Mujer de 79 años con erupción cutánea ampollar.

Una mujer de 79 años fue internada en una unidad de quemados debido a erupción cutánea ampollar.

Cinco días antes de la internación comenzó a presentar prurito en su cabeza y espalda, apareciendo lesiones cutáneas en abdomen, por lo que concurrió a su médico de cabecera. La paciente tenía antecedentes de polimialgia reumática, arteritis de células gigantes, y artritis reumatoidea por muchos años, tratada con prednisona. Dos semanas antes había comenzado tratamiento con hidroxicloroquina. Cuando comenzó con el cuadro actual la hidroxicloroquina fue suspendida y se administró loratadina; la prednisona fue continuada. El rash no mejoró, y se diseminó gradualmente se diseminó a dorso, brazos y piernas. Tres días más tarde del comienzo de sus síntomas fue vista en el departamento de emergencias. Se aumentó la prednisona de 5 a 40 mg por día y se la envió a su casa. El rash aumentó en severidad y se hizo doloroso, apareció odinofagia con disfagia, y la temperatura aumentó a 38,8ºC por lo que volvió al departamento de emergencias al día siguiente. 

La paciente describía dolor quemante en los ojos y piel, cefalea de una intensidad de 8 en una escala de 10 (donde 10 era el peor dolor), mareos, pobre ingesta oral, náuseas, y ojos hinchados. No presentaba dificultad respiratoria. En el examen estaba alerta e impresionaba débil y muy enferma. La temperatura era de 36,5ºC, la presión arterial de 139/69 mmHg, el pulso de 79 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, con una saturación de oxígeno de  97% mientras respiraba aire ambiente. Había drenaje purulento en sus ojos. Se escuchaban rales en ambas bases pulmonares. La piel estaba caliente y seca. Pápulas coalescentes y placas cubrían la mayor parte de la superficie de la piel, y había descamación que afectaba aproximadamente la mitad de la superficie de la espalda. Cuando se frotaba las lesiones aparecía un escaso exudado que se consideró como un signo de Nikolsky positivo (remoción de la epidermis a la presión tangencial). El resto del examen era normal. El nivel de fósforo y magnesio y los tests de función renal fueron normales; otros exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los análisis de orina mostraron 1+ para leucocito esterasa y el resto era normal.

Tabla 1.

Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal con frecuencia normal y extrasístoles supraventriculares. Se le administró ondasentrón, difenhidramina, cristaloides intravenosos y acetaminofen seguidos de morfina. Una biopsia de piel fue llevada a cabo. El examen anatomopatológico de un corte de congelación reportó vacuolización de la capa basal, espongiosis epidérmia y muchos neutrófilos. Los cambios fueron interpretados como dermatitis exfoliativa, posiblemente necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. La paciente fue transferida a una unidad de quemados.

Al ingreso la paciente reportó la sensación de tener arena en sus ojos, y visión borrosa progresiva. Tenía antecedentes de degeneración macular, arritmia cardíaca tratada con marcapaso, hipercolesterolemia e hipertensión arterial. No tenía antecedentes de herpes labial. Tenía antecedentes de amigdalectomía, cirugía de cataratas, y reemplazo bilateral de rodillas en el pasado. Vivía sola, era una persona activa, no fumaba y excepcionalmente tomaba alcohol. La medicación que tomaba incluia prednisona (40 mg/día, digoxina, nadolol, esomeprazol, hidroclorotiacida, pravastatin, lorazepan, citrato de calcio, estradiol, y multivitaminas para su salud oftálmica, lágrimas artificiales, crema de metronidazol, y amoxicilina  antes de procedimientos dentales. La paciente era alérgica a las sulfodrogas.

En el examen general, a la paciente se la veia muy enferma. La temperatura era de 36,6ºC, la presión sanguínea de 170/65 mm Hg, el pulso de 56 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, con 94% de saturación de oxígeno mientras respiraba aire ambiente. Había secreción purulenta en los ojos y erosiones en los párpados, inyección conjuntival y costras serosas en los labios; no había lesiones en la lengua ni en la orofaringe. Había un eritema macular confluente en la cara, tronco, y miembros que se extendía a las rodillas. En el tórax, abdomen y muslos había innumerables pústulas no foliculares de 1 a 2 mm de diámetro (Figura 1A).

Figura 1.

Hay numerosas pústulas no foliculares de 1 a 2 mm de diámetro en el abdomen (Panel A). En el dorso hay extensas áreas de descamación superficial con signo de Nikolsky positivo (Panel B inserto). Hay máculas de aspecto “targetoide” o en blanco de tiro y placas en los muslos (Panel C), y palmas (Panel D).

En la región dorsal, había extensas áreas de descamación superficial con signo de Nikolsky positivo (Figura 1B). Había máculas en blanco de tiro y placas en el tronco, piernas y palmas (Figura 1C y 1D), y no había linfadenopatías ni hepatoesplenomegalia; el resto del examen era normal. El compromiso de piel era estimativamente 76% de la superficie corporal. Los niveles de calcio, fósforo, magnesio, proteínas totales, albúmina, globulinas, y enzimas cardíacas eran normales así como la función hepática y renal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma mostró anormalidades inespecíficas de la onda T  pero era por lo demás normal; una Rx de tórax era normal. Muestras de sangre, orina, y secreciones nasales fueron cultivadas. En el departamento de emergencias se le aplicó la inmunización contra el tétanos y difteria, y se le administró morfina y cristaloides. Se insertó un catéter arterial. Se hicieron consultas oftalmológicas y dermatológicas, y se le indicó cremas de eritromicina oftálmica y lubricación.

¿Cuál es el diagnóstico?

Diagnóstico Diferencial

Esta mujer anciana tiene una erupción pustular y exfoliativa asociada a fiebre.  Su lesión primaria es la pústula, que es definida como una pápula llena de pus. El diagnóstico diferencial de las erupciones pustulares es amplio y abarca tanto a las dermatosis leves como a las severas.  La asociación de erupción pustular con fiebre y exfoliación es sugestiva de dermatosis severa. Las dermatosis exfoliativas son problemas médicos preocupantes.

Dermatosis Exfoliativas Agudas.

Las dermatosis exfoliativas agudas incluyen  algunos de los más temidos cuadros de reacciones cutáneas a los medicamentos. Las tres que ameritan consideración son el síndrome de Stevens-Johnson, el eritema multiforme, y la necrólisis epidérmica tóxica.

Sindrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica.

El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son raras reacciones a drogas que constituyen una emergencia médica. Estos trastornos son causados por las mismas medicaciones y tienen hallazgos histológicos casi idénticos. (1) Se distinguen por la proporción de la superficie corporal afectada. Un diagnóstico de síndrome de Stevens-Johnson es establecido cuando la superficie corporal afectada es de 30% o menos, y un diagnóstico de necrólisis epidérmica tóxica se establece cuando la superficie corporal afectada es de 50% o mayor. Si está afectada entre 30 y 50% de la superficie corporal se le asigna el nombre de superposición entre síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Las causas más comunes desencadenantes de estos cuadros incluyen antibióticos, anticonvulsivantes, antiinflamatorios no esteroides, y allopurinol. (1,2) Esta paciente no tomaba ninguno de estos medicamentos, pero acababa de comenzar a tomar hidroxicloroquina, droga que ha sido descripta como desencadenante de superposición SSJ-NET.

