Fibrosis Retroperitoneal.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS,  DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO.

INTRODUCCIÓN.

Los primeros reportes que describen la fibrosis retroperitoneal aparecen en la literatura Inglesa en 1948. En un primer momento se le asignaron varios  nombres: enfermedad de Ormond , periureteritis fibrosa, periureteritis plástica, periureteritis crónica, granuloma retroperitoneal esclerosante, y retroperitonitis fibrosa.
La fibrosis retroperitoneal (FR)  es una enfermedad rara; en un estudio Finlandés, la incidencia  de la forma idiopática de FR se estimó en 0,1/100.000 personas/año, y su prevalencia de 1,4/100.000 habitantes (1). Sin embargo, en un estudio Holandés, la incidencia de la enfermedad fue 10 veces mayor (1,3/100.000 habitantes/año) (2). La enfermedad se presenta insidiosamente, haciendo que el diagnóstico sea dificultoso al comienzo. Los síntomas tempranos pueden incluir síntomas vagos, o quejas inespecíficas tales como malestar general, anorexia, pérdida de peso, febrícula, náuseas y vómitos (3,4). Los reactantes de fase aguda tales como la eritrosedimentación, y la proteína-C-reactiva están comúnmente elevados. El atrapamiento de los uréteres por la masa retroperitoneal puede causar uropatía obstructiva e insuficiencia renal. 
La fibrosis retroperitoneal idiopática es parte del espectro de enfermedad llamada “periaortitis crónica” que incluye el aneurisma inflamatorio de aorta abdominal, y la fibrosis retroperitoneal perianeurismática (5,6). Ellos son histológicamente similares, pero el tejido fibroso periaórtico en la fibrosis perianeurismática puede englobar estructuras en su crecimiento, y causar complicaciones obstructivas, mientras que esto no ocurre en los aneurismas inflamatorios.


ETIOLOGÍA.

Hay formas idiopáticas y secundarias de fibrosis retroperitoneal. La primera da cuenta de cerca del 70 por ciento de los casos (7). La enfermedad idiopática se da en pacientes de entre 40 y 60 años de edad, con una predominancia de 2 a 3/1 de hombres con respecto a mujeres (8,9).
Una variedad de causas secundarias de FR han sido identificadas (5,6,8):

• Drogas: derivados del ergot-metisergida (que en el pasado era ampliamente usada para la prevención de las migrañas) (10,11), bromocriptina, pergolide, beta bloqueantes, metildopa, hidralazina, analgésicos.
• Neoplasias malignas: carcinoides, linfomas de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, sarcomas, cáncer de mama, próstata, estómago.
• Infecciones: tuberculosis, histoplasmosis, actinomicosis.
• Terapia radiante:  para seminoma, colon, cáncer de páncreas.
• Cirugía: linfadenectomía, colectomía, aneurismectomía aórtica, histerectomía.
• Otros: enfermedad de Erdheim-Chester, amiloidosis, trauma, enema de bario.

Además, hay reportes de casos asociados a amiloidosis secundaria (AA), trauma, enema de bario, paniculitis mesentérica, y diferentes formas de histiocitosis, particularmente la enfermedad de Erdheim-Chester (12,15).


ANATOMÍA PATOLÓGICA.
Los hallazgos patológicos en la FR idiopática y secundaria son a veces indistinguibles (6). Macroscópicamente se ve una placa blanca, dura, de grosor variable. Típicamente esto se encuentra alrededor de la aorta abdominal y de los vasos ilíacos, así como vena cava inferior y uréteres. Microscópicamente hay esclerosis e infiltración por células mononucleares en proporción variable, dependiendo del estadio de la enfermedad, con esclerosis más prominente en estadios tardíos. El infiltrado inflamatorio consiste en linfocitos B y T, macrófagos, y células plasmáticas, distribuidos en forma difusa o en disposición seudo nodular, y agregados perivasculares. Los últimos usualmente tienen un core rico en células B CD20+ y una periferia rica en células T CD3+, con relación CD4/CD8 de 3/1. La mayoría de las células plasmáticas son positivas para IgG4.
Hallazgos histológicos adicionales de FR idiopática incluyen vasculitis de pequeños vasos retroperitoneales (alrededor de la mitad de los casos), y una cobertura hialina rodeando los pequeños vasos retroperitoneales y nervios. El tejido fibroso prominente consiste en colágeno tipo I e incluye una abundante población de fibroblastos, algunos de los cuales son miofibroblastos, sugiriendo un fenotipo activado (16).


