Cuanto antes, mejor...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una joven de 19 años estudiante secundaria que había regresado de sus vacaciones en un resort en México fue internada en un hospital por fiebre de tres días de evolución, mialgias, artralgias y rash generalizado.

Mi primera preocupación sería establecer las circunstancias alrededor de su viaje a México. La explicación de su enfermedad puede ser una exposición a un determinado lugar, o, una enfermedad de transmisión sexual, o una reacción alérgica a algún medicamento. La cronología de la enfermedad y su tratamiento médico, si es que hubo algún tratamiento, y su salud o la de sus compañeros de viaje son datos adicionales que quisiera tener. Un viaje a regiones remotas requiere consideraciones exóticas, aunque su enfermedad puede no tener ninguna relación con su estadía en  México.

El rash apareció primero en las extremidades pero rápidamente se diseminó  para comprometer la totalidad de la superficie corporal incluyendo la conjuntiva. Sensaciones de pinchazos precedieron a  hormigueos y debilidad en las extremidades. Las artralgias y mialgias se hicieron tan severas que tuvo que usar una silla de ruedas para abordar el avión. Ella no solicitó ayuda médica mientras estuvo en México, y el viaje de regreso a su casa le tomó seis horas.

Una silla de ruedas usada por una paciente de 19 años sugiere una enfermedad seria; sus síntomas más probablemente sean debidos a infección, aunque también una vasculitis puede ser responsable de un cuadro así. Un cuadro de sarampión en un estudiante secundario es causa de fiebre y rash, pero la severidad de los síntomas hace este diagnóstico muy poco probable. La fiebre tifoidea es endémica en México, y puede tener también rash y fiebre. Aún aunque la paciente no haya tenido diarrea yo descartaría fiebre tifoidea, dado que la enfermedad puede presentarse aún sin esos síntomas.  De todas maneras este rash no es característico de la llamada roseola tífica que son manchas rosadas.  Ellas aparecen comúnmente como ramilletes de lesiones maculopapulares en el abdomen superior y no se generalizan ni se hacen confluentes. La paciente tampoco se queja de dolor abdominal que es generalmente un síntoma prominente en la fiebre entérica. El dengue es también endémico en México, pero este rash es atípico para infección viral, y la ausencia de cefalea severa también hace que este diagnóstico sea  poco probable.

El período menstrual de la paciente había comenzado cinco días antes y era de características normales. Ella usaba tampones los que cambiaba cada 12 horas. La paciente era sexualmente activa y había tenido dos infecciones por chlamidias en el pasado reciente.

Las infecciones por chlamidias se asocian epidemiológicamente a la infección gonocóccica, la cual podría presentarse de esta forma. El momento del ciclo menstrual es el adecuado para el gonococo, ya que las condiciones hormonales en esta fase del ciclo, parecen proveer condiciones óptimas para el crecimiento de cepas fastidiosas de Neisseria gonorrhoeae responsable de la gonococcemia diseminada. Cualquier consideración que considere al gonococo debe también considerar a meningococo, dado que la presentación clínica puede ser similar. De hecho, esta presentación clínica con fiebre y rash generalizado es considerado por muchos clínicos, justificación adecuada para la inmediata administración empírica de antibióticos, especialmente penicilina, ya que la meningococcemia no tratada puede ser muy rápidamente fatal.

El perfil clínico de la paciente, y  el uso de tampones es también compatible con el síndrome de shock tóxico, aunque en los trastornos relacionados con stafilococcus existe a menudo diarrea profusa. El rash en el síndrome de shock tóxico es a menudo generalizado, y el compromiso de las conjuntivas es también común. Un cuidadoso examen pélvico en busca de hiperemia cervical y vaginal y cultivos adecuados ayudarían a apoyar  el diagnóstico o hacerlo menos probable.

En el examen la paciente se veía muy comprometida, y tenía un rash purpúrico generalizado a todo el cuerpo, incluyendo su cara nariz y orejas. Los signos vitales eran: temperatura 39,4ºC, frecuencia cardíaca 158 por minuto, presión arterial 100/60 mm Hg, y respiración 22 por minuto. Estaba alerta y orientada y no tenía evidencias de meningismo. El examen cardiopulmonar era normal. No se palpaban ni el hígado ni el bazo, y no había linfadenopatías.  Había exquisita sensibilidad dolorosa en los músculos y articulaciones de todas las extremidades; había marcada cianosis periférica a nivel de los dedos de manos y pies.