La erupción es precedida por fiebre y síntomas gripales unos días antes, seguidos por eritema macular, lesiones en blanco de tiro atípicas, o ambas, que usualmente comienzan en la cara y tronco y rápidamente progresan afectando el tronco y las superficies mucosas. Posteriormente hay formación de bullas con subsecuente descamación. La erupción es característicamente dolorosa, a menudo requiere analgésicos. Fotofobia, disfagia, y disuria reflejan el compromiso mucoso. Esta paciente tenía lesiones dolorosas descamativas de piel con compromiso de los ojos, se sospechó síndrome de superposición SSJ-NET. Si se sospecha este espectro de trastornos, una biopsia de piel  debe ser realizada en forma urgente para la interpretación anatomopatológica de una muestra de congelación. Un mecanismo rápido para establecer el diagnóstico es el  "jelly roll" que es incluye una muestra de la epidermis descamada y de la piel subyacente por la que se hace rodar un hisopo de algodón. La epidermis puede ser inmediatamente examinada por una biopsia por congelación para determinar si hay una necrosis de la totalidad del grosor de la epidermis. En este caso, la biopsia de piel se consideró sugestiva de superposición SSJ-NET.  

            Eritema Multiforme

Eritema multiforme debe también ser considerado en este caso. Este puede producir una erupción generalizada con bullas, compromiso oral, y extensa descamación que mimetiza el síndrome de Stevens-Johnson. Las lesiones características son las lesiones en blanco de tiro, en diana, en iris  o “target”, que consisten en tres zonas, una central oscura o bulla, rodeada por una zona pálida en anillo, que además está rodeada por una zona más externa de eritema. Sin embargo, el eritema multiforme es precedido típicamente por un brote de virus del herpes simplex, que esta paciente no tuvo, e infrecuentemente está relacionado con medicamentos. Es autolimitado, a menudo ocurre en forma recurrente que persiste típicamente 1 a 4 semanas, y que generalmente requiere sólo cuidado sintomático.

Este caso tiene muchas similitudes con el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el eritema multiforme. Sin embargo un hallazgo clave para distinguirlo es la presencia de pústulas extensivas generalizadas, las cuales no se ven en eritema multiforme. 

Síndrome de  DRESS (Drug Hypersensitivity with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

El síndrome de DRESS se caracteriza por la presencia de pústulas y descamación. Comúnmente se asocia a agentes anticonvulsivantes, sulfamidas, y allopurinol; típicamente comienza 2 a 6 semanas después de comenzada la nueva medicación, y a veces es precedida por fiebre y malestar general. (3) El rash comienza con hinchazón de manos y cara, seguido de rash generalizado de aspecto variable que va desde morbiliforme, bulloso, hasta aspecto en blanco de tiro, seguidas por lesiones pustulares puntiformes y descamación, que compromete las membranas mucosas. Linfadenopatías, hepatomegalia y alteraciones del hepatograma son comunes. Aunque hay muchas similitudes entre el caso de esta paciente y el síndrome DRESS, el rash no apareció primero en la cara ni en los acros, la paciente no tenía adenopatías y los tests de función hepática fueron normales, las pústulas no eran puntiformes sino más grandes, y no existía el antecedente de la ingesta de drogas que clásicamente desdencadenan DRESS.

Erupciones Descamativas Infecciosas.

El  síndrome estafilocóccico de la piel escaldada ocurre especialmente en neonatos e infantes pero también puede ocurrir en adultos inmunocomprometidos y en aquellos con enfermedad renal. (4) Comienza con fiebre, aumento de la sensibilidad en la piel en cuello, ingles, y axilas. Los acros son respetados. A esto le sigue una descamación superficial generalizada de piel en forma de láminas o placas en un período de horas a días. La biopsia de piel o las muestras tomadas por hisopado ("jelly roll") para congelación, distinguen fácilmente y rápidamente el síndrome de la piel escaldada estafilocóccico de otras dermatosis exfoliativas. Aunque esta paciente estaba recibiendo bajas dosis de prednisona, no tenía inmunodeficiencia ni insuficiencia renal; más aún, el componente pustular del rash no es el que se ve en el síndrome de la piel escaldada estafilocóccico.

Erupciones Pustulares.

             Infecciosas.

La candidiasis puede causar una erupción pustular que usualmente es leve y está confinada a áreas intertriginosas, más comúnmente en individuos obesos con diabetes. En pacientes inmunocomprometidos sin embargo, la candidiasis puede diseminarse y causar sepsis, con máculas eritematosas en el tronco y miembros que se transforman en pápulas y pústulas, y pueden evolucionar a purpúricas, hemorrágicas y ulcerativas. En este caso, la paciente, aunque estaba tomando bajas dosis de prednisona, no estaba inmunocomprometida y el diagnóstico de candidiasis es improbable. Las infecciones bacterianas tales como la gonococcemia puede estar asociada a pústulas cutáneas generalizadas, pero los elementos morfológicos de la erupción de esta paciente no son típicas de las pústulas gonocóccicas. Otra condición tal como impétigo y foliculitis bacteriana no encajan con la presentación de este caso. 

            No Infeciosas.

El síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril), puede presentarse con fiebre, leucocitosis, y lesiones pustulares de piel. Puede ser precipitado por infecciones, y en alrededor de 10% de los casos es debido a enfermedad maligna de base, generalmente una leucemia. La presentación de esta paciente comparte algunos elementos con el síndrome de Sweet, pero la extensa descamación en este caso no corresponde al síndrome de Sweet.

La enfermedad de Sneddon-Wilkinson es una enfermedad pustular crónica que ocurre predominantemente en mujeres en la edad media de la vida, caracterizada por colecciones anulares y serpiginosas de pústulas estériles en abdomen, axila, e ingles. El compromiso de la mucosa oral y otras mucosas es raro. La gamapatía monoclonal puede estar presente, y hay superposición con el pénfigo IgA, (5) una enfermedad autoinmune dirigida contra la desmocolina. La distribución de las lesiones y la presencia de descamación en este caso no son típicos de estos trastornos.

La psoriasis pustular es una forma rara de psoriasis que ocurre típicamente en pacientes con antecedentes de placas y artritis psoriásica o una fuerte historia familiar de psoriasis. Los factores precipitantes incluyen el retiro de corticosteroides sistémicos, y la exposición a nuevos medicamentos; la hidroxicloroquina ha sido reportada como precipitante de psoriasis pustular. (6) El inicio es rápido, con numerosas pústulas y lagos de pus en palmas, dedos, y en los bordes de las placas psoriásicas. (7) La piel es sensible, dolorosa; el compromiso de las mucosas es común e incluye erosiones superficiales en la mucosa oral y lengua geográfica. El paciente está típicamente en mal estado general, febril, a veces con eritrodermia psoriásica, hipocalcemia, y caquexia. Puede haber descamación. Aunque la paciente aquí analizada tiene algunos elementos de  psoriasis pustular como la erupción pustular y los síntomas sistémicos, no hay antecedentes familiares ni personales de psoriasis, por lo que el diagnóstico es altamente improbable.