PATOGÉNESIS.
La fibrosis retroperitoneal involucra inflamación crónica, proliferación fibroblástica, y deposición de matriz extracelular excesiva. La patogénesis de la enfermedad idiopática no está del todo aclarada pero hay dos teorías líderes (5,6):

• Una reacción exagerada inflamatoria local a la aterosclerosis aórtica, incitada por las LDL oxidadas. Esta hipótesis es sostenida por el hallazgo en pacientes con periaortitis crónica (cuyo espectro incluye la fibrosis retroperitoneal idiopática) de los linfocitos T y B activados en la media y adventicia, altos niveles de interleuquinas en los cortes de la pared aórtica, y anticuerpos circulantes dirigidos contra las LDL oxidadas (17-20).

• Una manifestación de una enfermedad autoinmune sistémica. Esta hipótesis es sostenida por la frecuente presencia de síntomas constitucionales sistémicos, aumentos en las concentraciones de los reactantes de fase aguda, autoanticuerpos, y enfermedad autoinmune conocida.

Otros procesos potencialmente patogénicos incluyen variantes de vasculitis de grandes vasos, anticuerpos anti fibroblastos, y la presencia de células plasmáticas productoras de IgG4 (21,22). Puede haber también un componente genético, dado que existe una asociación entre el alelo HLA-DRB1*03, que está asociado con diabetes tipo 1, lupus eritematoso sistémico, y miastenia gravis (23).


MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Las manifestaciones clínicas de la FR idiopática o de la FR secundaria varían de acuerdo a los estadios de presentación, y son tan inespecíficos que el diagnóstico no es considerado hasta que hay órganos comprometidos significativamente (más frecuentemente el riñón).

Estadio Temprano.
Los síntomas de presentación son frecuentemente: dolor lumbar, dolor en flanco o abdomen (5). El dolor es característicamente sordo, no cólico, y ocurre en la región de la cintura. Este síntoma, está presente en el 90 por ciento de los pacientes (24). El malestar tiende a ir aumentando con el tiempo, y no tiene modificaciones con los cambios posturales. Los AINES pueden proveer mejor alivio sintomático que los opiáceos, probablemente por la naturaleza inflamatoria de la lesión. 
Otros síntomas inespecíficos incluyen pérdida de peso, malestar, anorexia, dolor testicular, claudicación, edema y hematuria (6). Raramente las manifestaciones son el resultado de la compresión de la vena cava inferior o del sistema arterial, manifestándose de la siguiente manera (5,9,25-27):
• Edema en miembro inferior y/o tromboflebitis, y/o trombosis venosa profunda (TVP), los cuales pueden ser el resultado de la obstrucción de la vena cava inferior y/o de las venas ilíacas.
• Compromiso arterial de las extremidades inferiores y de las arterias mesentéricas, lo cual puede ocasionar claudicación e isquemia intestinal respectivamente.
• En casos raros la hipertensión puede ser debida a compresión de la arteria renal.
Los síntomas referidos al tracto urinario están generalmente ausentes en el estadio temprano.

Estadio Tardío.
El estadio tardío de la FR se caracteriza por obstrucción ureteral progresiva, la cual puede ocasionar oliguria y otros síntomas; sin embargo, dado que los síntomas tempranos son inespecíficos o silentes, son a menudo pasados por alto. Los pacientes pueden quejarse de síntomas como dolor en flanco, que ahora ya es secundario a la obstrucción ureteral progresiva. Con el tiempo, pueden hacerse presentes los síntomas secundarios a la uremia.

Alteraciones de Laboratorio.La eritrosedimentación y la proteína C reactiva (PCR) están elevadas en la mayoría de los pacientes en el momento de la presentación, reflejando la naturaleza inflamatoria de la enfermedad, aunque esto no es evidencia predictora de la respuesta terapéutica a los corticosteroides (28). Anticuerpos antinucleares están presentes hasta en el 60 por ciento de los casos, y muchos tienen  anemia, posiblemente relacionada a la inflamación crónica (anemia de los trastornos crónicos) o a la insuficiencia renal (6,29,30). Otras alteraciones menos comunes son la leucocitosis y la eosinofilia. Sin embargo, no hay alteraciones bioquímicas o hematológicas específicas de esta condición.
El sedimento urinario es generalmente normal. Una elevación variable de la urea y creatinina en sangre pueden hacerse presentes con el progreso de la obstrucción. El débito urinario puede estar reducido, normal, o aún aumentado (debido a un defecto de concentración secundario) en pacientes con uropatía obstructiva.
Hay reportes de disproteinemias monoclonales o policlonales. En dichos reportes los cinco pacientes presentaban reordenamientos genéticos en los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (31).


EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA.
La presencia de FR puede ser sospechada por característico dolor, pero generalmente se detecta como parte de una evaluación de un paciente por obstrucción del tracto urinario, o insuficiencia venosa o arterial. El diagnóstico de FR es hecho inicialmente con imágenes.
Las modalidades de imágenes comúnmente usadas son la ultrasonografía, el urograma excretor, la TC, y la RMN. La TC es el examen de elección para visualizar la extensión de la fibrosis, y evaluar o establecer el diagnóstico diferencial con linfadenopatías o tumor. Existe controversia acerca de si todos los pacientes cuyas TC sugieran FR requieren biopsia para confirmar el diagnóstico y excluir cáncer como diagnóstico alternativo. Deben buscarse asimismo, otras causas de FR, tales como enfermedades del tejido conectivo, o el uso de las drogas mencionadas antes.

Ultrasonografía.
La ultrasonografía renal es a menudo el primer procedimiento diagnóstico que se les practica a estos pacientes, dado a que con el mismo, es posible detectar obstrucción del tracto urinario en pacientes con insuficiencia renal inexplicada. La ultrasonografía en la FR usualmente revela una masa periaótica difusa y mal delimitada, la cual es típicamente hipoecoica y puede estar asociada a hidronefrosis (32). 
Hay, sin embargo, limitaciones para el uso de la ultrasonografía. El hábito corporal, la presencia de gases intestinales, o estructuras óseas, pueden dificultar la visiualización de la masa fibrótica, y sólo puede a veces ser detectada la hidronefrosis, similar a cualquier forma de obstrucción. (Figura 1)

Figura 1.
Obstrucción del Tracto Urinario.
Ultrasonografía renal que muestra hidronefrosis debida a obstrucción del tracto urinario. Las estructuras colectoras (CS) están distendidas por líquido, en lugar de estar más untos al riñón.


Tomografía Computada.
La TC con contraste EV es el estudio de elección para visualizar la extensión de la fibrosis, y para evaluar la presencia de linfadenopatías o tumor (33,34).
La FR evaluada por TC exhibe una atenuación y densidad similar a los músculos (35). La masa es confluente, engloba pero no desplaza los lados o los bordes de la aorta, y a menudo rodea la vena cava inferior (Figura 2).

Figura 2.
Fibrosis Retroperitoneal.
TC de un paciente con fibrosis retroperitoneal confirmada por biopsia. El riñón derecho es hidronefrótico, y el riñón izquierdo es chico. Además hay un recubrimiento circunferencial de la aorta y de la vena cava por tejido (cabeza de flechas) con atenuación similar al músculo psoas.


En contraste, la fibrosis retroperitoneal maligna tiende a desplazar la aorta abdominal hacia delante, y a los uréteres lateralmente (36). Los ganglios linfáticos retroperitoneales  de linfomas o de enfermedad metastásica son radiológicamente separable de los grandes vasos (37). Linfadenopatías localizadas adyacentes a la masa, se ven en alrededor de 25 por ciento de los casos (2). 
La TC ofrece la ventaja adicional de permitir hacer un control radiológico para la obtención de una biopsia para análisis anatomopatológico si el diagnóstico es sospechado antes del estudio (36).

Resonancia Magnética Nuclear.
La RMN en la FR produce hallazgos similares a los comparables a la TC (38). Las ventajas de la RMN incluyen la no necesidad de utilización de contraste. También se ha sostenido que una señal no homogénea en secuencia T2 es más sugestiva de un proceso maligno (38).
Sin embargo, la administración de gadolinio se ha asociado fuertemente a una enfermedad a menudo severa llamada fibrosis sistémica nefrogénica y a dermopatía fibrosante nefrogénica entre los pacientes con moderada a severa insuficiencia renal, particularmente aquellos que requieren diálisis. Como consecuencia de ello, la RMN es desaconsejada en pacientes con filtrado glomerular menor de 30 ml/min. No hay consenso entre expertos sobre si administrar gadolinio a pacientes que tienen entre 30 y 60 ml de filtrado.
Cuando se lleva a cabo tanto la ultrasonografía como TAC o RMN debe evaluarse el compromiso de los vasos renales; esto es a menudo pasado por alto, pero sin embargo, hasta en un tercio de los casos este compromiso puede ser pasible de procedimientos de intervención (39).

