Mujer de 38 Años con Antecedentes Familiares de Cáncer de Mama y Estómago.

Una mujer de 38 años fue vista en un departamento de genética de cáncer gastrointestinal, debido a que tenía antecedentes familiares de cáncer de mama y gástrico.

Aproximadamente 15 meses antes, presentó síntomas gastrointestinales leves que incluian dispepsia, ardor epigástrico, y malestar centroabdominal, que fue aumentando en severidad y comenzó a ocurrir diariamente. Esos síntomas no se resolvieron con terapia antiácida. La paciente había perdido 2,3 kg durante este tiempo, que atribuyó a estrés por tener a cargo el cuidado de una tía materna que padecía cáncer de estómago. Siete meses antes de la internación, un examen endoscópico del tracto esófago-gastro-duodenal fue informado como normal. No se demostró Helicobacter Pylori en la tinción con tiazina, y el examen anatomopatológico fue negativo para cáncer. Un test para investigación de sangre oculta en materia fecal fue negativo. Se administró un tratamiento con inhibidores de bomba de protones, tabletas de carbonato de calcio, y clonacepan, con lo que sus síntomas mejoraron. Dos semanas antes de la evaluación, se llevó a cabo en otro hospital otro examen endoscópico de aparato digestivo alto que fue normal. Una semana más tarde concurrió a un centro de cánceres genéticos gastrointestinales. 

La paciente tenía antecedentes familiares de múltiples tumores malignos (Figura 1).

Figura 1. Árbol Genealógico Familiar de la Paciente.

Los círculos representan los miembros femeninos de la familia, y los cuadrados los miembros masculinos. Las barras oblicuas indican las personas que fallecieron (si tiene la línea oblicua), o para aquellos que están vivos, la edad en la que este árbol genealógico fue creado. En amarillo se representa los cánceres confirmados. Los diamantes indican que el sexo es desconocido; el número dentro del diamante indica el número de personas representados por ese diamante. Una tía materna de la paciente (flecha), tuvo cáncer de mama derecha desde los 58 años, cáncer de mama izquierda a los 66 años, y cáncer gástrico difuso a los 67 año, muriendo a los 67 años. La madre de la paciente tuvo cáncer de estómago a los 32 años de edad, y murió a los 33. La abuela materna de la paciente tuvo cáncer de mama a los 77 años, y una bisabuela materna había muerto de cáncer de ovario. El abuelo paterno tuvo cáncer de estómago a los 50 años y murió a los 51. El hermano de la paciente, de 33 años de edad, tuvo carcinoma papilar de tiroides a los 29 años de edad. Su padre tenía ancestros Alemanes, y su madre tenía ancestros Ingleses y Alemanes.

La madre de la paciente había muerto de cáncer de estómago a los 33 años de edad. Una tía materna había tenido cáncer ductal invasivo de mama derecha a los 58 años y un cáncer lobular invasivo a los 66 años de edad. Cuando desarrolló el segundo cáncer de mama, su tía fue enviada a un centro de genética dado la historia familiar de cáncer de mama y ovario;  Los tests para mutaciones para los genes de  BRCA1 y BRCA2  no habían mostrado alteraciones en  BRCA1, y presentaban una variante del gen BRCA2 de significado incierto. La tía materna desarrolló cáncer gástrico difuso a los 67 años de edad, y un cáncer pancreático endocrino bien diferenciado que se detectó en el momento de la gastrectomía; ella murió menos de un año después de la gastrectomía.

La paciente había tenido trastornos de alimentación cuando era adolescente, y presentaba un trastorno de ansiedad con ataques de pánico. Tenía tres hijos y estaba embarazada. El último parto había sido 14 meses antes y todavía estaba amamantando a su hijo más pequeño. Ella había tenido un procedimiento artroscópico de rodilla en el pasado. No presentaba alergias. Tomaba excepcionalmente alcohol, y no fumaba ni consumía drogas ilícitas. Estaba casada y vivía con su esposo e hijos y trabajaba como ama de casa. La medicación incluía omeprazol, famotidina, clonacepan, sucralfato, ácidos grasos omega 3, Lactobacillus acidophilus, y vitaminas.

En el examen, la paciente tenía buen aspecto. El peso era de 58 kg, la temperatura era de 36.9ºC. El pulso 76 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la presión arterial de 120/60 mm Hg. Se observaba una diastasis de los rectos abdominales con algún exceso de grasa abdominal. El abdomen era blando, depresible, indoloro, y no presentaba distensión ni masas. El resto del examen era normal.

Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

¿Cuales serían en este caso los diagnósticos diferenciales y cómo estudiar a este tipo de pacientes?

Diagnóstico Diferencial:

Síndromes de Cánceres de Mama Hereditarios.

El más importante paso en el diagnóstico de síndrome de cáncer hereditario es saber los antecedentes familiares de cáncer. Esto se hace identificando todas las personas en la familia del paciente, todas las personas con cáncer en la familia, los tipos y sitios de cáncer, la edad del miembro de la familia en el momento del diagnóstico de cáncer, y otros fenotipos que puedan ayudar a delinear estos síndromes. (1) Usando esta metodología, el árbol genealógico mostrado en la Figura 1, fue obtenido cuando esta mujer de 38 años consultó a una clínica de cánceres genéticos.

La primera persona en la familia de esta paciente en buscar consejo genético fue la tía materna, quien había presentado dos cánceres primitivos de mama. En el momento del diagnóstico del segundo cáncer de mama, la tía materna fue referida al  Center for Medical Genetics en Evanston Northwestern Healthcare, Evanston, Illinois para evaluar su riesgo.  Dado la preponderancia de cáncer de mama en la familia, con un patrón de herencia dominante autosómico, se sospechó síndromes de cánceres hereditarios de mama. Se ha estimado que cerca de 7 a 10% de los cánceres de mama tienen un componente hereditario identificable. (2,3) Varios síndromes hereditarios tienen cáncer de mama como componentes tumorales; los rasgos de los síndromes autosómicos dominantes son resumidos en la Tabla 1.

Tabla 1.

Síndromes de Cánceres Hereditarios que Incluyen Cáncer de Mama, Estómago, o Ambos.  

La enfermedad de Cowden está asociada tanto con cáncer de mama como de tiroides, ambos de los cuales fueron vistos en esta familia, pero la familia no exhibía ninguna de las otras características de este síndrome.

El síndrome de Peutz-Jeghers se asocia a cáncer de mama, ovario, y cáncer gástrico, pero ningún miembro de la familia presentaba las lesiones mucocutáneas ni los pólipos hamartomatosos típicos.

La edad promedio de los pacientes al momento de diagnóstico de cáncer fue mayor que la típica para el síndrome de Li-Fraumeni y ninguno de los otros tumores, típicos del síndrome de Li-Fraumeni estaban presentes en la familia.

El cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH) no fue considerado en el momento de la presentación de la tía materna, aún aunque había dos diagnósticos de cánceres gástricos en la familia, dado que no había información de si los cánceres eran difusos en el examen histológico.

El más común de los cánceres de mama hereditarios es el síndrome de cáncer de mama y ovario. En esta familia el cáncer de ovario confirmado apoyó este diagnóstico. Ha habido reportes que han sugerido un aumento de riesgo de cáncer gástrico en familias con síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario, pero esta asociación no está todavía muy clara. (4)

De esta manera, la historia familiar en este caso fue compatible con síndrome de cánceres hereditarios de mama y ovario, y a la tía de la paciente se le ofreció la posibilidad de realizar un testeo genético para detectar la mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. El cambio que se encontró en BRCA2 (E2175Q), no se había reportado previamente en la bibliografía, y por lo tanto tuvo un significado incierto;  la familia fue aconsejada de manejar el riesgo de cáncer en base solamente a la historia familiar y no se le ofreció testeo para detectar variantes de variantes de   BRCA2 a los familiares no afectados. Menos de 4 meses después de recibido el resultado de los tests genéticos BRCA 1 y 2 de la tía, se diagnosticó cáncer gástrico difuso, y se cambió entonces el diagnóstico.

Síndromes de Cáncer Gástrico Hereditarios.

Esta mujer de 38 años consultó debido a la fuerte historia familiar de muertes por cáncer, con algunos de esos casos ocurriendo a edades jóvenes; este hallazgo sugiere que además del cáncer del síndrome de cáncer de mama hereditario, la familia tenía un síndrome de cáncer gástrico hereditario.