Pustulosis Aguda Exantemática Generalizada .

La pustulosis aguda  exantemática generalizada es una rara erupción pustular que es usualmente causada por reacción a una droga, aunque alrededor de 5% de los casos es viral, parasitaria, o idiopática. (8,9) Las sulfamidas, terbinafina, quinolonas, hidroxicloroquina, diltiazem, pristinamicina, ampicilina y amoxicilina han estado implicadas. (8) Típicamente ocurre 5 días después del comenzada de la nueva medicación, comenzando con eritema progresando a cientos  de pústulas no foliculares de 1 a 4 mm de diámetro con una base eritematosa. Puede habler lesiones en blanco (“target lesions”) de tiro atípicas. Dentro de pocos días aparece una descamación amplia generalizada. La fiebre es usualmente de 38ºC y está en todos los pacientes. Son comunes la neutrofilia y la eosinofilia. El compromiso de las membranas mucosas se ve en 25% de los casos. Típicamente la pustulosis aguda exantemática generalizada es un diagnóstico clínico. Sin embargo, dado que puede mimetizar otras condiciones que requieren terapias diferentes tales como superposición SSJ-NET o psoriasis pustular, la biopsia de piel puede ser útil. La pustulosis aguda exantemática generalizada típicamente se resuelve dentro de 15 días después de la suspensión de la droga sin secuelas.  

Este caso recuerda mucho tanto la pustulosis aguda exantemática generalizada como la psoriasis pustular considerando la morfología de las lesiones de piel, la presencia de descamación, y los síntomas sistémicos. Sin embargo, la probabilidad de pustulosis aguda exantemática generalizada es más probable dado la ausencia de antecedentes de psoriasis en esta paciente.

Es crucial repetir la biopsia de piel cuando la presentación clínica no cierra con el diagnóstico anatomopatológico (que en este caso es superposición SSJ-NET). Por lo tanto aquí se llevó a cabo otra biopsia y se revisaron las muestras de la biopsia previa.

Discusión Patológica.

En la revisión de la biopsia previa se observó edema  de la dermis papilar que producía  una separación entre la epidermis y la dermis. Había pústulas subcorneales, y la epidermis aparecía viable. Esos hallazgos no son compatibles con superposición de SSJ-NET, en la que debe haber necrosis de la totalidad de la epidermis.

Los cortes de la nueva biopsia de piel llevada a cabo en el muslo mostró espongiosis con pústulas subcórneas que afectaban la epidermis (Figura 2A) y contenían neutrófilos. La dermis papilar estaba edematosa (Figura 2B) y contenía un infiltrado intersticial de neutrófilos y ocasionales eosinófilos. Las tinciones especiales no revelaron bacterias u hongos, y los cultivos para hongos, bacterias y virus fueron negativos. El examen por inmunofluorescencia para IgG, IgA, IgM, complemento, y fibrinógeno fue negativo.  

Figura 2.

A bajo aumento (Panel A), el estrato córneo aparece como normal. La epidermis muestra espongiosis y pústulas subcórneas (flechas) conteniendo muchos neutrófilos; también se ven neutrófilos dentro de la porción superficial de la epideermis (cabezas de flecha). A mayor aumento (Panel B), la dermis papilar está edematosa y contiene algunos neutrófilos y eosinófilos dispersos.

Estos hallazgos histológicos son consistentes con pustulosis aguda exantemática generalizada que se caracteriza por pústulas intraepidérmicas superficiales espongiformes, edema de la dermis papilar y un infiltrado dérmico perivascular polimorfo con eosinófilos, neutrófilos y ocasionalmente vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide. (9) El diagnóstico diferencial histológico incluye la psoriasis pustular, la dermatosis pustular subcórnea, la dermatitis de contacto pustular, el pénfigo IgA, la vasculitis leucocitoclástica bullosa, y el síndrome de hipersensibilidad a drogas.  El diagnóstico diferencial más difícil en este caso es con la psoriasis pustular. Tanto la pustulosis aguda exantemática generalizada como la psoriasis pustular tienen pústulas subcórneas espongiformes. Sin embargo, la presencia de pústulas intraepidérmicas, marcado edema papilar dérmico, eosinófilos, y ocasionales queratinocitos necróticos, son más indicativos de pustulosis aguda exantemática generalizada. (9,10) En casos de pénfigo IgA, los estudios de inmunofluorescencia directa revelarían depósitos intercelulares de IgA dentro de la epidermis, y en el caso de las vasculitis leucocitoclástica, podría haber lesiones bullosas conteniendo neutrófilos; en ambos casos está presente la vasculitis de pequeños vasos, la cual no fue vista en este caso. El síndrome DRESS puede tener pústulas pero usualmente no son tan pronunciadas como en este caso.

La patogénesis de la pustulosis aguda exantemática generalizada es desconocida. Sin embargo, hay evidencias que las células T en pacientes con este trastorno, producen interleuquina-8 que es quimioatrayente de neutrófilos y puede promover la formación de pústulas. (11,12,13)

Se continuaron los cuidados en la unidad de quemados mientras se esperaban los resultados de la biopsia de piel. Las pústulas se resolvieron gradualmente y desaparecieron en 14 días desde la suspensión de la hidroxicloroquina. La paciente fue dada de alta el 16º día de hospital, en buen estado de salud. El rash no recurrió.

Diagnóstico Anatomopatológico:

Pustulosis aguda exantemática generalizada por hidroxicloroquina.

Conclusiones del caso.

En este ejercicio se expuso con un excelente nivel académico y de manera práctica, el diagnóstico diferencial frente a un paciente con erupción descamativa generalizada.

Cada vez que estamos frente a un caso de dermatitis exfoliativa, esto es una descamación de la piel en forma generalizada, generalmente acompañada de prurito y de enrojecimiento (eritrodermia), se encienden las alarmas, y esta situación merece una respuesta rápida por parte del médico. Esto es debido a que muchas de estas dermopatías pueden tener un curso rápido, severo y aún fatal. Tal el caso de la necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell.

Cualquier erupción cutánea que aparece en el curso de un tratamiento farmacológico reciente, es una fármacodermia hasta que se demuestre lo contrario. En el caso analizado aquí, existía el antecedente del comienzo de un tratamiento con hidroxicloroquina quince días antes de las primeras manifestaciones clínicas. El acto reflejo médico en estas situaciones debe ser siempre SUSPENDER LA DROGA EN CUESTIÓN EN FORMA INMEDIATA. El no hacerlo generalmente hace que el pronóstico empeore significativamente.

La amplia lista de diagnósticos diferenciales de estas enfermedades de piel nos obliga a ser  cuidadoso con el interrogatorio general, y sobre todo al interrogatorio dirigido a evaluar diferentes estímulos desencadenantes del proceso. Ingesta reciente de drogas, sobre todo aquellas implicadas más frecuentemente en efectos adversos cutáneos como las sulfodrogas, anticomiciales, antibióticos, AINES, infecciones recientes, sobre todo aquellas implicadas en estos trastornos como infección por virus del herpes simplex (eritema multiforme), CMV, virus de Epstein-Barr, etc, teniendo en cuenta que la necrolisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson son casi siempre consecuencia de alergia medicamentosa. También considerar la presencia de trastornos autoinmunes, enfermedades genéticas o injuria física.

