Cuando ir por el oro no es una opción...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

Un hombre blanco de 25 años, previamente sano consultó a su clínico por dolor articular difuso y progresivo de dos meses de evolución. Inicialmente el paciente notó dolor en codo izquierdo al despertarse. El dolor rápidamente comprometió ambas rodillas, tobillos, y estos dolores comenzaron a persistir más tiempo durante el día y no ya sólo al despertarse; finalmente se hicieron constantes durante todo el día y se acompañaron de malestar y fatiga generalizada. Un mes después del comienzo del dolor articular, desarrolló rigidez lumbar baja que predominaba al despertarse y mejoraba con la actividad, aumentando nuevamente al finalizar el día. El examen físico no era significativo. La eritrosedimentación era de 20 mm por hora, el recuento de glóbulos blancos era de 4500 células por mm3, y el hematocrito era normal. Los tests para artritis reumatoidea y los anticuepos antinucleares (FAN) eran negativos. Se le aconsejo al paciente que tomara 6 gramos de aspirina diarios con lo cual sus síntomas mejoraron.

Mi primer pensamiento en este paciente es diferenciar entre una fibromialgia y una artritis inflamatoria. El dolor al despertarse evoca proceso inflamatorio, pero la localización inicial en un codo es inusual para artritis reumatoidea. Dado que sus síntomas iniciales no persisten a lo largo de todo el día, y dado que este proceso tiene dos meses de duración, yo descarto una artritis infecciosa, pero sí, considero en cambio una espondiloartropatía tal como la artritis psoriásica o el síndrome de Reiter. Los síntomas después se hicieron poliarticulares comprometiendo predominantemente grandes articulaciones. Yo quisiera saber si había síntomas sistémicos o alguna pista de enfermedades asociadas. Dado que el dolor de la sacroileítis puede mejorar con la actividad, saber  la severidad de los síntomas lumbares bajos antes de levantarse sería de utilidad.

El examen físico aparentemente no mostró evidencias de sinovitis o inflamación articular, pero a veces pueden pasarse por alto signos sutiles. Aunque los estudios serológicos fueron negativos, yo no descartaría todavía artritis reumatoidea, ya que a veces los estudios serológicos pueden ser negativos inicialmente. No obstante, artritis reumatoidea parece improbable especialmente por el examen físico negativo. El recuento de glóbulos blancos está un poco bajo y puede ser sugestivo de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en el cual la artropatía puede afectar grandes articulaciones o el esqueleto axial con signos clínicos escasos.

Los síntomas recurrieron tres semanas después, mientras el paciente estaba tomando todavía aspirina; fue visto por un reumatólogo, quien estableció que el dolor era más severo en la parte baja de la región lumbar, rodillas, tobillos, codo izquierdo y muñeca izquierda. El paciente no tenía fiebre, pérdida de peso, síntomas oculares, úlceras orales, linfadenopatías, secreción uretral, rash cutáneo, antecedentes de picaduras de garrapatas, alopecia, fotosensibilidad ni fenómeno de Raynaud.  Una revisión de todos los sistemas reveló sólo que el paciente tenía una tos mínimamente productiva desde hacía dos meses.  No había antecedentes familiares de enfermedades articulares ni antecedentes de enfermedades gastrointestinales.

A pesar de la respuesta inicial a la aspirina, el dolor recurrió. La asimetría del dolor en codo izquierdo y en muñeca izquierda argumenta otra vez en contra de artritis reumatoidea. Parece no haber enfermedad inflamatoria intestinal declarada, ni infección gastrointestinal ni genitourinaria como suele verse asociado a muchas espondiloartropatías. La tos mínimamente productiva puede no estar relacionada con el cuadro doloroso articular, pero la infección por mycoplasma puede a veces asociarse a dolor en grandes articulaciones. Sarcoidosis es otra posibilidad, pero yo esperaría más elementos para pensar en ella.