El cáncer gástrico es la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo, pero es menos común en occidente que en otras partes del mundo. En EE UU por ejemplo, es la séptima causa de muerte por cáncer, con alrededor de 22.000 casos diagnosticados por año. (5) Hay dos subtipos histológicos principales de cáncer gástrico: el intestinal y el difuso. El subtipo intestinal está asociado a factores de riesgo ambientales, incluyendo la infección por H. pylori, tabaquismo, y dietas con alto contenido en alimentos ahumados o salados; este subtipo ha ido disminuyendo su incidencia. (6) Sólo 1 a 3% de los casos son atribuidos a síndromes genéticos de alta prevalencia. Hay cinco entidades que confieren riesgo de cáncer (Tabla 1), todos los cuales son heredados  de manera autosómica dominante.

Síndromes de Cáncer Colorrectales.

El síndrome de Lynch, también conocido como síndrome de cáncer rectocolónico hereditario no polipoide, es causado por la mutación de una línea germinal en los genes de reparación de errores de apareamiento del DNA (MSH2, MLH1, or MSH6). Esto confiere un 60 a 80% de riesgo en el curso de toda la vida de padecer cáncer de colon, y alto riesgo de padecer tanto cáncer uterino como cáncer gástrico. Un 10% de riesgo de cáncer de estómago en el curso de toda la vida (predominantemente el subtipo intestinal) (7), en el mundo occidental, y hasta un 30% de los pacientes con ancestros Asiáticos con síndrome de Lynch. (8) El cáncer de mama no es un elemento importante en este síndrome; y este hecho, asociado a la ausencia de cáncer de colon en la familia, hace improbable el diagnóstico de síndrome de Lynch en esta paciente.

El cáncer gástrico también ocurre en el síndrome de poliposis adenomatosa familiar, que es causado por la mutación de la línea germinal del gen APC. Este síndrome se caracteriza por miles de pólipos adenomatosos y 100% de riesgo de cáncer de colon, a menos que el paciente se someta a colectomía profiláctica. (9) En al menos 50% de los pacientes puede aparecer pólipos gástricos en las glándulas fúndicas. Estos pólipos se los considera generalmente no-precancerosos. Pero otra vez, el cáncer de mama no es un elemento de la poliposis colónica y por lo tanto tal diaggnóstico es improbable en este caso.

Tanto los cánceres de mama como de estómago pueden ocurrir en el síndrome de Peutz-Jeghers y en el síndrome de Li-Fraumeni pero ambos son improbables en este caso.

Cáncer Gástrico Difuso Hereditario (CGDH).

El cáncer gástrico difuso hereditario es causado por la mutación de la línea germinal del gen de la E-cadherina (CDH1); se han reportado solamente 50 familias con este síndrome. (11) El cáncer gástrico en este síndrome es de tipo difuso, y el promedio de edad en el momento del diagnóstico es de 40 años.  El riesgo de cáncer durante toda la vida se estima en 83% en mujeres y 67% en hombres. (12) En contraste a otros síndromes de cánceres gástricos, hay aquí también un importante riesgo de cáncer de mama (39% en mujeres), particularmente de tipo lobular. De esta manera, este síndrome podría explicar los cánceres de esta familia.

Antes de que se identificara la alteración genética, el International Gastric Cancer Linkage Consortium desarrolló criterios clínicos para el diagnóstico de este síndrome. (13) Uno de los dos criterios debe ser reunido: al menos dos casos histológicamente confirmados  de cáncer gástrico difuso en parientes de primer o segundo grado de cualquier edad. Esta paciente no reúne estrictamente esos criterios, debido a que la presencia de cáncer gástrico difuso fue confirmada sólo en su tía materna. Sólo 30 a 50% de las familias que reúnen esos criterios se encuentra que tienen la mutación de la línea germinal CDH1, sugiriendo que en al menos la mitad de las familias pueden estar afectados otros genes que aún no han sido identificados.

Testeo Genético.

Cuando la tía materna de la paciente recibió el diagnóstico de cáncer de gástrico se le ofreció la posibilidad de testearse el gen CDH1. El mismo mostró una mutación R732Q, que resulta de la sustitución de glutamina por arginina en el aminoácido 732.