Pistas importantes que estrechan el abanico de diagnósticos diferenciales son la forma de comienzo de la erupción, las áreas comprometidas inicialmente, así como la diseminación posterior. La presencia de dermopatías previas (psoriasis por ejemplo), también dan pistas sobre posibles mecanismos patogénicos y son pistas de gran valor.

Aquí no nos detendremos en estos aspectos de la etapa diagnóstica que fueron claramente analizados en la discusión y en el aporte de las valiosas opiniones vertidas por los participantes de esta página.

Por último, en esta discusión se menciona que en las enfermedades dermatológicas exfoliativas una útil herramienta diagnóstica es tomar una muestra de la piel descamada haciendo rodar un hisopo de gasa sobre ella y después con la muestra obtenida hacer una congelación y analizar inmediatamente su histopatología. Esto nos brinda la posibilidad de saber qué nivel de la piel está afectando el proceso, y si el despegamiento es intraepidérmico (y dentro de este grupo si es subórneo, subrabasal etc), o subepidérmico. Esto ayuda no solamente tener una aproximación diagnóstica etiopatogénica sino también pronóstica del cuadro. A esta metodología diagnóstica se le da el nombre de “jelly roll”, cuya traducción sería algo así como “arrollado, y la manera en que el patólogo recibe la muestra se muestra en la figura.

Figura “Jelly roll”.

Biopsia de piel de un paciente con necrólisis epidérmica tóxica.

La epidermis necrótica ha sido despegada y hecha rodar  a la manera de un “arrollado”, para demostrar el completo despegamiento de la dermis. En el inserto de la figura (ángulo superior izquierdo) se puede apreciar que la totalidad de la epidermis está necrótica. Esta técnica puede usarse para congelaciones intraoperatorias. Permite diferenciar entre necrólisis epidérmica tóxica de otras condiciones con características similares en las que un despegamiento completo de la epidermis no ocurre.   

En la próxima entrada de este blog haremos una actualización de las dermopatías exfoliativas, así como de las enfermedades vésico/ampollares y pustulosis.

Fuente:

"A 79-Year-Old Woman with a Blistering Cutaneous Eruption"

N Engl J Med 2009; 360:2771-2777June 25, 2009

From the Departments of Dermatology (M.M.A.) and Pathology (M.H.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Dermatology (M.M.A.) and Pathology (M.H.), Harvard Medical School.

Citas bibliográficas.

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ACTUALIZACIÓN EN EMBOLISMO PULMONAR Y TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

INTRODUCCIÓN.

La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) constituyen el tromboembolismo venoso (TV). La TVP se produce generalmente en las piernas pero también puede ocurrir en las venas de los brazos, mesentéricas y cerebrales. En este artículo se actualizan los conceptos sobre el diagnóstico y el tratamiento de la TVP de las piernas y del EP. Aunque estos trastornos son parte del mismo síndrome tienen diferencias importantes en la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento.

EPIDEMIOLOGÍA.

En los estudios basados en la población no hay consenso acerca de si la incidencia del TV varía con el sexo. En un estudio noruego, la incidencia de los primeros episodios de TV es de 1,43/1.000 años-persona y fue ligeramente más elevada en las mujeres que en los hombres. En un estudio sueco, la incidencia fue igual en ambos sexos, en cambio, en un estudio basado en la comunidad, la incidencia fue mayor en los hombres que en las mujeres. En un registro de EP, el International Cooperative Pulmonary Embolism Registry, el resultado primario—es decir, la tasa de mortalidad general a los 3 meses—asociada al EP agudo fue 17%. Este registro, que no utiliza criterios de exclusión, enroló a 2.454 pacientes consecutivos internados en 52 hospitales de 7 países de Europa y Norteamérica. En el 45% de los pacientes, la causa de muerte fue el EP. Los factores pronósticos importantes asociados con la muerte por EP fueron la edad >70 años, el cáncer, la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hipotensión arterial sistólica, la taquipnea y la hipoquinesia del ventrículo derecho en la ecocardiografía.

En Warcester, el área metropolitana de Massachusetts, los pacientes con EP ambulatorios tuvieron una mortalidad general del 11,1% a los 90 días; sin embargo, algunos estimados de la tasa de fatalidad son menores. Por ejemplo, de 6.264 pacientes con EP, la tasa de mortalidad general acumulada fue del 8,6% a los 3 meses y la tasa de fatalidad de 1,7%. Las tasas de mortalidad fueron bajas en los 1.880 pacientes con diagnóstico de EP agudo de 22 departamentos de emergencia de EE. UU: la tasa de mortalidad general fue 5,4% a los 30 días y la tasa de mortalidad directamente atribuible al EP fue de solo el 1,0%.

Aunque algunos estudios informan tasas de mortalidad bajas a corto plazo, la mortalidad a largo plazo asociada al EP agudo es mayor. En un registro australiano de 1.023 pacientes con EP confirmado, con un seguimiento promedio de 4 años, el 36% murió pero solo el 3% falleció en el hospital durante la admisión por el EP índice. La mortalidad después del alta de 8,5%/años-paciente fue 2,5 veces más elevada que en la población comparable por edad y sexo. De las 332 muertes ocurridas luego del alta hospitalaria, el 40% se debió a causas cardiovasculares.

Muchos individuos que tuvieron un primer episodio de TVP vuelven a repetir el episodio. En algunos, el primer episodio de TV no es diagnosticado, mientras que en otros, esta afección aparece después de suspender el tratamiento anticoagulante. A partir de la TVP o el EP se producen dos enfermedades asociadas: la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y el síndrome postrombótico.

El término insuficiencia venosa crónica incluye el síndrome postrombótico pero puede ser idiopática o estar causada por un trastorno diferente de la trombosis. La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica se define por la presencia de una presión media de la arteria pulmonar >25 mm Hg que persiste 6 meses después del diagnóstico de EP. El trastorno ocurre en el 2-4% de los pacientes con EP agudo provocando disnea incapacitante, tanto en reposo como durante el ejercicio.

La expectativa de vida suele ser más corta y con frecuencia los pacientes tienen una muerte súbita de origen cardíaco. En general, la muerte se debe a la hipertensión pulmonar progresiva que culmina en la insuficiencia ventricular derecha. El síndrome postrombótico puede provocar edema crónico de la pantorrilla, el cual finalmente podría ser el responsable de la aparición de una hiperpigmentación cutánea en el maléolo medio lateral y, en circunstancias extremas, de úlceras venosas. Usualmente, solo se ven las formas leves a moderadas del síndrome postrombótico mientras que los casos graves son raros. En un estudio de cohorte multicéntrico prospectivo de 387 pacientes con un primer episodio de TVP sintomática de la pierna, seguidos durante 2 años, el 43% desarrolló un síndrome postrombótico; de ellos, de los cuales el 30% fue leve, el 10% moderado y el 3% grave.

Últimamente se ha reconsiderado el concepto tradicional de separar los factores de riesgo y la fisiopatología del TV y la enfermedad arterial coronaria. Catalogar al TV como una enfermedad venosa con trombos rojos, en contraste con la enfermedad arterial coronaria como una enfermedad arterial diferente con placas plaquetarias blancas podría ser una simplificación.