Cuál es el diagnóstico?


Resolución del caso.

La progresión de rash generalizado a púrpura es altamente sugestiva de meningococcemia. El rash en este trastorno comienza usualmente comienza como una erupción rosada maculopapular en las extremidades y desarrolla un componente petequial antes de transformarse en hemorrágico o aún necrótico. La ausencia de compromiso de sistema nervioso central no argumenta contra este diagnóstico dado que la enfermedad diseminada meningocóccica frecuentemente no se acompaña de meningitis.

Los hallazgos de laboratorio son los siguientes: hematocrito 38%; glóbulos blancos 5100 por mm3, con 59 por ciento de neutrófilos, 18 por ciento de formas en banda, 13 por ciento de linfocitos, y 10 por ciento de metamielocitos; plaquetas 80.000 por mm3; tiempo de protrombina 18,9 seg; tiempo de tromboplastina parcial, 91,8 seg. El análisis de orina mostró proteínas 2+, moderada sangre y escasos glóbulos blancos y rojos, pero no había cilindros ni microorganismos. Los resultados de los electrolitos era como sigue: sodio 135 mmo/l; potasio 3,3 mmol/l; cloro 101 mmol/l; bicarbonato 13,8 mmol/l; urea 27 mg/dl; la concentración de creatinina sérica de 2,4 mg/dl; y la creatin-kinasa al ingreso era de 7340 U/l. Los gases en sangre mostraban pH 7,31, presión parcial de dióxido de carbono de 25 mm Hg, y la presión parcial de oxígeno de 117 mm Hg mientras el paciente estaba recibiendo 2 litros de oxígeno por máscara. Una punción lumbar fue normal.

Todos estos datos sostienen el diagnóstico de sepsis. El paciente tiene una dramática desviación a la izquierda, acidosis metabólica con un aumento de los aniones no medidos, y probable coagulación intravascular diseminada. Su insuficiencia renal puede ser en parte inducida por pigmentos, dado el alto nivel de creatin-kinasa y el test reactivo para sangre en orina y un sedimento urinario con escasos glóbulos rojos.  Una investigación de mioglobina en orina sería de gran ayuda.

La paciente entró en shock y su cianosis periférica empeoró rápidamente después que arribara al departamento de emergencias. Fue tratada con 4 millones de unidades de penicilina cada cuatro horas y dexametasona 4 mg cada 6 horas por diagnóstico presuntivo de meningococcemia. Un frotis de sangre periférica mostró diplococos gram negativos intracelulares. La paciente fue admitida en la unidad de cuidados intensivos y tratada con líquidos intravenosos, vasopresores e intubación.

La detección de organismos en sangre periférica permitió un diagnóstico rápido de su infección, pero también indicó que la bacteria se estaba replicando intensamente; esto es particularmente frecuente en pacientes asplénicos en quienes la función de filtrado del bazo no está presente en la contención de la infección. Altas dosis de penicilina están ciertamente indicadas, pero el rol de los esteroides es discutible en estos casos. La meningococcemia es causa del síndrome de Waterhouse-Friderichsen, con hemorragia adrenal bilateral, pero aún pacientes con este síndrome pueden no tener insuficiencia adrenal. De todas maneras no me opondría al uso de esteroides.

En las siguientes 12 horas su recuento plaquetario cayó a 30.000 por mm3, el fibrinógeno cayó de 940 mg/dl al ingreso a 254 mg/dl, y el título de productos de degradación de la fibrina era mayor de 1/40. La cianosis de las extremidades empeoró y adoptó la apariencia de gangrena. Se diagnosticó púrpura fulminante y se comenzó tratamiento con heparina y plasma fresco congelado.

El curso no es sorprendente con el desarrollo de púrpura fulminante; esta condición trombótica fue probablemente empeorada por los vasopresores que se requirieron para tratar el shock. Las elevaciones en la creatin-kinasa sean probablemente resultado de la trombosis amplia en los músculos de la paciente. El uso de heparina para corregir la coagulación diseminada y prevenir cualquier trombosis ulterior es recomendado por algunos para el tratamiento de la púrpura fulminante, aunque yo no estoy tan convencido que esto sea verdaderamente útil. La gangrena periférica y la coagulación intravascular diseminada son sólo parte de la cascada séptica generalizada que el meningococo tan eficientemente provoca. Tratar al microorganismo es fácil, pero lo más difícil es revertir los efectos de la endotoxina.