Las mutaciones en la E-cadherina, la proteína codificada por el gen CDH1, resultan en una pérdida de la adhesión normal, y en un aumento de la migración e invasión celular. Alrededor de 75% de las mutaciones de CDH1 que han sido descriptas conducen a interrupción prematura, acortamiento del péptido, y una pérdida de la función y de la inmunorreactividad de la proteína, lo cual resulta en un fallo en identificar la proteína en la tinción inmunohistoquímica del cáncer. La mutación en esta familia es una mutación sin sentido o de sentido erróneo (missense mutation), más que una interrupción prematura. Las mutaciones sin sentido no son necesariamente patogénicas, pero la mutación R732Q ha sido descripta previamente en la literatura, y los ensayos in vitro han mostrado que es patogénica. (14)

Por lo tanto en esta paciente con historia familiar de cáncer gástrico difuso documentado histológicamente, una alta prevalencia de cáncer de mama, incluyendo cáncer lobular, y una mutación del gen CDH1, el diagnóstico de síndrome de cáncer gastrico difuso hereditario fue confirmado. La madre de la paciente era una portadora obligada de la misma mutación, dado que había tenido cáncer gástrico en edad muy temprana. Es probable que el abuelo materno de la paciente, quien había tenido cáncer gástrico, también fuera portador de la mutación CDH1.

Discusión del Manejo.

Manejo de Riesgo de Cáncer Gástrico.

El cuidado de personas tales como esta paciente con síndrome de cáncer difuso gástrico enfoca primeramente al manejo del riesgo de cáncer gástrico. El riesgo a lo largo de la vida es alto, y es dependiente de la edad. Alrededor de los 30 años de edad, el riesgo es de aproximadamente 4%, pero a los 50 años el riesgo es de 21% para hombres y de 46% para mujeres. A cualquier edad la mujer parece tener más riesgo que el hombre de desarrollar cáncer gástrico, y la razón de esto sigue siendo deconocida. Cuando se lo compara con el cáncer de tipo intestinal, los factores ambientales no parecen tener un rol mayor en los cánceres gástricos difusos. (10)

Hay dos opciones principales para el screening de cáncer gástrico: la vigilancia con endoscopías digestivas altas y biopsias al azar, y la gastrectomía profiláctica. No hay evidencias que sostengan una conducta sobre la otra, pero actualmente se está aconsejando la gastrectomía profiláctica. En piezas de gastrectomías llevadas a cabo sin diagnóstico preoperatorio de cáncer, el examen histopatológico del estómago en su totalidad ha revelado cáncer no reconocido previamente en más de 90% de los pacientes. (11,17) Esos cánceres microscópicos no son visibles con la endoscopía convencional de luz blanca, a menudo son multifocales, con hasta 500 focos o nidos de células neoplásicas en todo el estómago, que pueden estar alojadas debajo de una capa de células epiteliales normales. Por lo tanto, la gastrectomía profiláctica puede ser la única forma de detectar esos cánceres en estadios tempranos.

El momento o la edad en la que se debe llevar a cabo la gastrectomía en estos pacientes es una importante pregunta. Los cánceres gástricos han sido reportados en adolescentes de familias afectadas, y por lo tanto, la gastrectomía se les propone antes de los 20 años. Aunque se ven focos microscópicos de cáncer en casi todos estos pacientes en la pieza de la gastrectomía, el riesgo de cáncer clínicamente evidente alrededor de los 50 años es de menos de 50%. Eso significa que no todos los focos microscópicos de cáncer progresan, y la tasa o la velocidad a la que lo hacen, es variable.

¿Existen alternativas a la gastrectomía profiláctica? La cromoendoscopía es un procedimiento en el cual la mucosa gástrica es cubierta por una capa de azul de metileno y rojo Congo. El azul de metileno es captado por células en zonas de metaplasia intestinal, que son a su vez precursoras del tipo intestinal de cáncer, y la tinción con rojo Congo son ácidas y contienen células parietales. Dado que el cáncer gástrico carece típicamente de células parietales, este aparece como zonas pálidas en el examen endoscópico. En un estudio observacional, (18) la cromoendoscopía detectó focos de cáncer gástrico difuso en 10 de 33 pacientes; sólo dos de esos focos habían sido detectados por la endoscopía convencional. La tomografía por emisión de positrones (PET) con ¹⁸F-fluorodeoxiglucosa ha demostrado focos de cáncer gástrico temprano en pacientes con la mutación CDH1 sin evidencias macroscópicas de cáncer. (19) Sin embargo, se requiere estudios con mayor número de pacientes para buscar el lugar que le corresponde a este procedimiento en el diagnóstico de estos pacientes.