Los signos vitales eran normales. El examen de los ojos era normal. Tenía sinovitis en ambos codos con una leve limitación al movimiento, pero el resto de las articulaciones eran normales. No había lesiones de piel, ni linfadenopatías. Los pulmones se auscultaban claros; el examen cardíaco era normal; no había organomegalias ni dolor abdominal.  El recuento de glóbulos blancos era de 9000/mm3, con un recuento diferencial normal. El hematocrito era de 40 por ciento, y la eritrosedimentación de 12 mm por hora. Los tests de función hepática, el nivel de electrolitos, y la glucosa sérica, calcemia, y uricemia eran normales. Los tests para FAN, y factor reumatoideo, el título de estreptozina, los tests séricos de anticuerpos contra la enfermedad de Lyme, y los tests serológicos para hepatitis B eran todos negativos.  Las radiografías de columna lumbosacra no mostraban evidencias de sacroileítis. 

La sinovitis puede ser un hallazgo sutil, especialmente en los codos, hombros y caderas. La limitación del movimiento me preocupa; uno debe ser capaz de flexionar el codo totalmente, y extenderlo 180 grados o aún más, sin que se produzca dolor articular. Las artralgias solas pueden producir dolor asociado a movimiento articular, pero no deben producir verdadera limitación del movimiento.

La sacroileítis puede ser dificultosa para realizar el diagnóstico. Temprano en el curso de una sacroileítis puede haber una cantidad de síntomas a pesar de una radiografía normal; por otro lado, también puede haber alteraciones radiológicas con pocos síntomas inflamatorios. La eritrosedimentación puede ser normal en una espondiloartopatía. Un centelleograma óseo puede mostrar hipercaptación en la sacroilíaca en forma asimétrica con respecto a la contralateral. Una TC puede detectar cambios corticales tempranos, y es de mucha utilidad si se sospecha sacroileítis.

Si fuera fiebre reumática, que por la forma sería muy improbable, los síntomas articulares serían más migratorios y no tan persistentes. Dolores migratorios también pueden verse en la enfermedad de Lyme, pero usualmente menos articulaciones están afectadas en el mismo momento, y además, este paciente no tenía rash. La hepatitis B sería una posibilidad, especialmente si un rash urticariano estuviera presente. Yo buscaría evidencias de psoriasis, haría un test de VIH, y seguiría muy de cerca de este paciente.  

Cuál es el diagnóstico?

Una Rx de tórax, obtenida por primera vez, reveló adenopatías hiliares y mediastinales con refuerzo del intersticio. Los hallazgos fueron considerados compatibles pero no diagnósticos de sarcoidosis.

La sarcoidosis parece ser el principal diagnóstico en este momento, pero yo estoy preocupado por la posibilidad de infección. La sarcoidosis es después de todo un diagnóstico de exclusión, y su patrón de compromiso articular no es característico. Yo hubiera esperado alguna tendinitis, especialmente si el comienzo es agudo, la mayoría de las veces asociado a fiebre y eritema nodoso.

El resultado de los tests de función pulmonar fueron normales excepto por una reducción de la capacidad de difusión (55 por ciento del valor predicho). El nivel de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) fue de 128 unidades (normal de 10 a 50). El paciente tuvo una PPD negativa pero reaccionó con antígenos control. Se consideró que tenía una artropatía sarcoidótica. Se consideró innecesaria una biopsia transbronquial. Se comenzó tratamiento con indometacina que controló la tos y los síntomas articulares.

Dado los síntomas levemente atípicos yo hubiera llevado a cabo una biopsia para confirmar el diagnóstico de sarcoidosis. No me gustaría enterarme después en la evolución, que este cuadro era un proceso paraneoplásico asociado a enfermedad de Hodgkin.

Dos meses más tarde, se discontinuó la indometacina y el paciente se siguió sintiendo bien. Un mes después, desarrolló sudoración nocturna y febrícula. El clínico descubrió un ganglio cervical posterior, duro de 2 cm de diámetro, que no se encontraba en exámenes previos.