Con soporte médico intensivo que incluyó el uso de antibióticos, esteroides, y heparina, la paciente sobrevivió después de una hospitalización prolongada. Pancreatitis, rabdomiolisis, síndrome de distress respiratorio del adulto e insuficiencia renal complicaron el curso de la internación. Además, requirió amputación bilateral debajo de la rodilla debido a gangrena extensa.

El infortunado final de la enfermedad de esta paciente fue determinado por el retraso en la búsqueda de atención médica antes de regresar a los Estados Unidos; esto resultó en una dilación en la administración de tratamiento antibiótico, el cual podría haber evitado la tragedia. Un registro internacional de médicos está disponible para los viajeros cuando presentan problemas fuera de su país. (1) Proveer de esta lista a los pacientes que viajan puede ser crítica, así como es también fundamental proveer adecuada inmunización para viajes al extranjero. También ello podría haber evitado el problema de salud pública suscitado entre los acompañantes del viaje en avión, ya que estuvieron durante varias horas en contacto con una paciente infectada con sepsis por meningococo. Los acompañantes necesitan inmediato seguimiento y profilaxis, sobre todo si es que han tenido contacto cercano con la paciente.

Comentario.

Las enfermedades que los pacientes contraen en viajes al extranjero, sobre todo cuando regresan de países exóticos puede ser intimidante para los clínicos, cuyos conocimientos son a menudo limitados a las enfermedades comunes de su propio país, y conocen poco de la epidemiología de otros países. El médico que discutió este caso sin embargo no tuvo dificultad en considerar distintas posibilidades en relación al lugar de donde provenía la paciente y que pudieran explicar la presentación del caso. El hecho de que exista un viaje al extranjero conduce irremediablemente a encuadrar el diagnóstico diferencial en términos de enfermedades exóticas versus entidades comunes, y ambas pueden desviar la atención de trastornos que requieran tratamientos más urgentes de acuerdo a sus implicancias evolutivas. Sarampión, dengue, y aún fiebre tifoidea, son problemas menores si se los compara con la meningococcemia y con el síndrome de shock tóxico en términos de necesidad de intervención inmediata y específica. El adagio de W.W. Herrick en relación a meningococcemia: “no other infection so quickly slays” (2) (“ninguna otra infección asesina más rápido”) todavía es aplicable en la era moderna  de los potentes antibióticos y de las unidades de cuidado intensivo. La combinación de rash generalizado y fiebre puede ser consecuencia de meningococcemia y por lo tanto siempre debe disparar el reflejo de la administración inmediata y apropiada de antibióticos. Un viaje al extranjero puede ampliar las fronteras del diagnóstico diferencial, pero tal antecedente no debiera alterar la geografía del razonamiento médico apropiado.

El médico que discutió el caso enfatizó la importancia de conocer detalles del itinerario de la paciente y las características de los lugares que visitó. Una lectura igualmente cuidadosa de la topografía del rash de la paciente tiene tanto importancia diagnóstica como terapéutica. Cuando se reconoce la meningococcemia en sus etapas iniciales, pueden verse máculas o pápulas rosadas que pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo (3); el tratamiento en este o en el siguiente estadio, el cual se caracteriza por lesiones petequiales, previene la muerte en casi todos los casos. Sin embargo, cuando la enfermedad progresa y aparece el rash purpúrico, como sucedió en esta paciente, la mortalidad es mayor de 50 por ciento, aún con las terapias más agresivas. (4) Así, el diagnóstico requiere una lectura inicial adecuada de las lesiones de piel  para evitar un resultado fatal.

Dada la extraordinaria relación riesgo-beneficio de la penicilina en estas circunstancias, el umbral para su administración debe ser muy bajo. Clásicamente los médicos Británicos llevan en su maletín de emergencia, una dosis de penicilina G, la que administran inmediatamente cada vez que sospechan enfermedad meningocóccica. Con esta conducta han disminuido la mortalidad en 40 por ciento por esta enfermedad. (5) Aún cuando la probabilidad de meningococcemia sea relativamente remota, la administración de antibióticos es una mejor elección que no tratar al paciente. Los clínicos no deben esperar la confirmación del diagnóstico o la aparición de púrpura antes de administrar antibióticos.

Una vez que el diagnóstico es sospechado, una tinción de Gram del raspado o la escarificación de una de las lesiones petequiales demuestra el patógeno en 70 por ciento de los casos. (6) El gram del buffy-coat (capa de leucocitos en el tubo de hematocrito después de la centrifugación) fue la forma simple por la que se llegó al diagnóstico en esta paciente.