En esta mujer de 38 años con una mutación CDH1, está recomendada la gastrectomía profiláctica. Si hubiese negación por parte de la paciente a llevar a cabo el procedimiento, se aconseja realizar una endoscopía digestiva alta cada 6 meses con biopsias al azar. Como esta paciente no estuvo de acuerdo en la gastrectomía profiláctica, se llevó a cabo una cromoendoscopía con azul de metileno. El examen fue normal, y el examen de biopsias llevadas a cabo al azar durante el procedimiento no detectó cáncer. Sin embargo, después de una interconsulta en otro centro, la paciente optó por la gastrectomía.

Gastrectomía profiláctica.

Para comprender algunos aspectos de la gastrectomía profiláctica, los pacientes con mutaciones de la línea germinal de la E-cadherina, se deben conocer algunos aspectos técnicos de la gastrectomía profiláctica total, y sus consecuencias después de la cirugía.

Consideraciones técnicas.

En la gastrectomía profiláctica de los pacientes con esta mutación de la línea germinal de la E-cadherina, es críticamente importante remover la totalidad de la mucosa gástrica. El cáncer gástrico asentando en mucosa gástrica residual ha sido reportado hasta 24 años después de la gastrectomía profiláctica. (20) La sección del duodeno debe ser llevada a cabo al menos 1 a 2 cm distal al píloro, y la sección proximal debe ser llevada a cabo al menos a 2 cm por encima de la unión escamo-columnar. (20) La pieza gástrica debe ser enviada para análisis de congelación de las zonas marginal y distal, para confirmar que toda la mucosa ha sido removida. Algunos ganglios perigástricos, especialmente aquellos de la curvatura mayor deben ser removidos junto con el estómago, pero la disección formal de todos los ganglios regionales no se justifica si no se detecta cáncer en el preoperatorio.  La reconstrucción de la esófago-yeyunostomía con Y de Roux es llevada a cabo generalmente con un asa de al menos 50 cm para prevenir el reflujo biliar. (21) La creación de un pouch yeyunal puede resultar en una mejor capacidad de ingesta de alimentos en la etapa temprana post-gastrectomía. (22)

Morbi-Mortalidad.

La mortalidad operatoria después de la gastrectomía profiláctica en los pacientes con mutación de la línea germinal de la E-cadherina no se ha reportado, pero la mortalidad depués de una gastrectomía por cáncer gástrico diagnosticado es desde menos de 1% (23), hasta 7% en manos experimentadas y en centros con alto flujo de este tipo de casos en grandes series de hospitales de EEUU. (24) La operación profiláctica también está asociada a riesgo de complicaciones tempranas tales como ileo, infecciones de herida operatoria o infecciones  intraabdominales, dehiscencia de la sutura anastomótica, así como complicaciones tardías como estrecheces anastomóticas. Estas complicaciones seguramente deben ser menores en gastrectomías profilácticas que en gastrectomías llevadas a cabo en pacientes con cáncer gástrico invasivo, ya que esta población de pacientes es generalmente más joven y sana, y la linfadenectomía, que aumenta las complicaciones, no es requerida. (25)

La gastrectomía total tiene claras consecuencias nutricionales. Casi todos los pacientes pierden peso, con un nadir después de 3 a 6 meses en que alcanzan alrededor de 75% del peso preoperatorio. (26) El síndrome de dumping y la diarrea son comunes. (27) Los pacientes son instruidos para que coman pequeñas cantidades de alimentos en forma continua en el curso del día, para después de varios meses poder comer tres a cinco comidas por día. Los pacientes deben recibir mensualmente vitamina B12 intramuscular, y una dosis diaria de multivitaminas con sulfato ferroso. Dado que algunos pacientes tienen dificultades en mantener un adecuado status nutricional después de la gastrectomía total, un seguimiento regular con el cirujano y el nutricionista son esenciales.

En personas mayores con mutaciones de la línea germinal de la E-cadherina, no está claro a que edad, el riesgo de la gastrectomía sobrepasa los beneficios. Dado que no se requiere disección ganglionar, la gastrectomía total por vía laparoscópica (28,29) realizada por un cirujano de experiencia en esta técnica puede ser una opción razonable para estos pacientes.