Tomografía por Emisión de Positrones (PET)
El PET con 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) puede ser útil en la modalidad de imágenes metabólicas para el estudio de la FR idiopática, aunque su especificidad es baja ya que no puede distinguir entre la FR idiopática de la secundaria. Puede ser una técnica confiable para evaluar la actividad metabólica o inflamatoria de la enfermedad. El PET con 18F-FDG puede servir para el diagnóstico temprano de recidiva de la enfermedad, o para detectar enfermedad en un sitio diferente de los tejidos periaórticos (por ejemplo fibrosis mediastínica).
Sin embargo, el PET con 18F-FDG es un examen caro. Por lo tanto, su uso puede ser recomendado sólo en el momento del comienzo de la enfermedad para evaluar otros sitios comprometidos y para evaluar la actividad inflamatoria de la masa, así como cuando se sospecha recidiva pero no hay imágenes que sostengan la sospecha clínica en los estudios convencionales (por ejemplo, la reaparición de los síntomas relacionados con la enfermedad en ausencia de agrandamiento de la masa retroperitoneal en la TAC o RMN) (40,41).


Urografía Intravenosa.
Aunque antiguamente se llevaba a cabo con frecuencia, el urograma excretor actualmente es raramente usado. Sin embargo puede ser útil en algunos pocos casos para evaluar la magnitud del compromiso ureteral y guiar decisiones terapéuticas (por ejemplo la colocación de un stent ureteral).
La urografía intravenosa en pacientes con FR puede demostrar ureterohidronefrosis bilateral, desviación hacia la línea media de los uréteres y compresión extrínseca de los mismos (Figura 3).

Figura 3.
Pielografía Retrógrada del Riñón Derecho en un Paciente con Fibrosis Retroperitoneal Probada por Biopsia.
Hay marcada hidronefrosis con borde romo de los cálices y dilatación de la parte superior del uréter. A nivel de los cuerpos vertebrales L3 y L4 existe desviación hacia la línea media del uréter (flecha), y el uréter inferior tiene calibre normal.


El atrapamiento de los uréteres evita la dilatación de sus segmentos medios y distales. La desviación hacia la línea media de los uréteres típicamente comienza a nivel de la tercera y cuarta vértebras lumbares.
Sin embargo, los hallazgos clásicos no son observados en todos los pacientes con FR, y la desviación de los uréteres hacia la línea media puede ser encontrada en algunos sujetos normales (42,43). Un estudio por ejemplo, encontró que casi el 20 por ciento de los pacientes con urogramas excretores normales tienen un desplazamiento medial de los  uréteres sin evidencia de enfermedad urológica evidente (43).


Biopsia.
No existen guías sobre la necesidad de biopsia para confirmar el diagnóstico de FR y descartar cáncer. Muchos clínicos no llevan a cabo biopsia en pacientes con TC que demuestra los típicos hallazgos de FR a menos que el paciente tenga que ser sometido a cirugía (5,6). Sin embargo, esto requiere experiencia en la realización de un diagnóstico rediológico. Una biopsia es obligatoria si:

• La localización de la masa es atípica.
• Los hallazgos clínicos, imagenológicos y de laboratorio son sugestivos de enfermedad neoplásica o infecciosa.
• La experiencia en el diagnóstico de FR es limitada.
• El paciente no responde a la terapia inicial.

El tejido para el examen histopatológico debe ser obtenido a través de una biopsia del centro de la lesión, realizada con control tomográfico o a través de una cirugía abierta. Una biopsia a través de una cirugía abierta es preferida si la misma es llevada a cabo para aliviar la obstrucción, o si los resultados de una biopsia con control tomográfico no son concluyentes.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
El diagnóstico diferencial de la FR incluye principalmente otras causas de nefropatía obstructiva. La ausencia de dilatación ureteral media y distal provee una pista importante pero puede ser vista en otros diagnósticos, especialmente en neoplasias retroperitoneales.
Otras condiciones que pueden presentarse como masas retroperitoneales son los linfomas, y más raramente la fibromatosis retroperitoneal, el seudotumor inflamatorio, la infección (por ejemplo la tuberculosis), y otras condiciones malignas como sarcomas retroperitoneales (44,45). Todos estos diagnósticos sólo pueden confirmarse por biopsia.


TRATAMIENTO.
Aunque algunos pacientes pueden responder a la terapia médica dentro de pocas semanas, la respuesta es impredecible, y la obstrucción continuada del tracto urinario puede ocasionar un daño irreversible. Así, si está presente una obstrucción del tracto urinario, la inmediata liberación es aconsejada con procedimientos quirúrgicos abiertos o intervenciones percutáneas o endoureterales.
Los pacientes que tienen hidronefrosis pero que no tienen deterioro significativo de la función renal, pueden ser controlados de cerca (con creatinina sérica y ultrasonografía renal periódicas), mientras que deben ser derivados para la descompresión si hay deterioro de la función renal, o no existe mejoría en la hidronefrosis o esta empeora.Una variedad de terapias médicas que incluyen corticosteroides y otros agentes inmunosupresores, son usados como terapia principal (si no se requiere intervención) o combinadas con tales intervenciones (46-51). En la mayoría de los casos, se prefiere un approach inicial que combina descompresión del tracto urinario superior y terapia médica.