¿Es sarcoidosis o es otra cosa? Yo realmente haría una biopsia en este momento.

Dado la psoibilidad de linfoma, una biopsia escicional del ganglio linfático cervical posterior  fue llevada a cabo.  El resultado de la misma fue: granulomas no caseosos bien formados, consistentes con sarcoidosis.  Se reinició tratamiento con agentes antiinflamatorios no esteroides con lo cual el paciente mejoró nuevamente. El paciente posteriormente fue perdido en el seguimiento.

Comentario.

El complejo rompecabezas de la poliartritis es a menudo inicialmente difícil de resolver, pero el cuadro usualmente se va aclarando con la evolución. Los clínicos de experiencia encuentran pistas en presencia o ausencia de cambios inflamatorios, el compromiso del esqueleto axial o articulaciones periféricas, el tamaño y distribución de las articulaciones afectadas, y la presencia de síntomas asociados o evidencias de enfermedad sistémica. (1,2,3,4,5,6)
Aunque los síntomas de este joven paciente eran sugestivos de proceso inflamatorio, tanto su examen clínico como los resultados iniciales de laboratorio proveyeron poca evidencia de inflamación. (7) Sus síntomas afectaban las articulaciones periféricas y el esqueleto axial. Con pistas relativamente poco específicas, el amplio diagnóstico diferencial comenzó teniendo en cuenta la distribución epidemiológica de las artritis oligoarticulares o poliarticulares en un adulto joven. (8,9) Aunque algunos clínicos pueden en estas situaciones solicitar una batería de tests en “tiro de escopeta”, probablemente esta actitud frente al problema no sea costo efectiva. (2) Si no existe monoartritis, fiebre, síntomas de enfermedad sistémica, trauma, o síntomas neurológicos, estos pacientes son mejor manejados inicialmente con una actitud que podría ser traducida como “inactividad magistral”, o la “genial espera de los maestros” (“Masterly inactivity”,  “Watchful Waiting”). (1)
Cuando los síntomas recurrieron, el paciente fue visto por un reumatólogo quien descubrió el hecho de que la tos había comenzado junto con el dolor articular. Aunque ambos codos mostraban signos de sinovitis, las otras articulaciones todavía no mostraban signos objetivos de inflamación o deformidad, y los tests de laboratorio argumentaban contra la mayoría de las artritis poliarticulares. Aunque los hallazgos radiológicos de adenopatías hiliares bilaterales apuntaban como primer diagnóstico a sarcoidosis, los síntomas clásicos de la enfermedad no estaban presentes. No había adenopatías palpables, eritema nodoso, uveítis, esplenomegalia, hipercalcemia, hiperuricemia o hipergamaglobulinemia.
Aunque el órgano blanco primario son los ganglios linfáticos y el pulmón, la sarcoidosis puede ser una enfermedad multisistémica con presentaciones variadas. (10,11,12,13,14,15) Excepto por los ganglios linfáticos, cada uno de los órganos blanco son afectados en 5 a 25 por ciento de los pacientes. Aunque la sarcoidosis aparece en la lista de los diagnósticos diferenciales de muchas enfermedades, su diagnóstico descansa en la exclusión de otras entidades más serias, tales como linfomas, tuberculosis, histoplasmosis, y coccidioidomicosis. (16)
Establecer el diagnóstico de sarcoidosis ha sido siempre dificultoso, debido a que no existen hallazgos clínicos patognomónicos, ni tests de laboratorio altamente sensibles o específicos. No hay un gold standard; sino más bien diagnóstico de exclusión e inferencia probabilística. (11,16) Los clásicos criterios para el diagnóstico incluyen adenopatías en la Rx de tórax, granulomas no caseosos en la biopsia y la ausencia de evidencia bacteriológica o inmunológica de tuberculosis, lepra, o enfermedad fúngica. (14) Dado que esos hallazgos radiológicos e histológicos pueden ser encontrados en otras enfermedades, aún con los tres elementos mencionados, no puede establecerse con certeza absoluta el diagnóstico de sarcoidosis. Los pacientes con adenopatías hiliares y granulomas no caseosos se encuentran a menudo en situaciones infecciosas o tóxicas.
La probabilidad de sarcoidosis aumenta si una enfermedad  multisitémica muestra un patrón familiar al comienzo o en la evolución. Dado que esos patrones son numerosos y pueden estar presentes sólo parcialmente, la ausencia del complejo signo-sintomatológico no es evidencia en contra del diagnóstico. La presencia de hallazgos o la combinación de hallazgos que son completamente específicos pero relativamente poco sensibles, aumenta notablemente la probabilidad de la enfermedad, pero su ausencia la disminuye muy poco.  