitis con compromiso de sustancia gris y ausencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo. 

Enfermedades Inflamatorias.

Causas sistémicas, tóxicas, infecciosas y vasculitis primaria del sistema nervioso central fueron consideradas en este caso.

El lupus eritematoso sistémico (LES) comúnmente tiene manifestaciones sistémicas, incluyendo compromiso de piel, articulaciones, y riñones. Las úlcera orales pueden ocurrir; el rash cutáneo es típicamente malar o discoide y puede recordar el eritema nodoso. Las manifestaciones neurológicas incluyen cambios psiquiátricos o cambios conductales, convulsiones, y neuropatía periférica; los strokes isquémicos pueden ser causados por hipercoagulabilidad debido a anticuerpos antifosfolipídicos, o por embolismo desde valvas cardíacas. Las vasculitis verdaderas que afectan al sistema nervioso central sin embargo, son raras si es que alguna vez ocurren. (8) Los tests de anticuerpos negativos y las úlceras genitales descartan LES.

La sarcoidosis puede afectar el sistema nervioso central con meningitis basilares y neuropatías craneales. Las lesiones parenquimatosas ocurren preferencialmente en el tronco cerebral y en el hipotálamo. (9) El compromiso sistémico puede incluir el eritema nodoso. Un diagnóstico de sarcoidosis es improbable en este caso debido a las lesiones genitales y orales, el nivel normal de enzima convertidora de angiotensina en suero y en líquido cefalorraquídeo, y la ausencia de manifestaciones pulmonares. La artritis reumatoidea puede afectar piel, ojos, articulaciones, y sistema nervioso central. Puede causar meningitis basilar, convulsiones y encefalopatía, pero el compromiso extenso del cerebro es inusual. Una mielopatía compresiva puede ocurrir por subluxación atlantoaxoide. (10) Las artritis reactivas (antiguamente conocidas como síndrome de Reiter) causan conjuntivitis, artritis, sacroileitis y lesiones genitales, (11) pero el compromiso del sistema nervioso central es raro.

La meningitis basilar ocurre en la granulomatosis de Wegener pudiendo ocasionar neuropatías craneales, cefalea, strokes y convulsiones. El líquido cefalorraquídeo muestra leve a moderada pleocitosis linfocítica y proteína total aumentada así como aumento del índice de IgG. Dado que los tests de anticuerpos contra el citoplasma neutrofílico (ANCA) en este caso fue negativo, (12) y dado que no existe compromiso pulmonar, el diagnóstico de granulomatosis de Wegener es improbable. La poliarteritis nodosa y la angeítis microscópica, (13) y el síndrome de Churg-Strauss pueden afectar el sistema nervioso central, pero típicamente tienen evidencias de vasculitis sistémica, o, en caso de síndrome de Churg-Strauss, asma y eosinofilia. La neuropatía anterior isquémica puede ocurrir. (14) El paciente no tuvo manifestaciones típicas de esas enfermedades.

La arteritis de células gigantes afecta pacientes mayores de 50 años de edad, primariamente los brazos extracranealesd de la aorta. La arteritis de Takayasu afecta la aorta y sus brazos principales proximales, y pueden ocurrir parálisis de nervios craneales o neuropatía óptica isquémica. La angeítis primaria del sistema nervioso central pueden presentar cefaleas, confusión, y eventos neurológicos focales o difusos, y el curso es remitente recidivante. La eritrosedimentación puede o no estar elevada. Las características de apariencia angiográfica es de un estrechamiento segmentario focal de los brazos de las arterias más distales pero su apariencia puede parecer falsamente normal. (15) Esta enfermedad por definición carece de manifestaciones vasculíticas sistémicas, que sí fueron vistas en este caso.

El síndrome de Vogt–Koyanagi–Harada es un síndrome úveo-meníngeo, con vitiligo, alopecia y poliosis. La pleocitosis de líquido cefalorraquídeo puede ser dramática, con un recuento de hasta 700 glóbulos blancos por/mm3. (16) Los pacientes con este síndrome no tienen sin embargo, úlceras orales ni genitales, y hay mínimo compromiso parenquimatoso cerebral.

Neuro- Behçet.