DESOBSTRUCCIÓN.
La desobstrucción de la vía urinaria en la FR puede ser llevada a cabo por cistoscopía, percutáneamente, o por cirugía abierta (49). No existen estudios comparativos que comparen las alternativas terapéuticas en el contexto de la FR.
Sin embargo, estos procedimientos desobstructivos pueden asociarse a complicaciones, incluyendo fístula ureteral, tromboembolismo, y fibrosis recurrente(52). Como resultado de ello, algunos investigadores optan sólo por la terapia médica en pacientes con leve obstrucción o sin obstrucción ureteral (52).
Los pacientes que se presentan con fallo renal debido a obstrucción del tracto urinario, deben someterse a descompresión del tracto urinario superior, sea con un tubo de nefrostomía percutánea, o con  catéter doble j situado en la pelvis renal y vejiga, colocado por procedimiento vía cistoscópica. No existen estudios que comparen ambos procedimientos. La nefrostomía percutánea permite monitorear la respuesta a la terapia con ureterografía descendente, mientras que el stent endoureteral puede estar asociado a mejor calidad de vida. Los pacientes que no tienen localización atípica de la masa fibrótica y no tienen indicación clínica ni de laboratorio de proceso maligno, pueden no requerir más estudios (por ejemplo biopsia o cirugía abierta) si la masa disminuye de tamaño o la obstrucción mejora.
Hay otros investigadores que sostienen un approach quirúrgico inicial siempre, ya que simultáneamente alivia la obstrucción y permite una exploración abierta y la posibilidad de biopsia para excluir linfoma, o cáncer metastásico como etiología del proceso fibrótico.
De todas maneras hay bastante consenso en reservar la cirugía para las siguientes situaciones:

• Dificultades técnicas o complicaciones con las maniobras de desobstrucción (cistoscópicas o endoscópicas).
• Evidencias clínicas, radiológicas o de laboratorio que sugieran malignidad de base.
• No regresión de la masa retroperitoneal después de  tratamiento médico, con atrapamiento de uréteres u otras estructuras.  
• La cirugía consiste en la exploración abierta, con ureterolisis, aunque la laparoscopía ha sido introducida como método alternativo que puede asociarse a menor estadía hospitalaria, y reducción de la necesidad de transfusión. Diferentes técnicas han sido usadas solas o en combinación (54).
• Recubrimiento de los uréteres con grasa de epiplón. Esto sirve como barrera para prevenir el involucramiento por el tejido fibroso, y puede promover la revascularización de los uréteres (el proceso de remover tejido fibrótico desvasculariza los uréteres) (55,56). 
• Transplante de los uréteres a una posición intraperitoneal.
• Transposición de los uréteres lateralmente, con interposición de grasa retroperitoneal entre los uréteres y el tejido fibroso.


Monitoreo.I
nmediatamente después del procedimiento, una ultrasonografía renal se lleva a cabo para demostrar que el procedimiento ha sido efectivo y existe alivio de la obstrucción, y se chequea nuevamente cada 2 a 4 semanas para evaluar progresión de la obstrucción.


TERAPIA MÉDICA.
Una variedad de terapias médicas pueden ser utilizadas en pacientes con FR idiopática o inducida por drogas. Ellas incluyen los corticosteroides y otros agentes inmunosupresores. Ha habido estudios no bien diseñados que comparan la eficacia de dichos agentes, incluyendo terapia única o terapia combinada. 
En la enfermedad idiopática, se inicia tratamiento con glucocorticoides sólos. En pacientes que no responden adecuadamente a los esteroides después de cuatro a seis mese de terapia, se prefiere el micofenolato mofetil o el metotrexato dado la respuesta favorable en otras enfermedades inmunomediadas con curso clínico crónico. Dado el riesgo de toxicidad en aquellos pacientes con algún grado de insuficiencia renal, metotrexato no debe administrarse en pacientes con niveles de creatinina plasmática mayores de 2 mg/dl.
En el caso de fibrosis retroperitoneal inducida por drogas, la suspensión del agente responsable es obligatoria, lo cual a veces lleva a la resolución del cuadro en pocos meses. Aunque no hay datos, la terapia con prednisona (como se discutirá más adelante) puede ser beneficiosa si hay severas manifestaciones de la enfermedad, o si después de tres o cuatro meses de la suspensión de la droga causal, no hay mejoría en las imágenes de TAC. 