Buffy-coat.

El frotis de sangre periférica puede dar pistas de la presencia de infección; un gran número de formas en banda o en cayado, granulaciones tóxicas, cuerpos de Dohle, y vacuolización de polimorfonucleares son todas sugestivas de sepsis bacteriana. El gram en sangre periférica puede permitir una identificación temprana del microorganismo causal sobre todo en aquellos pacientes que más necesidad tienen de intervención antibiótica inmediata; la presencia de microorganismos en sangre periférica es reflejo de la masiva carga bacteriana que “matará rápidamente” si el tratamiento no es prontamente instituido. El frotis de sangre periférica también identifica evidencias de que la función esplénica es nula (estado asplénico); los cuerpos de Howell-Jolly y las células rojas nucleadas son fácilmente detectadas cuando la función de atrapamiento del bazo está ausente.

La paciente descripta aquí fue tratada apropiadamente con antibióticos inmediatamente a su arribo a la sala de emergencias, y posteriormente recibió soporte con presores y líquidos; tal apoyo realizado en terapia intensiva tuvo un resultado desafortunado. La penicilina efectivamente destruye el meningococo, pero la muerte del microorganismo se asoció a rápida liberación de endotoxina que condujo a fallo multiorgánico. (7) Esta endotoxemia reproduce en el huésped humano una reacción símil a la de Shwartzman con shock, coagulopatía por consumo, trombosis capilar amplia y necrosis tisular. (8) En animales de laboratorio, la reacción generalizada de Shwartzman se produce por una inyección intravenosa inicial de endotoxina seguida 24 horas más tarde  de una segunda dosis de endotoxina; el paralelo con la infección meningocóccica tratada es obvia y ayuda a explicar el tremendo resultado de la evolución de esta paciente con infección avanzada. La púrpura hemorrágica y el shock en la meningococcemia no sólo progresan con la terapia penicilínica sino que pueden aún empeorar o exagerarse con esta terapia que en otras circunstancias puede salvar la vida. La cascada fisiopatológica inducida por la sepsis puede tener una mortalidad de entre 40 a 50 por ciento cuando la infección está avanzada. (9)

En este caso había cianosis severa en las extremidades de la paciente que progresaron a gangrena franca. Intentos de detener o revertir esta lesión llevaron probablemente a una peor evolución del cuadro. El médico que discutió el caso fue crítico respecto a la administración de heparina en la púrpura fulminante con evidencias de coagulación intravascular diseminada; el creyó que representaría la sustitución de una coagulopatía patológica por una coagulopatía iatrogénica. El fracaso de la heparina en alterar la evolución de una coagulación intravascular diseminada relacionada a sepsis (10) es también un argumento contra su uso en tales circunstancias. Otros restringirían su uso a solamente la condición exacta con la que se inició en esta paciente, la coagulación intravascular diseminada con complicaciones trombóticas. (11) Esta práctica es apoyada por la observación de que la heparina atenúa la reacción de Shwartzman en las sepsis experimentales por meningococo. (12)

La heparina fue administrada a la paciente junto con plasma fresco congelado, el último para compensar los potencialmente bajos niveles de antitrombina III o cofactor de la heparina consumido en la coagulación intravascular diseminada. Cantidades aún mayores de plasma fresco pueden mejorar los resultados por restaurar a niveles adecuados las concentraciones de proteína C y S, dos anticoagulantes fisiológicos cuyos niveles pueden ser bajos en algunos pacientes con meningococcemia. Una asociación entre la fisiopatología de la púrpura fulminante meningocóccica y las deficiencias heredadas de estos factores se usa como apoyo para el uso de plama fresco congelado en esta enfermedad. (13)

Intervenciones aún más agresivas podrían haber hecho diferencias. Se ha visto reducción de mortalidad debido a meningococcemia fulminante siguiendo a plasmaféresis que remueve endotoxinas generadas, factor de necrosis tumoral e interleuquina-1. (14) Los anticuerpos monoclonales contra esas mismas sustancias representa otra esperanza para futuros tratamientos de esta condición. (15) Pero como concluyó el médico que discutió el caso, lo que seguramente hubiera alterado la cascada antes de que esta comience, es el reconocimiento temprano y el tratamiento oportuno. Si la paciente hubiese consultado en México, podría haber dado con algún médico que llevara penicilina en su maletín.