Esta paciente fue informada extremadamente bien acerca de los riesgos y beneficios de la cirugía profiláctica en charlas con su clínico, el nutricionista y grupos de apoyo. Se llevó a cabo una gastrectomía y reconstrucción con Y de Roux consistente en un pouch yeyunal y esófago-yeyunostomía con sutura manual. Un estudio con ditrizoato meglumina y ditrizoato sódico en el quinto día de posoperatorio no mostró evidencias de dehiscencia en la anastomosis, y comenzó a ingerir una dieta líquida. Fue dada de alta el 8º día de posoperatorio tolerando una dieta sólida blanda. Cinco meses después de la operación su peso se había estabilizado en 52 kg (su peso previo a la cirugía era de 58 kg, y estaba comiendo seis a ocho comidas por día.

Discusión Anatomopatológica.

En el examen macroscópico, el estómago presentaba una mucosa gástrica de apariencia normal con una cicatriz de 1.0 por 0.8 cm distante de los márgenes (Figura 2 A) El estómago en su totalidad fue enviado para examen microscópico (Figura 2B). Un total de 206 cortes fueron examinados. Un foco intramucoso de células carcinomatosas en anillo de sello de 2 mm de diámetro fue identificado en un único corte (Figura 2C y 2D). En pacientes con mutación CDH1, los adenocarcinomas intramucosos son difíciles de detectar tanto en las endoscopías de seguimiento como en las biopsias. (30,31) Trece ganglios removidos no mostraron evidencias de cáncer. La estadificación final del cáncer fue de estadio p T1N0M0 (TNM estadio IA).

Figura 2. Pieza de Gastrectomía.

La fotografía de la macroscopía (Panel A) muestra una mucosa gástrica normal con una pequeña cicatriz central (cabeza de flecha), que mostró ser benigna y de etiología desconocida. Una mucosa esofágica gris brillante se vio en el extremo proximal (flechas finas), y el píloro se ve en el extremo distal (flechas gruesas). Más de 200 cortes fueron obtenidos para examen microscópico; algunas son mostradas (Panel B). Un único foco (Panel C flechas) de células en anillo de sello carcinomatosas fueron identificadas; esto es mostrado a gran aumento en círculo en el panel B.

El riesgo de cáncer de mama a lo largo de su vida para esta paciente es de 40%; el promedio de edad de diagnóstico de cáncer de mama es de 53 años. (12) La mayoría de los cánceres de mama  en pacientes con mutación CDH1 es de tipo lobular infiltrante, el cual puede ser más dificultoso que los cánceres ductales para ser detectado por medio de screening y vigilancia. Actualmente no existen guías standards para el manejo del riesgo de cáncer de mama en portadores de la mutación CDH1. Sin embargo, se requiere un programa de referencia para pacientes con alto riesgo de cáncer de mama. Esta paciente fue referida al  Breast and Ovarian Cancer Genetics Clinic en el mismo hospital, y se discutió la conducta de vigilancia versus mastectomía bilateral profiláctica. La paciente eligió la opción de seguimiento (que incluye RMN de mama, mamografía, y examen mamario dos veces por año, y autoexamen mamario mensual). La paciente está considerando la opción de mastectomía. 

No existen datos de eficacia de agentes tales como tamoxifeno en la prevención de cáncer de mama en pacientes con la mutación CDH1.

Diagnóstico Anatómico:
Síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario debido a mutación de la línea germinal de la E-cadherina con carcinoma de células en anillo de sello intramucoso.

Traducción de

Case 22-2007 — A Woman with a Family History of Gastric and Breast Cancer

Daniel C. Chung, M.D., Sam S. Yoon, M.D., Gregory Y. Lauwers, M.D., and Devanshi Patel, M.S., C.G.C.

N Engl J Med 2007; 357:283-291July 19, 2007

Fuente.

From the Gastroenterology Unit (D.C.C.), the Division of Surgical Oncology and Department of Surgery (S.S.Y.), the Department of Pathology (G.Y.L.), and the Center for Cancer Risk Analysis (D.C.C., D.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (D.C.C.), Surgery (S.S.Y.), and Pathology (G.Y.L.), Harvard Medical School.

Conclusiones del Caso.

Existen fundamentalmente dos tipos de mutaciones, las somáticas y las germinales. Las mutaciones somáticas, afectan a las células somáticas del individuo, y una vez que una célula adquiere la mutación, todas las células que de ella deriven por división mitótica, heredarán la misma mutación. En otras palabras, el individuo portador de una mutación somática (mosaico), tiene una población de células diferente al resto, y la proporción entre los dos tipos de células dependerá del momento en que esta se haya producido, siendo el porcentaje de la población mutada mayor, cuanto antes en el desarrollo del individuo se haya producido. Por ejemplo, si la mutación se produce en la primera división del cigoto, la mitad de las células del organismo la presentarán. Las mutaciones somáticas no se transmiten a la descendencia.