Terapia Inicial con Glucocorticoides.
La óptima terapia médica no está bien definida, dado que no existen trabajos randomizados, pero la terapia con glucocorticoides son la piedra angular de la misma basada en los beneficios obtenidos con la misma. Si la cirugía no es absolutamente necesaria, algunos investigadores han recomendado usar glucocorticoides sólos, ya que los procedimientos tienen riesgos significativos y complicaciones (7).
Los reportes de casos disponibles y serie de casos sugieren que casi el 90 por ciento de los pacientes responden con glucocorticoides solos (50, 57,58). 
Las dosis óptimas y la duración de la terapia con glucocorticoides no está clara dada la ausencia de grandes ensayos:

• Una serie de casos usó una dosis inicial de 60 mg por día durante dos meses, y comenzando a bajar la dosis a partir del segundo mes hasta llegar en pocos meses a 5 mg por día como dosis de mantenimiento, la cual se mantuvo por dos años (59). Nueve de los once pacientes que completaron este régimen terapéutico, respondieron con alivio sintomático, y regresión de la masa retroperitoneal.
• En otro estudio, 24 pacientes fueron tratados con prednisona por un año (58); el régimen consistió en 60 mg una vez por día durante seis meses. Después se bajaba la dosis los siguientes dos a tres meses hasta una dosis de mantenimiento de 10 mg/día y continuar por un año (58). Si había severa obstrucción ureteral se utilizaba tubos de nefrostomía o stents ureterales. Veintidos pacientes  reportaron regresión significativa de los síntomas y 19 tuvieron una reducción progresiva del tamaño de la masa retroperitoneal medida por TAC. Además, 13 pacientes con tratamiento inicial exitoso mostraron recurrencia de la enfermedad después del retiro de los glucocorticoides.
La tendencia actual es administrar prednisona 1 mg/kg de peso por día (máximo 80 mg/día) por aproximadamente seis meses (46,50). Si se observa mejoría, la dosis se comienza a descender en los siguientes dos a tres meses hasta 10 mg/día, y mantenida por 6 a 18 meses.
Si existe fracaso en demostrar mejoramiento clínico o radiológico en cuatro a seis semanas desde la iniciación de la terapia médica, debe repetirse la TAC y llevar a cabo biopsia para asegurarse que el diagnóstico es correcto (por ejemplo no confundir con infección o linfoma). Sin embargo, algunos casos de FR idiopática correctamente diagnosticada pueden no responder a los corticosteroides. Esta respuesta en este grupo de pacientes resistentes a los corticosteroides probablemente obedezca a que haya más fibrosis que inflamación.
Algunos pacientes con FR parecen obtener gran beneficio de los corticosteroides que de ninguna otra terapia. Esto incluye pacientes en quienes la biopsia revela un componente sustancialmente inflamatorio, y los ancianos, en quienes los glucocorticoides pueden hacer que se obvie la necesidad de cirugía (51,60).
No hay factores predictivos de respuesta a los corticosteroides. Un estudio retrospectivo de 37 pacientes mostró que aunque la proetína C reactiva (PCR)  y otros reactantes de fase aguda estuvieron más altos en el grupo que respondió a los corticosteroides, la diferencia no fue estadísticamente significativa (61). 

Duración de la Terapia.
La duración total de la terapia depende de la severidad de la enfermedad, particularmente de la extensión retroperitoneal de la masa y de la respuesta a la terapia. Como ejemplo, puede ser razonable acortar los tiempos de tratamiento en aquellos pacientes sin enfermedad severa que demuestran una rápida respuesta a la prednisona. En pacientes que requieren terapia prolongada (por ejemplo resolución más lenta, grandes masas), un más lento descenso de la dosis de prednisona siguiendo con 5 mg durante dos o tres meses más.