Conclusiones del caso.

Junto con la endocarditis aguda, la fiebre en el paciente neutropénico, la fiebre en el paciente asplénico, la sepsis grave de la comunidad, algunas infecciones de partes blandas como fascitis necrotizantes o mionecrosis por anaerobios, y las meningitis bacterianas entre otras, la fiebre asociada a rash puede ser una emergencia médica como quedó demostrado en este caso tan desgraciado. No se debiera entrar en pánico ante cualquier paciente que presente fiebre y una erupción cutánea, pero sin embargo, la enseñanza de este ejercicio es que debemos al menos considerar que podemos estar frente a un cuadro potencialmente mortal en horas cuando nos enfrentamos a esta situación por otro lado tan frecuente en los servicios de emergencias o guardias médicas ambulatorias.

Quizás en pocas condiciones médicas tenga mayor relevancia una exhaustiva historia clínica y un completo interrogatorio que cuando estamos frente a un paciente febril con rash cutáneo para tratar de estrechar el enorme abanico de diagnósticos diferenciales que se nos despliega. Las pistas epidemiológicas como edad, estación del año en que ocurre, antecedentes de viajes, localización geográfica, exposición a insectos, animales silvestres, mascotas, medicamentos o tratamientos actuales o pasados, esquema de vacunación, la condición inmunológica del paciente etc deben ser minuciosamente interrogados. Respecto del rash específicamente, las características de las lesiones (máculas, pápulas, petequias, púrpura confluente etc), así como el cambio en la morfología de las mismas, y la evolución de unas a otras (por ej pápulas a vesículas, petequias a equimosis y/o necrosis),  distribución y progresión del rash. Tiempo de inicio en relación a la fiebre etc.  

Existe un reflejo en los internistas frente a un cuadro de fiebre y compromiso de piel  a pensar siempre en etiologías infecciosas. Sin embargo siempre hay que considerar algunas causas no infecciosas que pueden presentarse de esta forma. Ejemplos de ellas son la trombosis venosa profunda, las tromboflebitis superficiales, eritromelalgia, policondritis recidivante, reacción de cuerpo extraño, reacción por drogas, artritis gotosa, lupus eritematoso cutáneo y eritema nodoso. De todas ellas solamente el lupus y la fiebre por drogas pueden tener una expresión dermatológica generalizada en forma de rash. 

Estos cuadros dramáticos como el de esta paciente, que esporádicamente se nos presentan en nuestro trabajo cotidiano, nos hacen reflexionar acerca de la seriedad de estas formas graves de presentación de las enfermedades. Cerca de más de 90 por ciento de estos cuadros terminan siendo patologías banales o de buena evolución con o sin tratamiento, sobre todo en la práctica ambulatoria, y un poco menos en los pacientes que ameritan internación. Esto hace que muchas veces, y sobre todo en los centros de afluencia de gran cantidad de pacientes (servicios de emergencias, guardias médicas etc), el clínico puede estar con la “guardia baja”. Es de buena práctica en este contexto, y en casos seleccionados, en donde el diagnóstico no queda establecido firmemente en la consulta inicial, dejar al paciente en observación por algunas horas o re- citarlo en tiempo prudencial (en horas), en cuyo caso se le explica a él o a sus acompañantes cuales son las pautas de alarma para ese caso, y ante que circunstancia debe volver a la consulta antes del tiempo fijado por el médico. No apresurarnos a cerrar el diagnóstico en estos casos es de buena práctica, y muchas veces decir “todavía no podemos saber de qué se trata este cuadro”, es preferible a diagnosticar un “cuadro viral”, horas antes de que el paciente evolucione a shock séptico y coagulopatía.

Fuente

From the Hematology Section, Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, WWW403, P.O. Box 3333, New Haven, CT 06510-8056, where reprint requests should be addressed to Dr. Duffy.

Referencias

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2. Herrick WW. Extrameningeal meningococcus infections. Arch Intern Med 1919;23:409-418.

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10. Corrigan JJ Jr, Jordan CM. Heparin therapy in septicemia with disseminated intravascular coagulation: effect on mortality and on correction of hemostatic defects. N Engl J Med 1970;283:778-782.[Medline]

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13. Powars DR, Rogers ZR, Patch MJ, McGehee WG, Francis RB Jr. Purpura fulminans in meningococcemia: association with acquired deficiencies of proteins C and S. N Engl J Med 1987;317:571-572.[Medline]

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