El TV y la aterotrombosis comparten factores de riesgo y la fisiopatología, incluyendo la inflamación, la hipercoagulabilidad y la lesión endotelial. Un enfoque nuevo considera al TV como una enfermedad que contribuye al síndrome panvascular, el cual incluye a la enfermedad arterial coronaria, la arteriopatía periférica y la enfermedad cerebrovascular. Los factores de riesgo de TV, como el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes y la obesidad, son frecuentemente modificables y se superponen con los factores de riesgo de la aterosclerosis. Los trastornos inflamatorios como la enfermedad intestinal inflamatoria y la vasculitis sistémica han sido asociados al TV.

En el estudio Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC), las concentraciones de proteína C reactiva (un marcador de inflamación) por encima del percentilo 90 se asociaron a un aumento considerable del riesgo de TV, comparado con los percentilos más bajos.

TABLA. 1

El TV puede clasificarse, con cierta arbitrariedad, en idiopático y primario o, provocado y secundario. Esta dicotomía suele ser poco clara y, a veces, no parece ser lógica. Por ejemplo, el TV resultante de un viaje prolongado suele ser catalogado como idiopático mientras que el ocasionado por los anticonceptivos orales se considera provocado. Cuando se suspende el tratamiento anticoagulante, los pacientes con la enfermedad idiopática y primaria tienen mayor posibilidad de sufrir una recurrencia que los que sufren un tromboembolismo provocado y secundario.

Todavía es tema de debate si los pacientes con TV deben ser sometidos al cribado de la trombofilia. Los estados de hipercoagulabilidad—por ej., la presencia del factor V Leiden o la mutación del gen de la protrombina—pueden asociarse con un episodio inicial de TV. El factor V Leiden ha sido más veces asociado a la TVP que al EP. Esta observación es la paradoja Leiden. Ni el factor V Leiden ni la mutación del gen de la protrombina son predictores importantes de la recurrencia del TV.

DIAGNÓSTICO.

Evaluación de la probabilidad clínica.

El diagnóstico de TVP y EP depende de varias técnicas diagnósticas, principalmente no invasivas, que deben ser utilizadas en forma secuencial. El EP masivo debe ser diagnosticado rápidamente; sus manifestaciones clínicas son el shock o la inestabilidad hemodinámica. La evaluación de la probabilidad clínica tiene por objeto identificar a los pacientes con una probabilidad elevada o intermedia de requerir tratamiento anticoagulante mientras esperan los resultados de las pruebas diagnósticas. En los pacientes con baja probabilidad clínica, el diagnóstico de TV puede descartarse con solo una prueba de dímero D normal. La probabilidad clínica tiene en cuenta la historia clínica (incluyendo los antecedentes personales y familiares) y los síntomas, a lo que se agregan las anormalidades de la saturación de oxígeno y la radiografía de tórax. La probabilidad puede evaluarse en forma empírica o con reglas o puntajes predictivos.

Los sistemas de puntos tienen aplicación clínica y son métodos educativos útiles para los médicos y los estudiantes de medicina a la hora de hacer el diagnóstico y excluir el TV. Cuando se sospecha EP se utilizan dos sistemas de puntos: el puntaje de Wells y el puntaje revisado de Ginebra. El primero se puede usar para diagnosticar la TVP mientras que para el EP se usa principalmente un punto de corte de 4 puntos, lo que permite definir si existe la posibilidad o no de estar ante un EP.

La elección entre varias reglas de predicción y esquemas de clasificación se basa en la prevalencia local del EP, el tipo de paciente evaluado (ambulatorio o internado) y el tipo de análisis de dímero D utilizado. Por ejemplo, el puntaje de Ginebra se aplica en poblaciones con una prevalencia de EP >20% mientras que el puntaje de Wells es el único validado para los pacientes hospitalizados. Para el diagnóstico de EP, los resultados de la saturación de oxígeno arterial, el ECG y la radiografía de tórax tienen menor sensibilidad y especificidad, y no se utilizan en ninguno de los sistemas de puntaje. Por el contrario, el ECG podría ser útil para excluir la EP (y, por ej., sugerir el síndrome coronario agudo) pero la radiografía de tórax y la saturación de gases arteriales no se utilizan en forma sistemática.

TABLA 2.

TABLA 3.

TABLA 4.

Medición del dímero D derivado de la fibrina.

El dímero D es el producto de degradación de la fibrina y su concentración aumenta en los pacientes con TV agudo. Cuando se mide mediante el análisis ELISA cuantitativo o análisis turbidimétricos automatizados, el dímero D es altamente sensible (más del 95%) para excluir la TVP aguda o el EP, con niveles usualmente inferiores al umbral de 500 μg/L. Por lo tanto, una concentración más baja descarta el TV agudo, al menos en pacientes con probabilidad clínica baja o intermedia.

Un metaanálisis comprobó que la prueba VIDAS D-dimer Exclusion (un análisis ELISA de bioMerieux), probada en 5.060 pacientes con sospecha de EP, se asoció con un riesgo muy bajo (menos del 1%) de TV a los 3 meses. La prueba Tinaquant (un análisis inmunoturibidimétrico de Roche) ha sido validada en más de 2.000 pacientes, mostrando un riesgo igualmente bajo a los 3 meses.

Por último, también se ha validado el análisis SimpliRed (un análisis de látex con sangre entera a la cabecera del paciente, de Agen Biomedical) pero presenta el problema de la variabilidad interobservador. La prueba del dímero D ha sido específicamente restringida y es menos útil que otras mediciones en algunos grupos de pacientes, como aquellos con probabilidad clínica elevada o que han sido hospitalizados por otras razones y se sospecha la aparición intrahospitalaria de un EP, los mayores de 65 años y las embarazadas. El uso de un umbral diagnóstico de EP ajustado a la edad aumenta la utilidad de la medición del dímero D en los ancianos, pero para ser implementado clínicamente debe esperar a contar con una validación externa prospectiva.

TABLA 5.

Ecografía venosa compresiva para el diagnóstico de la trombosis venosa profunda.

La ecografía venosa compresiva (EvC) es un procedimiento diagnóstico de TVP. En la actualidad hay 3 opciones para su uso en la práctica clínica. Algunos grupos solo la aplican en las venas proximales (por encima de la pantorrilla); en los pacientes con un primer examen negativo se repite 1 semana después de detectar un trombo distal clínicamente importante que podría progresar en sentido proximal. Este método es costoso, engorroso, y tiene un rendimiento muy bajo (aproximadamente el 1–2% de resultados positivos en el segundo examen).

Otra opción es evaluar las venas distales y proximales con una EvC completa, la cual se asocia con una tasa baja de tromboembolismo a los 3 meses. Sin embargo, esta opción da lugar a la anticoagulación de muchos pacientes con TVP aislada de la pantorrilla distal y podría aumentar el riesgo de sangrado. Una tercera opción consiste en hacer una EvC proximal. Con esta técnica, si en los pacientes con probabilidad clínica baja o intermedia los resultados son negativos se puede excluir la TVP. Una EvC proximal podría servir como imagen adicional (ecografía de las venas distales o venografía) o para una vigilancia ecográfica seriada. Este enfoque puede asociarse con un riesgo de TV a los 3 meses muy similar al de la EvC completa, con un 30–50% de pacientes a los que se prescribe el tratamiento anticoagulante, comparado con los pacientes sometidos a EvC completa.