La enfermedad de Behçet, también conocida como enfermedad de la Ruta de la Seda debido a su ocurrencia en Turquía, Irán, India, Pakistán, China, Corea y Japón, esto es la antigua ruta comercial de la seda, ocurre más comúnmente en hombres que en mujeres, generalmente en aquellos menores de 40 años de edad. (17) Los criterios mayores del diagnóstico incluyen úlceras orales que ocurren al menos tres veces por año; úlceras genitales o cicatrices; compromiso ocular, específicamente uveítis; lesiones de piel (eritema nodoso, foliculitis o acné); y un test de patergia positivo. (18) Los criterios menores incluyen artritis, trombosis venosa profunda, tromboflebitis superficial, epididimitis, una historia familiar positiva, y compromiso gastrointestinal, de sistema nervioso central, o vascular. El compromiso ocular con uveítis ocurre en 70% de los casos. (19) Este paciente se presentó a los 26 años, con un cuadro compatible con enfermedad de Behçet, y fue tratado con inmunosupresores con buena respuesta. Tres años después del diagnóstico de enfermedad de Behçet, desarrolló síntomas neurológicos.

El compromiso neurológico ocurre en 5 a 10% de los casos de enfermedad de Behçet. (20) Se reconocen dos patrones: trombosis de los senos durales o trombosis arterial, y la inflamación parenquimatosa, que ocurre en 50% de los casos de compromiso neurológico. (21,22) El tronco cerebral y los ganglios de la base se afectan frecuentemente en casos avanzados. (23) Déficits cognitivos, déficits atencionales, y disfunción del lóbulo frontal pueden ser demostrados con tests neuropsiquiátricos en la mayoría de los pacientes, (21) y esos déficits tienden a ser progresivos independientemente del patrón o la frecuencia del ataque neurológico agudo, curso de eventos reflejados en la historia de este paciente. El curso de la enfermedad puede ser remitente recidivante, progresivo crónico, o progresivo secundario.

Los tests de laboratorio pueden mostrar un aumento de la eritrosedimentación, del recuento de glóbulos blancos, y de la proteína C reactiva, así como niveles elevados de complemento, interleuquina-6, interleuquina-8, y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). El líquido cefalorraquídeo es característico, hay una prominente pleocitosis neutrofílica como se vio en este paciente. (24) La presión de apertura está elevada como estaba en este caso, y el nivel de proteínas también está elevado. Puede haber bandas oligoclonales. Las neuroimágenes pueden producir realce  en meninges y parénquima cerebral, incluyendo la corteza, y los ganglios de la base como en este caso.

Siempre es motivo de diagnóstico diferencial con neuro-Behçet, la presencia de una infección injertada en el contexto de inmunosupresión mediada por la terapia. Por esa razón se llevó a cabo una biopsia de cerebro y meninges.

Discusión Anatomopatológica.

La biopsia de piel de cuero cabelludo y de la región glútea derecha llevada a cabo varios años antes de la internación reveló infiltrados linfocitarios superficiales y profundos con prominente inflamación perineural. Una biopsia de escroto (Figura 2A) reveló dermatitis de interfase con inflamación mixta, aguda y crónica y vasculitis linfocitaria, con linfocitos presentes dentro de la pared de los vasos sanguíneos. Esos hallazgos son compatibles con manifestaciones cutáneas de enfermedad de Behçet.

La biopsia de cerebro consistió en muestras de leptomeninges  y del lóbulo temporal. Las leptomemninges estaban fibróticas, con aumento del colágeno, proliferación de células de la capa aracnoides, e infiltración inflamatoria difusa por linfocitos y ocsionales células plasmáticas. Los linfocitos y las ocasionales células plasmáticas se asociaban con hialinización y necrosis de arterias leptomeníngeas de gran calibre (Figura 2B). Había inflamación perivascular profunda (Figura 2C) y un pequeño foco de necrosis de sustancia blanca. La capa molecular de la corteza del lóbulo temporal estaba gliótica, y aunque las neuronas dentro de la Capa II eran identificables, las otras capas de la cortical (III-VI), estaban vacuoladas y glióticas (Figura 2C inserto). Los linfocitos (predominantemente células T CD3+ pero también células B CD20+) y macrófagos CD68+ fueron encontrados tanto dentro del parénquima cerebral, como alrededor de los vasos sanguíneos (Figura 2D). Las tinciones para hongos, bacterias, y micobacterias y las tinciones inmunohistoquímicas para citomegalovirus, virus varicela-zóster, HSV-1, y HSV-2, poliomavirus, y toxoplasma fueron todos negativos. 

Figura 2. Muestras de Biopsias de Piel.