Terapia Imunosupresora  Combinada.
Las terapias alternativas iniciales pueden proveer efectos terapéuticos efectivos con menores dosis de corticosteroides. Estos datos han sido descriptos en series de casos:
• Veintiocho pacientes, la mayoría de los cuales no habían recibido previamente terapia médica, fueron tratados con una combinación de prednisona y micofenolato mofetil (62). Prednisona fue administrada inicialmente a una dosis de 40 mg/día, y la dosis fue descendida en un período de 6 meses. El tratamiento con micofenolato mofetil (1000 mg dos veces por día), continuó hasta seis meses después del mejoramiento clínico (el mejoramiento clínico fue definido en forma variable); la duración total de la terapia fue de 24 meses promedio. El promedio de creatinina sérica mejoró de 2,2 a 1,1 mg/dl. Entre los pacientes que tenían obstrucción ureteral, 25 de 29 stents (86 por ciento) pudieron ser retirados los mismos. Dos pacientes tuvieron enfermedad recurrente cuando se suspendió el tratamiento médico.
• Un estudio de siete pacientes, sugirió que la colchicina administrada con glucocorticoides puede proveer un efectivo tratamiento con menor dosis total de corticosteroides (63). La colchicina (1 mg/día) administrada con glucocorticoides permitió un comienzo de la reducción de la dosis de esteroides mucho más precoz y sin recidivas observadas en el seguimiento. La colchicina fue bien tolerada, y sólo dos pacientes requirieron reducción de la dosis por presentar diarrea (63).

Dado la carencia de datos de comparación, no es posible concluir si estas combinaciones fueron superiores a las terapias con glucocorticoides solos.


Enfermedad Resistente a los Glucocorticoides.
El fallo en demostrar mejoría clínica o radiológica dentro de las cuatro a seis semanas del comienzo de la terapia médica, der la TAC  médico tratante a rápidamente repetir la TAC y llevar a cabo biopsia , para, antes que nada, asegurarse que el diagnóstico es correcto (y que por ejemplo no se ha pasado por alto un linfoma).
Si se confirma el diagnóstico, los corticosteroides son continuados generalmente por unos pocos meses; se pueden usar otros agentes junto a los corticosteroides en aquellos pacientes que no respondieron a esas terapias solas, o reducir la duración del tratamiento de las altas dosis de corticosteroides. Los agentes que se han probado con aparente éxito en reportes de casos o en serie de casos incluyen azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetil, ciclofosfamida, y ciclosporina (48,52,64,69). No hay datos directos publicados comparando la efectividad o la toxicidad de varios inmunosupresores más esteroides versus esteroides solos.
La eficacia de  diferentes inmunosupresores  fue reportada en un estudio de 26 pacientes con FR idiopática (48). Todos los pacientes recibieron prednisona (1 a 1,5 mg/kg/día por tres semanas que fue bajada a cero dentro de los seis meses), así como stents ureterales o nefrostomías percutáneas. En 15 pacientes, la prednisona se combinó con azatioprina (a una dosis de 2,5 mg/kg/día por seis meses, y después 1,5 mg/kg/día otros seis meses).  En los restantes 11 pacientes se administró prednisona asociada a ya sea ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día, por tres meses, y descendiendo hasta cero a los seis meses), o ciclofosfamida intravenosa (1000 mg/m2 por mes por seis meses). En un período de seguimiento de 49 meses, la remisión, que fue definida como enfermedad estable clínica y radiológicamente, se observó en todos los pacientes, excepto en uno que murió de neumonía. Siete pacientes requirieron retratamiento. 
Como terapia de segunda línea en pacientes que no responden a los corticosteroides después de cuatro a seis meses de terapia con prednisona sola, se prefiere metotrexato, debido a la respuesta favorable en otras enfermedades inmunomediadas con curso clínico crónico tal como arteritis de células gigantes, o artritis reumatoidea, en que el metotrexato ha sido ampliamente usado como ahorrador de dosis de corticosteroides (68). Metotrexato se comienza a dar con una dosis de 7,5 mg/semana, con una dosis que se va aumentando de a 2,5 mg por mes hasta que se logre efectividad o aparezcan efectos tóxicos. Se puede aumentar hasta un máximo de 20 mg/semana. Una vez que se comienza metotrexato, se disminuye la dosis de prednisona, y se llega a 5 mg/día. La duración total de la terapia se basa en la respuesta clínica y radiológica, pero usualmente dura 8 a 10 meses.
Dado el riesgo de toxicidad en aquellos con disfunción renal, el metotrexato no se debe administrar a pacientes con niveles de creatinina plasmática por encima de 2 mg/dl. Dado los alentadores resultados obtenidos con la combinación de micofenolato mofetil y prednisona como terapia inicial (62), esta también puede ser una alternativa en enfermedad refractaria a los corticosteroides solos. 