En 2012, la guía actualizada del American College of Chest Physicians (ACCP) recomienda no hacer el tratamiento sistemático de una TVP aislada a la altura de la pantorrilla. La guía anterior recomendaba que el tratamiento de la TVP distal fuera similar al de la TVP proximal. Cuando se sospecha un EP, el diagnóstico de TVP proximal en un paciente sintomático o en un paciente asintomático con contraindicaciones para la angiografía por tomografía computarizada (TC), se considera suficiente para confirmar el EP.

Angiografía por tomografía computarizada multidetector para el diagnóstico del embolismo pulmonar

La angiografía por TC ha reemplazado al centellograma pulmonar de ventilación perfusión como el principal estudio por imágenes para el EP. La angiografía por TC con detector simple tiene una sensibilidad de solo el 70%, y si es negativa requiere la realización de la EvC de las venas proximales de la pierna. La angiografía por TC multidetector es más sensible que la angiografía por TC con detector simple. Este avance tecnológico permite excluir el EP sin hacer una EvC de las piernas.

Un metaanálisis de 23 estudios con 4.657 pacientes con angiografía por TC negativa (principalmente con detector simple) que no recibieron tratamiento anticoagulante mostró una tasa de TV subsecuente a los 3 meses del 1,4% y una tasa de EP fatal a los 3 meses de 0,51%, lo cual se compara favorablemente con los resultados obtenidos después de un angiograma pulmonar con contraste, de carácter invasivo, normal.

Se destaca que el mayor uso de la angiografía por TC podría dar lugar a una mayor incidencia de cáncer atribuible a la radiación. Los peligros de la radiación requieren la optimización de los protocolos de dicho estudio. Ésa sería la razón por la cual se cuestiona el uso de la angiografía pulmonar por TC combinada con la venografía por TC. El riesgo de radiación es particularmente importante en las embarazadas, en quienes la ventaja respectiva de la angiografía por TC versus el centellograma pulmonar de ventilación perfusión o de perfusión solo todavía sigue en la mesa de debate.

Otros estudios por imágenes para el diagnóstico de la TVP y el EP

La angioresonancia magnética pulmonar contrastada con gadolinio podría ser útil para el diagnóstico de la TVP y el EP debido a la ausencia de radiación. La seguridad de esta técnica combinada con el venograma por resonancia magnética ha sido estudiada en un trabajo prospectivo, multicéntrico, el PIOPED III. La proporción de imágenes técnicamente inadecuadas osciló entre el 11% y el 52% en los 7 centros intervinientes. La angioresonancia magnética tiene una sensibilidad del 78% y una especificidad del 99%, mientras que la angioresonancia técnicamente adecuada y la venografía por resonancia magnética tienen una sensibilidad del 92% una sensibilidad del 96%. Sin, embargo, 194 (52%) de 370 pacientes tuvieron resultados técnicamente inadecuados, lo cual restringe sustancialmente su uso clínico.

La angiografía pulmonar convencional y la venografía siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico del EP y la TVP, respectivamente. Debido a que estos estudios son invasivos, se deben reservar para los pacientes en quienes el diagnóstico clínico presuntivo no puede ser confirmado por otros medios o en quienes se ha propuesto el tratamiento endovascular del EP.

TRATAMIENTO.

Clasificación pronóstica de los pacientes con embolismo pulmonar.

Los pacientes con EP deben ser clasificados de acuerdo al pronóstico. El Pulmonary Embolism Severity Index y su versión simplificada permiten hacer una clasificación basada en la clínica.

En los pacientes con EP existen varias implicaciones terapéuticas:

1) los pacientes de alto riesgo (que representan casi el 5% de todos los pacientes sintomáticos, con aproximadamente 15% de mortalidad a corto plazo), que deben ser tratados con intensidad con fármacos trombolíticos, cirugía o embolectomía con catéter.

2) los pacientes de bajo riesgo (la mayoría de los pacientes con EP), con una mortalidad a corto plazo de alrededor del 1%; estos pacientes podrían beneficiarse del alta hospitalaria precoz o aun del tratamiento ambulatorio.

3) los pacientes de riesgo intermedio (que representan aproximadamente al 30% de todos los pacientes sintomáticos) quienes deben ser hospitalizados, con la posibilidad de beneficiarse del tratamiento trombolítico, dependiendo de los resultados de los estudios clínicos en curso.

Los pacientes de riesgo bajo e intermedio son referidos con diagnóstico de EP no masivo. El ecocardiograma o los biomarcadores como la troponina o el pro péptido natriurético cerebral podrían hacer más precisa la clasificación pronóstica, pero todavía no ha quedado esclarecido cuál es su costo-efectividad.

Tratamiento estándar de la trombosis venos profunda y el embolismo pulmonar

El tratamiento del TV no masivo tiene 3 fases: la fase inicial, la fase de inicio del mantenimiento y la fase de prevención secundaria prolongada. La heparina de bajo peso molecular y el fondaparinux son los medicamentos de elección para el tratamiento inicial de los pacientes con TVP y EP. La heparina actúa uniéndose al anticoagulante natural antitrombina, acelerando así la inactivación de la trombina por la antitrombina y otros factores de la coagulación activados (incluyendo el factor X [FXa]).

La heparina no fraccionada suele ser administrada en un bolo inicial, seguido de la infusión intravenosa continua. Debido a la gran diferencia individual de la unión de las heparinas a las proteínas plasmáticas, la dosis debe ajustarse según los resultados de los análisis bioquímicos, como el tiempo parcial de tromboplastina activada o la actividad anti FXa.

La ventaja principal de las heparinas de bajo peso molecular es que pueden administrase por vía subcutánea en dosis fijas ajustadas al peso, en la mayoría de los casos sin necesidad del monitoreo. El mecanismo de acción de esas heparinas es similar al de la heparina no fraccionada pero con un efecto más pronunciado sobre el FXa, comparado con la trombina.

Un metaanálisis confirmó la equivalencia clínica de las heparinas de bajo peso molecular y la no fraccionada para el tratamiento de la TVP mientras que otro estudio llegó a la misma conclusión para el EP. El fondaparinux, un pentasacárido, es casi idéntico al componente natural más pequeño de la heparina que todavía puede unirse a la trombina para inhibir específicamente al FXa. A diferencia de la heparina no fraccionada y de las heparinas de bajo peso molecular, que provienen del tracto intestinal porcino, el fondaparinux es un compuesto sintético. En los pacientes con TVP y EP, este fármaco no es inferior a las heparinas de bajo peso molecular y la heprina fraccionada, respectivamente.

La heparina de bajo peso molecular y el fondaparinux se eliminan principalmente por el riñón por eso hay que tener suma precaución en los pacientes con una depuración de creatinina <30 mL/min. En estos casos, es necesario reducir las dosis, aumentar los intervalos entre las inyecciones, monitorear la actividad del FXa o usar heparina no fraccionada. La administración de heparinas o fondaparinux debe hacerse concomitantemente con la de los antagonistas de la vitamina K, por lo menos durante 5 días.