Las mutaciones de la línea germinal son las que afectan a las células productoras de gametos, dando origen por lo tanto a gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación. 

Aunque la historia familiar es muy importante en cáncer de mama y/o de ovario, menos del 10 por ciento de los cánceres de mama, y menos del 15 por ciento de los cánceres de ovario se asocian con mutaciones genéticas de la línea germinal (cánceres hereditarios).

En la Tabla 1, se exponen algunos de los cánceres hereditarios que pueden ocasionar cáncer de mama, la mayoría de los cuales pueden tener asociación con cánceres gástricos.

Tabla 1.

Síndromes de Cánceres Hereditarios de Mama. 

La mayor parte de los cánceres hereditarios de mama y ovario se asocian con mutaciones de dos genes de susceptibilidad (BRCA1 y BRCA2).

Existen otros síndromes de cánceres hereditarios menos frecuentes como el síndrome de Li-Fraumeni, caracterizado por ser una condición autosómica dominante manifestada por la aparición en la niñez temprana de ciertos tipos de cánceres que incluyen sarcomas de partes blandas, osteosarcomas, leucemias, tumores cerebrales, tumores adrenocorticales y de mama. El síndrome de Li-Fraumeni es causado por la mutación en la línea germinal del gen TP53, lo cual ocasiona la producción de una proteína p53 defectuosa que no puede cumplir su normal función supresora tumoral.

El síndrome de Cowden, también conocido como síndrome de hamartomas múltiples, es una condición autosómica dominante caracterizada por múltiples lesiones hamartomatosas, asociado a riesgo alto de cáncer de mama, útero, y cáncer no-medular de tiroides. Los hamartomas son tumores benignos que resultan de crecimiento aumentado de tejidos normales y que pueden verse en piel, mucosa oral, mama e intestino. Las lesiones características incluyen papilomas de los labios y membranas mucosas, queratosis de las zonas acras (Figura 1), y gruesas pápulas faciales llamadas triquilemomas (Figura 3).

Figura 1.
Lesiones queratosis palmares en un paciente con síndrome de Cowden.

Figura 2.

Múltiples pápulas en encías que le confiere aspecto de empedrado en un síndrome de Cowden.

Los triquilemomas son pápulas de aspecto verrugoso en la cara así como en la mucosa de los labios. Estos individuos desarrollan las lesiones características de piel antes de los 20 años.

Figura 3. Triquilemomas en un Síndrome de Cowden.

La enfermedad de Lhermitte-Duclos (gangliocitoma cerebeloso) es un hallazgo patognomónico del síndrome de Cowden (Figura 4)

Figura 4.

RMN de un paciente con síndrome de Cowden y enfermedad de Lhermitte-Duclos. RMN T1 y T2 que muestra gangliocitoma cerebeloso de aspecto rayado que desplaza el cuarto ventrículo hacia la izquierda. (Scielo)

La macrocefalia es también un hallazgo patognomónico del síndrome. La mayoría de las lesiones mamarias de los pacientes con síndrome de Cowden son benignas e incluyen la hiperplasia ductal, papilomas intraductales, adenosis, atrofia lobular, fibroadenomas y displasia fibroquística. El cáncer desarrolla en 25 a 50 por ciento de las mujeres portadoras, muchas de ellas de comienzo premenopáusico, multifocales y bilaterales. El síndrome de Cowden es causado por una mutación en la línea germinal de un gen supresor tumoral, el gen homólogo de la fosfatasa y tensina (PTEN).

El síndrome de cáncer gástrico hereditario difuso (CGHD), por mutación del gen CDH1, que es el gen de la cadherina-1, afectaba a la familia materna de esta mujer de 38 años. El CGHD es un tipo altamente invasivo de cáncer gástrico caracterizado por la presentación tardía, si se lo compara con otros síndromes de cánceres hereditarios, y que tiene muy mal pronóstico si no se toman las drásticas conductas que se tomaron en este caso, consistentes en la gastrectomía total profiláctica.  Como se asocia este síndrome a cáncer lobular de mama, se sugiere un seguimiento semestral con imágenes de las mamas (mamografía, RMN), y eventual mastectomía bilateral profiláctica. 