Terapia Inicial con Tamoxifeno.
Hay un número creciente de reportes que usan tamoxifeno, principalmente como terapia médica inicial. Este agente ha sido usado basado en los posibles efectos beneficiosos observados en el tratamiento de los tumores desmoides. Los tumores desmoides y la fibrosis retroperitoneal se caracterizan por una proliferación fibroblástica localmente invasiva, aunque la patobiología clínica e histología difieran.
Las respuestas positivas al tamoxifeno usado solo o en combinación con glucocorticoides ha sido reportado entre pacientes con fibrosis retroperitoneal (70,76). En un reporte de 19 casos de FR no maligna diagnosticados por TAC, 15 tuvieron mejoría clínica después de sólo pocas semanas de tratamiento (74). La TAC a los cuatro meses mostró moderada o significativa regresión de la masa en 12 pacientes, y en 10 pacientes con un seguimiento de hasta 15 meses , hubo regresión sostenida de la masa. Sin embargo, relativamente pocos pacientes en esta serie tuvieron compromiso renal significativo, y los efectos de la terapia en las tasas de recidiva son desconocidos.
Aunque los mecanismos de acción del tamoxifeno en la FR permanecen siendo desconocidos, tiene la ventaja de los pocos efectos adversos con esta droga. Se requieren más datos para saber cual es el rol de este agente en el tratamiento de la FR.

Monitoreo de la Terapia Médica.
La respuesta a la terapia médica se requiere una evaluación secuencial:
• Se evalúa a los pacientes clínicamente dentro del mes de comenzada la terapia y se interroga sobre la resolución del dolor y se evalúa la resolución de la obstrucción. A partir de allí se evalúa a los pacientes cada dos o tres meses, o, si la clínica lo amerita, antes.
• Se obtiene una muestra de sangre para eritrosedimentación, PCR, y creatinina sérica de entrada, y cada mes por los primeros tres meses, y a partir de allí cad dos o tres meses.
• Se obtiene una TAC un mes después de la iniciación de la terapia, y después cada tres meses para seguir el tamaño de la masa fibrótica. 
Una ultrasonografía renal puede ser llevada a cabo entre los intervalos, sobre todo para evaluar la respuesta a la desobstrucción en los pacientes con nefrostomías o stents.
La resolución de la masa, o la ausencia de reducción en el tamaño de la masa en TAC seriadas provee las guías para evaluar el tiempo necesario de la terapia inmunosupresora. El fracaso en detectar mejoramiento clínico o radiológico dentro de cuatro o seis semanas desde la iniciación de la terapia médica como se dijo antes, debe mover al médico a repetir rápidamente la TAC y realizar biopsia  para primeramente confirmar que el diagnóstico de FR es correcto.
Además, un aumento del tamaño de la masa, o una nueva complicación relacionada a la masa puede hacer que se decida la terapia quirúrgica- La resolución completa de la placa fibrótica puede no ocurrir. Sin embargo, esto puede no ser indicativo de fracaso del tratamiento. En tales casos, un PET con 18F-fluorodeoxiglucosa puede ser útil para medir la actividad metabólica, o tejido retroperitoneal residual (77).
El seguimiento de la discontinuación de los esteroides (u otros agentes inmunosupresores), se sugiere monitoreo de la enfermedad para evaluar recidivas con la obtención seriada de ultrasonografías, eritrosedimentación y PCR, así como la concentración de creatinina sérica cada tres a seis meses, y una TAC cada seis meses durante el primer año. A partir de allí se sugiere testear cada seis meses a un año con TAC. La vigilancia continúa indefinidamente ya que se han descripto recidivas hasta 10 años después de la discontinuación de la terapia.


PRONÓSTICO.
Dentro de los primeros días del comienzo de la terapia con corticosteroides, el dolor y los síntomas generales usualmente mejoran, y la eritrosedimentación cae dramáticamente. El mejoramiento en la obstrucción del tracto urinario manifestado por el ritmo diurético o la ultrasonografía se observan en pocas semanas, y la resolución en la TAC puede comenzar en pocas semanas desde la iniciación de la terapia (50).
La resolución completa de las manifestaciones asociadas puede depender en parte de la duración del atrapamiento. Como ejemplo, la insuficiencia renal con hipertensión asociada y/o anemia, puede persistir a pesar del alivio de la obstrucción si ha habido un daño renal definitivo. En pacientes que responden a los corticosteroides, la mortalidad es menos de 10 por ciento (excluyendo los casos con malignidad asociada) (50,78).
Las tasas de recurrencia reportadas siguiendo a la terapia inmunosupresora va desde 10 a 30 por ciento, aunque una serie reportó una recuurencia de 70 por ciento (48,58,75,79,80). Diferentes esquemas de tratamiento y sobre todo la duración de la terapia o del seguimiento pueden explicar las discrepancias entre los estudios. No está claro si eso representa una recurrencia o un recrecimiento de una FR parcialmente tratada.


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