Una muestra de biopsia a pequeño aumento de una úlcera de escroto (Panel A, hematoxilina-eosina) muestra una dermatitis de interfase con inflamación perivascular prominente. A un mayor aumento (inserto), vasculitis activa con neutrófilos dentro de la pared de los vasos sanguíneos pueden ser observados. Una muestra de biopsia de lóbulo temporal izquierdo (Panel B hematoxilina-eosina) muestra un vaso sanguíneo leptomeningeo hialinizado y necrótico rodeado por un infiltrado inflamatorio difuso agudo y crónico (inserto). Existe prominente inflamación perivascular en la sustancia blanca (Panel C hematoxilina-eosina). Marcada gliosis está presente en la corteza adyacente (inserto). La tinción inmunohistoquímica reveló que los linfocitos eran predominantemente células T CD3+ (Panel D, tinción inmunoperoxidasa para CD3).

Este proceso es una meningoencefalitis subaguda y crónica que no puede ser atribuida a patógenos específicos. Esto configura un cuadro compatible con la enfermedad llamada neuro- Behçet.

Manejo de la Enfermedad de Behçet.

El manejo de las manifestaciones mucocutáneas y articulares de la enfermedad de Behçet está dirigida a controlar los síntomas y prevenir las complicaciones; la terapia incluye colchicina, corticosteroides orales, azatioprina, ciclosporina, y metotrexate, varios de los cuales este paciente recibió antes de presentarse su enfermedad neurológica. Además de la azatioprina, que se asoció a reducción de incidencia de neuro-Behçet en un estudio, (25) ninguna de las otras drogas es efectiva para el tratamieno de  la enfermedad llamada neuro-Behçet. (26) La ciclosporina, que este paciente no recibió, ha sido reportada como que aumenta el riesgo de desarrollo de neuro-Behçet. (27) Las terapias anti-TNF (infliximab, adalimumab, y etanercept) han sido reportadas como efectivas en el tratamiento tanto de la enfermedad mucocutánea como de la enfermedad ocular del Behçet.

El compromiso parenquimatoso cerebral, particularmente el compromiso del tronco cerebral como la enfermedad cortical, como se vio en este paciente, tiene lejos peor pronóstico que la enfermedad vascular del Behçet. El deterioro cognitivo, los signos de compromiso del tronco cerebral en el examen, el compromiso tanto del tronco cerebral como de la corteza en las imágenes, la pleocitosis del líquido cefalorraquídeo con elevado nivel de proteínas, y más de dos ataques con un curso secundario progresivo se asocia con mal pronóstico en pacientes con  neuro-Behçet. (21) Todos estos elementos estaban presentes en este caso. El sexo masculino es también un factor de mal pronóstico, particularmente cuando se asocia a compromiso ocular o neurológico, una observación hecha por el oftalmólogo Griego Benediktos Adamantiades, quien reportó el primer caso de la enfermedad de la “Ruta de la Seda” en 1931, seis años antes que Hulusi Behçet describiera más detalladamente la enfermedad y con cuyo nombre se la conoce hoy día. (28)

Dado la rareza de  la enfermedad neuro-Behçet, no existen trabajos prospectivos controlados contra placebo y el material existente consiste en serie de casos y reporte de casos. El manejo de la enfermedad parenquimatosa del sistema nervioso central ha consistido en una adaptación del tratamiento de la uveítis posterior asociada con la enfermedad de Behçet: típicamente altas dosis de corticosteroides combinados con atros agentes tales como ciclofosfamida, o menos a menudo clorambucil, azatioprina, o metotrexato.

Este paciente recibió infliximab, en combinación con metotrexato y corticosteroides en el momento de su presentación inicial con síntomas de neuro-Behçet, y su enfermedad neurológica mejoró y se estabilizó por un breve período para después progresar. No está claro si infliximab es una adecuada terapia de primera línea para la enfermedad parenquimatosa cerebral del neuro-Behçet. (29,30,31,32) Aunque interferón alfa ha sido reportado como efectivo para el tratamiento de la enfermedad parenquimatosa cerebral del neuro-Behçet, (27) no previno la ulterior declinación neurológica o la progresión en las imágenes de RMN en este paciente.

Después de establecerse el diagnóstico por biopsia cerebral y descartadas las infecciones, se recomendó terapia agresiva con pulsos intravenosos de altas dosis de corticosteroides y ciclofosfamida, seguido de mantenimiento de la inmunosupresión con azatioprina si existiera respuesta favorable. Desafortunadamente, la recidiva y la refractariedad de la enfermedad después de la terapia son probablemente debidos a la gran cantidad de factores de mal pronóstico en este paciente.