El puesto de control del ciclo celular-quinasa (CHEK) 2  (CHEK2 mutations), se ha visto asociado a dos o tres veces mayor riesgo de cáncer de mama. Esta mutación se ha visto en 5 por ciento de los pacientes con cáncer de mama familiar y BRCA negativos.

La ataxia telangiectasia es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por degeneración cerebelosa progresiva (ataxia), vasos dilatados en ojos (Figura 5) y piel (telangiectasias) (Figura 6), inmunodeficiencia, inestabilidad cromosómica, sensibilidad aumentada a la radiación ionizante, y predisposición al cáncer, particularmente linfoma y leucemia.

Figura 5.

Telangiectasias en el ángulo interno de la conjuntiva ocular en un paciente con ataxia telangiectasia.

Figura 6.

Telangiectasias en pabellón auricular de un niño con ataxia telangiectasia.

Se produce por una mutación del gen ATM (ataxia-telangiectasia-mutated). El gen ATM está afectado al control y la vigilancia del DNA dañado. En presencia de daño de DNA la ATM quinasa,  fosforila la proteína supresora tumoral p53, que detiene el ciclo celular. Los tumores sólidos asociados a la ataxia telangiectasia incluyen cáncer de mama, estómago, ovario y melanoma.

El síndrome de Peutz –Jeghers, es una condición autosómica dominante caracterizado por pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal y depósitos mucocutáneos de melanina en la mucosa bucal, labios (Figura 7), dedos de manos (Figura 8) y pies. Los pacientes afectados tienen riesgo aumentado de cáncer gastrointestinal (intestino delgado, estómago, colorrectal y páncreas), y extraintestinal (pulmón, mama, útero, y ovario. Es causado por una mutación en la línea germinal en la serina treonina quinasa (STK11)  localizada en el cromosoma 19 p 13.3

Figura 7.

Característica pigentación perioral en un paciente con síndrome de Peutz-Jeghers.

Figura 8.

Pigmentación en palma de manos en una paciente con síndrome de Peutz-Jeghers.

El síndrome de cáncer colorrectal no polipoideo o síndrome de Lynch, es una especial susceptibilidad al cáncer causado por una mutación de los "genes de reparación de errores de emparejamiento" MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, y PMS2. Los portadores de la mutación están en riesgo de padecer cáncer colorrectal y de endometrio. Menos frecuentemente puede verse también cáncer de ovarios, estómago, intestino delgado, vía biliar, uréter, pelvis renal, y cerebro.

Como conclusión final de este caso, digamos que si en medicina interna es importante hacer un relevamiento de los antecedentes familiares del paciente, en oncología esto es especialmente así. Debemos acostumbrarnos a explorar en los antecedentes familiares no sólo de primer y segundo grado. Muchas veces, cuando vemos el “pedigree” en forma de cuadro sinóptico como en la figura 1, el panorama se torna mucho más claro.

En este tipo de síndromes hereditarios por mutaciones en la línea germinal, por suerte poco prevalentes, la descendencia tiene alrededor de 50 por ciento de chance de heredar la mutación, y dado que no están afectados los cromosomas ligados al sexo, el patrón hereditario puede ser tanto materno como paterno. Debemos sospechar siempre estos síndromes por ejemplo en mujeres jóvenes con cáncer de mama (menos de 50 años), y sobre todo cuando hay mucha incidencia de cáncer en la familia, aún de localizaciones diferentes. Debemos considerar siempre los síndromes mencionados antes y ver si alguno “encaja” con nuestro caso. La “cultura médica”, puede hacer que sospechemos estos cuadros únicamente con la inspección externa del paciente, como sucede en el síndrome de Cowden o de Peutz-Jeghers.  Debemos también transmitir a nuestros pacientes este concepto, ya que ellos pueden ser de ayuda crítica a la hora de clasificar o profundizar en las causas de su problema actual, averiguando enfermedades de sus familiares, causas de muerte, y sobre todo las edades al momento del diagnóstico y de la muerte de los mismos,  etc. El hacerlo, le fue de gran ayuda a la paciente comentada en este ateneo. Es este un claro ejemplo de cómo una “semiología genética” puede contribuir en un caso clínico concreto, instando a una solución que aunque drástica como fue la indicación de una gastrectomía profiláctica, puede salvar la vida del paciente.

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