Por ejemplo, la combinación de adenopatías hiliares, artritis, y eritema nodoso ocurre en aproximadamente en 2 por ciento de los pacientes con sarcoidosis, pero se ve sólo en 0,02 por ciento de tuberculosis o linfoma. Si el paciente tiene estos hallazgos, la chance (odds) de sarcoidosis aumenta 100 veces (la tasa de verdaderos positivos dividido la tasa de falsos positivos, o sea: 2 por ciento/0,02 por ciento), pero si esos hallazgos están ausentes la chance disminuye sólo por un factor de 0,98 (la tasa de falsos negativos dividido la tasa de verdaderos negativos, o 9sea: 8 por ciento/99,98 por ciento). Dado que sarcoidosis es un diagnóstico que debe ser considerado frecuentemente, los clínicos están habituados a considerarla aún no disponiendo de tests sensibles o específicos. El test de Kveim-Siltzbach (inyección intracutánea de una suspensión de ganglio o bazo sarcoidótico tratado con calor para producir una reacción granulomatosa no caseosa) tiene actualmente sólo interés histórico debido a su variabilidad (la sensibilidad reportada va de 35 a 88 por ciento, y la especificidad de 75 a 99 por ciento), la carencia de un antígeno uniforme, y quizá, la preocupación de inyectar material tisular (aún esterilizado por calor) de un paciente a otro. (12,17) Cuando los nódulos agrandados son  relativamente accesibles, o cuando hay lesiones de piel o conjuntivitis, la biopsia provee una oportunidad diagnóstica única; sin embargo, dado que el compromiso puede ser parcelar, la biopsia a ciegas del escaleno, las biopsias de ganglios cervicales y la biopsia hepática, no son a menudo útiles. (11,12) Las biopsias de pulmón y ganglios mediastinales, más probablemente arrojen resultados positivos, pero son procedimientos que tienen algún riesgo. (11)
El nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina provee información muy útil, pero su sensibilidad es de sólo 60 por ciento. La especificidad de la misma es de 90 por ciento. (12,18) Cuando el complejo sintomático de la enfermedad carece de los elementos de presentación clásica, el valor de la enzima convertidora es casi nulo por su baja sensibilidad.  Un elevado nivel de enzima convertidora aumenta el odds de sarcoidosis por un factor de 6 (la relación de verdaderos positivos sobre los falsos positivos, o en otras palabras 60 por ciento/10 por ciento), pero un nivel normal de enzima convertidora disminuye el odds sólo por un factor de 0,44 (la relación de la tasa de falsos negativos sobre los verdaderos negativos, o en otras palabras 40 por ciento/90 por ciento). El lavado broncoalveolar (buscando células típicas) y el scan con galio 67 del pulmón siguen siendo procedimientos experimentales. (11,12)
Aunque los clínicos que atendieron a este paciente pensaron que la biopsia no era necesaria, cuando el paciente comenzó a presentar fiebre, sudoración nocturna, y aparecieron nuevos ganglios comenzaron a preocuparse.  Los síntomas sistémicos pueden ocurrir en hasta un tercio de los pacientes con sarcoidosis (12,14), y en un número similar de pacientes con linfomas. (19) La aparición de fiebre, especialmente después de suspender la terapia con antiinflamatorios no esteroides, no es un fuerte argumento contra el diagnóstico de linfoma, aunque los sudores nocturnos son preocupantes.  Como pasa muy frecuentemente en estas situaciones, el punto central del problema no es diagnosticar sarcoidosis, sino descartar la posibilidad de linfoma. La probabilidad de sarcoidosis fue mayor de 99 por ciento antes de la biopsia, dado la presencia de artritis, adenopatía hiliar, y elevado nivel de enzima convertidora y una PPD negativa. (20) Con la chance de linfoma por debajo de 1 por ciento, la justificación de llevar a cabo una biopsia en este momento, y no antes, probablemente se fundamentó en la accesibilidad de los órganos comprometidos. La indicación de biopsia por sospecha de linfoma está indicada sólo cuando los beneficios del tratamiento precoz del linfoma, superen los riesgos de la biopsia, así como de la información que la biopsia proveería. (21)Típicamente la sarcoidosis tiene un curso relativamente  benigno, con muchas remisiones espontáneas. (14) Los salicilatos y los antiinflamatorios no esteroides a menudo son suficientes para controlar los síntomas. La enfermedad pulmonar severa, oftalmológica, neurológica, o reumatológica, a veces responde a los corticoides o a la cloroquina.
No existe una prueba gold standard que pueda establecer el diagnóstico con certeza en sarcoidosis; cada característica clínica, de laboratorio, e histológica puede ocurrir en pacientes con otras enfermedades. Tratar a un paciente cuya presentación sugiere sarcoidosis encierra dos tareas. Primero, el clínico continuamente  debe medir la posibilidad de sarcoidosis y compararla con el umbral terapéutico por encima del cual el tratamiento está indicado. El umbral depende de la severidad de las manifestaciones de sarcoidosis en cada momento de la evolución. Segundo, el clínico debe medir la probabilidad de otra enfermedad en el diagnóstico diferencial, y comparar la probabilidad del umbral de testeo para cada enfermedad (esto es la probabilidad por encima de la cual otros tests diagnósticos deben ser utilizados). (21)