La evolución estuvo complicada con infecciones recurrentes, neumonía aspirativas, disfunción autonómica, pancreatitis, y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Finalmente requirió traqueostomía y colocación de un tubo de gastrostomía. Después de 102 días, el paciente fue transferido a un hospital de rehabilitación. En ese momento el paciente era capaz de decir palabras simples, manipular una pelota con su brazo derecho, pero no tenía destreza fina para ello. Dado las infecciones recurrentes se discontinuó la ciclofosfamida. Ulteriormente desarrolló declinación neurológica progresiva y estado epiléptico recurrente. Altas dosis de corticosteroides intravenosos e infliximab resultaron sólo en mejoramientos transitorios. Finalmente se tornó no respondedor, afásico, presentaba desconjugación de la mirada, nistagmo, y postura de decorticación. Tres años más tarde del inicio de los síntomas neurológicos, después de discutirlo con sus familiares, se instituyeron sólo medidas de confort después de lo cual el paciente falleció.

Se llevó a cabo una autopsia. 

En la RMN llevada a cabo 3 semanas antes de la muerte se veían múltiples infartos en ambos hemisferios cerebrales, con edema y encefalomalacia, probablemente representando infartos venosos consecutivos. (Figura 1E y 1F)

La autopsia se limitó sólo al examen del cerebro, que pesaba 1095 g. El hemisferio cerebral izquierdo (Figura 3A), contenía una gran cavidad que afectaba el opérculo, la ínsula, y el giro temporal inferior, medio y superior izquierdos, con un denso tapizado marrón-amarillento duro; la leptomeninge tenía una coloración marrón-amarillenta y la dura estaba fibrótica, con un grosor de 0,6 cm. La sustancia blanca era densa, dura y adelgazada. Los núcleos profundos, el hipocampo, y la amígdala eran pequeños y glióticos, y había marcado agrandamiento de los ventrículos.  (Figura 3B y 3C). El tronco cerebral y el cerebelo era pequeño amarillento y duro. 

Figura 3. Imágenes del Cerebro en la Autopsia.

Una imagen de la vista macroscópica lateral del cerebro muestra grandes cavidades marrón-amarillentas duras en el lóbulo temporal izquierdo. (Panel A, círculo) y color amarillo-naranja de áreas corticales adyacenyes. Una vista del hemisferio derecho (Panel B) reveló agrandamiento del ventrículo lateral (LV) y del hemisferio izquierdo (Panel C, izquierdo) y tercero y cuarto ventrículo, y gliosis del vermis cerebeloso (CV). El corte coronal del hemisferio izquierdo (Panel C, izquierdo), reveló una casi completa pérdidad del giro temporal superior, del opérculo, y del giro frontal inferior (flechas), y marcado adelgazamiento de toda la sustancia blanca. El corte coronal del hemisferio derecho de una persona sana es mostrado para comparación (Panel C derecha). C significa caudado, gp globo pálido, h hipocampo, p putamen, y v ventrículo. El examen microscópico mostró áreas serpiginosas de gliosis cortical (Panel D luxol azul y hematoxilina-eosina), e inflamación perivascular (inserto).

El examen microscópico reveló encefalomalacia amplia en toda la corteza, los núcleos profundos, y el cerebelo, caracterizados por pequeños y dispersos focos de gliosis que se hacían coalescentes en grande bandas irregulares. (Figura 3D). Neutrófilos, linfocitos, y macrófagos estaban presentes dentro de las leptomeninges, en los espacios de Virchow-Robin, y focalmente en parénquima cerebral. En regiones menos afectadas había linfocitos en distribución perivascular. El patrón de injuria parecía seguir la vasculatura, pero no había necrosis fibrinoide u otras evidencia de vasculitis.

Los hallazgos en este caso son los de una meningoencefalitis crónica subaguda destructiva. Reportes previos de neuro-Becçet han descripto meningitis con focos necrotizantes (33) o encefalitis diseminada sin alteraciones macroscópicas. (34) El patrón de injuria sugiere un proceso en el que la lesión inicial precipita lesiones adicionales cercanas, que lentamente van haciendo coalescencia en áreas confluentes de destrucción parenquimatosa. Algunos autores han hipotetizado que la enfermedad neuro-Behçet es una “perivasculitis”, en la que el tejido inmediatamente circundante a los vasos sanguíneos es el blanco inmunológico, (34) y las neuronas mueren por exposición a citoquinas inflamatorias. (35)

Diagnóstico: Neuro-Behçet.

From the Department of Neurology (D.M.G.), Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology (R.P.F.), Division of Neuroradiology (J.R.), and the Department of Pathology (P.K.A.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.M.G.), Medicine (R.P.F.), Radiology (J.R.), and Pathology (P.K.A.), Harvard Medical School.

Conclusiones del Caso.

En la próxima entrada de este blog actualizaremos el tópico enfermedad de Behçet.

Referencias.

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