La administración parenteral del fármaco puede suspenderse una vez que la concentración del anticoagulante inducida por el antagonista de la vitamina K ha alcanzado un RIN (International Normalised Ratio) de 2,0. Se ha recomendado que los pacientes con cáncer sean tratados durante 3 meses con heparina de bajo peso molecular y no con antagonistas de la vitamina K. Estos antagonistas bloquean un paso tardío de la biosíntesis de 4 factores de la coagulación plasmáticos (protrombina o factor II y los factores VII, IX y, X) en el hígado. Debido a las diferentes vidas medias de los factores circulantes, la estabilización de la anticoagulación no se alcanza antes de los 4-7 días. Los antagonistas de la vitamina K incluyen sustancias de vida media corta (acenocoumarol), intermedia (warfarina, fluidiona) o, larga (fenprocoumona).

Por esta razón, debido a la variabilidad metabólica de origen genético, el contenido variable de vitamina K de los alimentos, el estrecho margen terapéutico y las importantes interacciones con otros fármacos, el tratamiento con antagonistas de la vitamina K requiere un monitoreo muy cuidadoso del RIN; el nivel terapéutico deseado es 2,5. Aunque la trombólisis, independientemente del modo de administración, no es mejor que el tratamiento estándar, podría ser utilizada en pacientes seleccionados (en especial aquellos con trombosis de la vena ilíaca o i8liofemoral y EP masivo).

Seguridad del tratamiento anticoagulante

Todos los fármacos anticoagulantes producen hemorragias, en especial al comienzo del tratamiento. Las hemorragias secundarias a los antagonistas de la vitamina K aumentan con la edad, pero pueden controlarse siguiendo las medidas de seguridad adecuadas. Los puntajes clínicos—por ej., el HEMORR2HAGES y el RIETE—han sido validados de manera prospectiva (no el TV por el HEMORR2HAGES), y pueden orientar la estimación del riesgo de hemorrágica.

La seguridad del tratamiento con antagonistas de la vitamina K puede ser mejorada estimulando la cooperación de los pacientes, evitando los fármacos concurrentes con interacciones potenciales, restringiendo la ingesta de alcohol y, en algunos pacientes, recurriendo al automonitoreo o aún más, al automanejo, temas éstos aún en debate. Por otra parte, se deben evitar las dosis elevadas de carga para evitar el desarrollo de un estado protrombótico paradójico secundario a la depleción de proteína C, un inhibidor de la coagulación dependiente de la vitamina K, con una vida media muy corta. Todavía no se ha establecido la utilidad del análisis genético rápido para establecer las dosis de warfarina.

La trombocitopenia inducida por la heparina es una temida complicación del tratamiento con heparina y heparinas de bajo peso molecular. Aunque esta complicación es rara (y extremadamente rara con el fondaparinux), puede provocar consecuencias tromboembólicas venosas y arteriales muy graves. Sin embargo, el monitoreo del recuento plaquetario durante el tratamiento con l heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular está muy discutido debido al sobrediagnóstico basado solo en una prueba de heparina PF4. El monitoreo de la función plaquetaria no debe hacerse sistemáticamente después de los 14 días, y siempre debe estar combinado con o la evaluación del riesgo clínico de trombocitopenia.

Duración del tratamiento después de la trombosis venos profunda y el embolismo pulmonar

La duración del tratamiento anticoagulante se basa en el balance entre el riesgo de TV recurrente con y sin tratamiento y el riesgo de hemorragia inducida por el tratamiento. En el puntaje RIETE, la tasa de TV recurrente durante el tratamiento anticoagulante fue 7,0%. En la revisión bibliográfica que apoya las recomendaciones de las duraciones del tratamiento de la guía del 8º consenso del ACCP, Kearon col. informaron que un curso de anticoagulantes de 3 meses fue tan efectivo como uno de 6-12 meses y que el TV relacionado con factores de riesgos transitorios (reversibles) (por ej., cirugía, trauma) se asoció con una reducción del riesgo de recurrencia.

La decisión de la duración óptima del tratamiento anticoagulante se ve facilitada cuando se tienen en cuenta las variables clínicas individuales, la concentración del dímero D al mes de suspender el tratamiento anticoagulante o ante la presencia de trombos residuales en las venas de las piernas. Sin embargo, estos métodos potenciales no están muy difundidos.

En la actualidad, todos los pacientes con TVP o EP son tratados al menos durante 3 meses. En el caso de factores de riesgo transitorios o reversibles, en especial si estos factores de riesgo fueron el precipitante claro del TV, el tratamiento anticoagulante puede suspenderse. En los pacientes sin un factor de riesgo desencadenante conocido (episodios idiopáticos o no provocados), el tratamiento anticoagulante debe continuarse tanto como el balance entre los riesgos y los beneficios sea favorable. En cambio, los pacientes con TV y cáncer no deben recibir anticoagulantes hasta que el cáncer esté bajo control y posiblemente curado.

Novedades en el tratamiento anticoagulante

Actualmente se están desarrollando varios fármacos anticoagulantes orales. En muchos pacientes, estos inhibidores directos del FXa (independientes de la antitrombina, como el rivaroxaban y el apixaban) o de la trombina (por ej., el dabigatran) evitan la mayoría de los inconvenientes de la heparina y reemplazan a los antagonistas de la vitamina K y la heparina. Estos fármacos se administran en dosis fijas, no requieren el monitoreo bioquímico de la coagulación y tienen muy pocas interacciones con otros fármacos o alimentos.

En el ensayo aleatorizado, doble ciego, RECOVER, que estudió a pacientes con TV agudo que habían iniciado tratamiento anticoagulante parenteral durante una media de 9 días, la administración de 150 mg de dabigatrán etexilato oral, 2 veces por día, combinado los primeros días con heparina de bajo peso molecular, sin monitoreo, no fue inferior a la warfarina (RIN objetivo: 2,0), con un perfil de seguridad similar. En los estudios multicéntricos, aleatorizados, EINSTEINDVT y EINSTEIN-EXTENSION, el rivaroxaban (15 mg, 2 veces por día durante 3 semanas seguido de 20 mg. 1 vez por día, sin monitoreo), combinado los primeros días con heparina de bajo peso molecular, no fue inferior a los antagonistas de la vitamina K, con un perfil de seguridad similar.

Para la profilaxis secundaria a largo plazo, el rivaroxsaban (20 mg, 1 vez por día) fue mejor que el placebo, con un 82% de reducción del riesgo relativo de TV recurrente y sin aumentar el riesgo de hemorragia grave. Sin embargo, la tasa de hemorragia leve clínicamente importante fue significativamente diferente entre los 2 grupos, aumentando desde el 1,2% en el grupo placebo hasta el 5,4% en el grupo que recibió rivaroxaban.

PREVENCIÓN.

Los resultados de estudios clínicos importantes han mostrado la eficacia y seguridad de la prevención farmacológica con fármacos anticoagulantes en dosis bajas y fijas. Recientemente se han aprobado fármacos anticoagulantes nuevos para la profilaxis de pacientes sometidos a cirugía ortopédica—por ej., reemplazo total de cadera o rodilla—para sustituir a la warfarina, las heparinas y el fondaparinux. Las medidas mecánicas de profilaxis, como las medias de compresión graduada y los dispositivos de compresión neumática intermitente son útiles para los pacientes en riesgo que no son candidatos para la profilaxis farmacológica de la trombosis.