Como en la historia de Arthur Conan Doyle de un joven soldado prisionero con el diagnóstico de lepra, que fue liberado cuando Sherlock Holmes hizo el diagnóstico de “pseudolepra”, (14,22) la importancia de la sarcoidosis a menudo descansa en descartar por parte del detective, otras enfermedades más severas.

From the Divisions of Clinical Decision Making and General Internal Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.

Conclusiones del Caso.

 

Casi la mayoría de las enfermedades reumatológicas, sean estas primarias, o secundarias presentan cierto grado de dificultad para ser clasificadas inicialmente en forma correcta, mostrándose esquivas a la hora de plantear el diagnóstico. Es la observación reiterada, la solicitud de estudios complementarios que van desde los generales hasta los más específicos, y la ávida búsqueda de pistas muchas veces sutiles, lo que finalmente pone en el rumbo correcto hacia la solución del problema. Excepto en situaciones como las que se mencionó (monoartritis, fiebre, síntomas de enfermedad sistémica, trauma, o síntomas neurológicos asociados), donde esperar y no adoptar conductas activas puede ser ominoso o directamente fatal para el paciente,  no hay que desesperar ni tratar de cerrar prematuramente el caso buscando un rótulo que muchas veces puede caerse a la luz de nuevos hallazgos. Es esa necesidad que tenemos los médicos de poner nombre y apellido a la enfermedad cuando todavía no reunimos suficiente evidencia para ello, lo que hace que  muchas veces debamos rever nuestro apresurado diagnóstico. El llamado “wachtful waiting” de los sajones es una conducta aconsejable en estos casos. Sin embargo aquí se cometió un error imperdonable por omisión. El paciente fue visto por un clínico y por un reumatólogo, interrogado exhaustivamente; se sabe que no tenía fiebre, pérdida de peso, síntomas oculares, úlceras orales, linfadenopatías, secreción uretral, rash cutáneo, ni antecedentes de picaduras de garrapatas (enfermedad de Lyme), alopecia, fotosensibilidad, Raynaud etc. También sabemos que no había antecedentes familiares de enfermedades reumáticas ni gastrointestinales. Sin embargo, a este paciente no se le solicitó una Rx de tórax hasta el final de la evolución! Una Rx de tórax es siempre parte de la rutina en medicina interna, más aún cuando el diagnóstico no está claro. Cuando fue solicitada se encontraron las características adenomegalias hiliares tan sugestivas de sarcoidosis y tan diferentes de las ocasionadas  por los linfomas (figuras), más allá de la elegante explicación ensayada aquí sobre porqué el odds para sarcoidosis era mucho más alto que para enfermedad linfoproliferativa.