Los filtros en la vena cava inferior también se usan para la prevención primaria o secundaria del EP, pero no alteran el proceso trombótico. En EE. UU., el uso de estos filtros ha aumentado considerablemente para la prevención primaria del TV. Aunque la profilaxis del TV es obligada para los pacientes en riesgo moderado y alto que se hospitalizan, la decisión de continuar la profilaxis luego del alta hospitalaria sigue siendo difícil. El riesgo de TV durante la internación raramente disminuye la duración de la estancia en el hospital.

La transición rápida de los pacientes a servicios de enfermería especializada o de rehabilitación y el alta rápida con traslado a su hogar seguida de la internación domiciliaria han acortado la longitud de la hospitalización. Durante la internación hospitalaria, las enfermeras y los kinesiólogos ayudan al paciente a caminar y a minimizar la inmovilización. Los pacientes suelen recibir menos fisioterapia luego del alta que durante la admisión, lo cual provoca un aumento paradójico de la inmovilidad y un nuevo aumento del riesgo de TV. El alta precoz disminuye la estancia hospitalaria pero empaña el concepto tradicional de atención del paciente internado versus atención ambulatoria.

Una opción moderna para la prevención del TV es continuar la atención hospitalaria en la comunidad. Por otra parte, para la artroplastia de cadera se recomienda continuar la profilaxis durante 5 semanas.

El estudio MAGELLAN de pacientes con enfermedades médicas hospitalizados que fue presentado en las sesiones científicas del American College of Cardiology en 2011 informó que los pacientes que recibieron la profilaxis tradicional con enoxaparina durante 6-14 días internados por insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria o neumonía, la incidencia de muerte relacionada con el TV a las 5 semanas fue del 1,0%, la mayoría de ellas luego del alta hospitalaria.

En Worcester, Massachusetts, una vez dados de alta, el 74% de los pacientes sufrió TVP o EP. El 37% de los pacientes con TV había sido hospitalizado recientemente y el 23% había sido sometido a cirugía mayor en los 3 meses previos al desarrollo del TV agudo. De los episodios de TV ocurridos dentro de los 3 meses de una internación previa, el 67% ocurrió dentro del primer mes posterior al alta. La duración media de la internación fue de 4 días.

En el estudio EXCLAIM, los pacientes con enfermedades médicas (insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, infección o motilidad reducida) continuaron con la profilaxis del TV luego del alta hospitalaria. La incidencia de TV fue menor en los pacientes que recibieron profilaxis extendida luego del alta con 40 mg/día de enoxaparina. Sin embargo, un problema importante en ese estudio fue el cambio en la elección de los pacientes en la mitad del estudio; los criterios de exclusión se tornaron más restrictivos que al comienzo del estudio lo que motivó que participaran del trabajo los pacientes con inmovilidad extrema.

En general, la administración extendida de enoxaparina redujo la tasa de TV a los 28 días, de 4,0% en el grupo placebo a 2,5% en el grupo enoxaparina. La hemorragia grave a los 30 días fue más frecuente en los pacientes que recibieron enoxaparina más tiempo que en los que recibieron placebo. En el registro IMPROVE de 15.156 pacientes hospitalizados con enfermedades médicas, 45% de los 184 pacientes que desarrollaron TV tuvieron episodios de TV después del alta y no durante su internación. Los factores de riesgo de TV independientes fueron el TV previo, la trombofilia conocida, el cáncer, la edad mayor de 60 años, la parálisis de las piernas, la inmovilización durante al menos 1 semana, o la internación en una unidad de terapia intensiva o una unidad coronaria.

La mayor dificultad en la profilaxis intrahospitalaria del TV es el menor uso de los fármacos anticoagulantes profilácticos disponibles. Paradójicamente, un estudio comprobó que los pacientes internados en salas de enfermedades clínicas recibieron con mucha menor frecuencia profilaxis contra el TV que los pacientes con otros tipos de afecciones (25% vs. 54%). Por lo tanto, los pacientes internados en salas de clínica están expuestos a un doble problema ya que a menudo se omite la profilaxis del TV pero cuando desarrollan un TV, éste suele ser más extenso y acompañado con más frecuencia por EP comparado con los pacientes que desarrollan TVP internados por enfermedades no clínicas.

La insuficiente prevención del TV ocurre en todo el mundo. En el estudio transversal ENDORSE se enrolaron 68.183 pacientes de 358 hospitales de 32 países, de los 6 continentes. De esos pacientes, el 52% tenía un riesgo moderado a elevado de desarrollar TV. Aunque las tasas de profilaxis eran bajas, los pacientes quirúrgicos fueron los que con mayor frecuencia recibieron tratamiento profiláctico siguiendo las recomendaciones vigentes, en comparación con los pacientes con enfermedades médicas (58% vs. 40%). En los 9.257 pacientes de EE. UU, internados en 81 hospitales y que participaron del ENDORSE se comprobó una gran variación en las prácticas profilácticas del TV. En el cuartil superior, más hospitales implementaron la profilaxis en el 74% de los pacientes en situación de riesgo mientras que en el cuartil inferior, la profilaxis se aplicó solo en el 40% de los pacientes. En comparación con el cuartil inferior, más hospitales en el cuartil de mejor rendimiento tenían programas de entrenamiento de médicos residentes (43% vs. 5%), mayor número de camas (277 vs. 140) y protocolos de profilaxis locales para el TV (76% vs. 40%).

En Suiza no se hizo profilaxis al 40% de los 257 pacientes con cáncer que fueron hospitalizados antes del comienzo del episodio de TV. Pero, independientemente de la estrategia de profilaxis específica elegida, el concepto institucional y profesional parece estar cambiando y la falta de implementación institucional de la profilaxis del TV en los pacientes de alto resigo tendrá una consideración mayor. Sin embargo, aun cuando en el hospital se indica la profilaxis farmacológica no siempre se cumple.

En un estudio, la principal razón de la falta de cumplimiento fue el rechazo del paciente de la medicación anticoagulante inyectable. Existen diversas opciones para mejorar la eficacia clínica de la profilaxis del TV en los pacientes hospitalizados. El uso de decisiones computarizadas ha disminuido la tasa de TV sintomático en más del 40%, como lo demostró un estudio aleatorizado y controlado.

Las alertas multipantalla podrían ser más eficaces que las alertas en pantalla simple. Estos sistemas de alerta electrónicos mantienen su efectividad a lo largo de tiempo. Para los hospitales que no tienen recursos para establecer y mantener sistemas computarizados, un equipo de profesionales del hospital destinado a detectar el riesgo de TV en los pacientes que no están bajo tratamiento profiláctico puede alertar al médico responsable con una llamada telefónica o una nota. La erradicación del TV de inicio intrahospitalario está a nuestro alcance”, dicen los autores. Combinando los esfuerzos educativos con las técnicas para modificar la conducta se puede maximizar la implementación de las estrategias de prevención aprobadas.

Fuente:
Dres.Samuel Z Goldhaber, Henri Bounameaux
Lancet 2012; 379: 1835–46
Extractado de Intramed.