Figuras. Adenopatías hiliares simétricas características de sarcoidosis.

Si estas imágenes hubiesen sido analizadas en un contexto de un paciente de 25 años con poliartralgias el diagnóstico hubiese sido por lo menos planteado inicialmente. Ni el clínico ni el reumatólogo plantearon sarcoidosis hasta muy tarde en el curso de la enfermedad, y sólo después de haber visto las imágenes. Es en realidad el radiólogo quien informa: “adenopatías hiliares y mediastinales con refuerzo del intersticio hallazgos compatibles aunque no diagnósticos de sarcoidosis”.
“Cuando ir por el oro no es una opción” (“When Going for the Gold Is Not an Option”), la
forma en que los autores decidieron titular este ejercicio, es en este caso aplicado para reforzar el concepto de que no existe una prueba diagnóstica específica para sarcoidosis (“gold standard”), y que su diagnóstico se apoya principalmente en la exclusión de otras entidades, y por supuesto, con un cuadro clínico compatible. La inferencia probabilística, una forma de herramienta diagnóstica a la que los clínicos nos vamos acostumbrando cada día, fue en este caso de gran ayuda. En este caso se analiza la enzima convertidora de angiotensina en el diagnóstico de sarcoidosis. Esta enzima tiene baja sensibilidad en sarcoidosis (está elevada sólo en 60% de los pacientes), pero en cambio, su especificidad es de 90%. Un valor elevado de la misma como en este caso, aumenta el odds (chance de tener sarcoidosis) 6 veces (relación entre verdaderos positivos sobre falsos positivos, o 60/10). 

En este caso hubo un planteo tardío del diagnóstico correcto probablemente porque la presentación de la enfermedad fue atípica.
La forma de presentación reumatológica de la sarcoidosis incluye dos formas clínicas: el compromiso musculoesquelético, y el síndrome de Logfren. El compromiso musculoesquelético a su vez puede presentarse de tres formas:

• Poliartritis aguda, especialmente en tobillos, y asociado a eritema nodoso y ocasionalmente uveítis.

• Artritis crónica con reabsorción perióstica. Radiográficamente puede aparecer como quistes que pueden mimetizar la artritis reumatoidea, usualmente asociada a curso crónico. (Figura)

• Miositis granulomatosa difusa. Es una complicación infrecuente de la sarcoidosis que indica enfermedad progresiva y mal pronóstico.

Figura. Rx de mano que muestra múltiples quistes en falanges con erosión de la corteza en un paciente con artropatía sarcoidótica crónica. 

El síndrome de Lofgren es la combinación de eritema nodoso, adenopatías hiliares, y poliartralgias migratrices, generalmente asociado a fiebre, que se ve predominantemente en mujeres. Los hombres con sarcoidosis aguda se presentan con signos de artritis bilateral de tobillos pero sin eritema nodoso. En general el síndrome de Lofgren se asocia a buen pronóstico y a remisión espontánea.
En definitiva, este paciente se presentó a la consulta con un cuadro de poliartritis aguda sarcoide sin síndrome de Lofgren ya que le faltaba el eritema nodoso para completar la triada característica de dicha entidad.  Quizás lo que desorientó a los médicos que lo atendieron fue el comienzo como monoartritis de codo a lo que después se agregó compromiso axial (dolor lumbar bajo y rigidez), ya que la artritis sarcoide aguda se presenta generalmente como una oligoartritis simétrica de miembros inferiores, afectando predominantemente ambos tobillos.

Bibliografía.
1. Fries JF. Approach to the patient with musculoskeletal disease. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:1488-91.
2. Cush JJ, Lipsky PE. Approach to articular and musculoskeletal disorders. In: Wilson JD, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al., eds. Harrison's principles of internal medicine. 12th ed. Vol. 2. New York: McGraw-Hill, 1991:1472-5.
3. White RH. General approach to arthritic symptoms: symptom. Fihn SD, McGee SR, eds. Outpatient medicine. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:327-32.
4. Zvaifler NJ. Evaluation of joint complaints. In: Stein JH, ed. Internal medicine. 3rd ed. Boston: Little, Brown, 1990:1721-4.
5. Stevens MB. Rheumatic disease: evaluation of the patient. In: Harvey AM, ed. The principles and practice of medicine. 22nd ed. Norwalk, Conn.: Appleton & Lange, 1988:491-4.
6. Evaluation of the patient with symptoms of rheumatic disease. In: Schumacher HR. Primer of rheumatic diseases. 9th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1988:51-5.
7. Ballou SP, Kushner I. Laboratory evaluation of inflammation. In: Kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology. 4th ed. Vol. 1. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993:671-9.
8. Sergent JS. Polyarticular arthritis. In: Kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology. 4th ed. Vol. 1. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993:381-8.
9. Stevens MB. Differential diagnosis of arthritis. In: Harvey AM, ed. The principles and practice of medicine. 22nd ed. Norwalk, Conn.: Appleton & Lange, 1988:535-42.
10. Katz S. Clinical presentation and natural history of sarcoidosis In: Fanburg BL, ed. Sarcoidosis and other granulomatous diseases of the lung. New York: Marcel Dekker, 1983:3-36.
11. Fanburg BL. Sarcoidosis. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:430-5.
12. Crystal RG. Sarcoidosis. In: Wilson JD, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al., eds. Harrison's principles of internal medicine. 12th ed. Vol. 2. New York: McGraw-Hill, 1991:1463-9.
13. Arnold WJ. Sarcoidosis. In: Kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology. 4th ed. Vol. 2. Philadelphia: W.B. Saunders, 1993:1429-34.
14. Sharma OP. Sarcoidosis. Dis Mon 1990;36:474-535.
15. Sarcoidosis. In: Schumacher HR. Primer of rheumatic diseases. 9th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1988:190-2.
16. Gottlieb JE, Fanburg BL, Pauker SG. A decision analytic view of the diagnosis of sarcoidosis. In: Fanburg BL, ed. Sarcoidosis and other granulomatous diseases of the lung. New York: Marcel Dekker, 1983:349-80.
17. Israel HL. Diagnostic value of the Kveim reaction. In: Fanburg BL, ed. Sarcoidosis and other granulomatous diseases of the lung. New York: Marcel Dekker, 1983:273-86.
18. Fanburg BL. Serum angiotensin 1-converting enzyme in the diagnosis and determination of activity of sarcoidosis. In: Fanburg BL, ed. Sarcoidosis and other granulomatous diseases of the lung. New York: Marcel Dekker, 1983:263-72.
19. Glick JH. Hodgkin's disease. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:955-63.
20. Carr PL, Singer DE, Goldenheim P, Bernardo J, Mulley AG. Noninvasive testing of asymptomatic bilateral hilar adenopathy. J Gen Intern Med 1990;5:138-146.[Medline]
21. Pauker SG, Kassirer JP. The threshold approach to clinical decision making. N Engl J Med 1980;302:1109-1117.[Abstract]
22. The adventure of the blanched soldier. In: Doyle AC. The complete Sherlock Holmes. Garden City, N.Y.: Doubleday, 1930:1000-12.