Una Mujer de 31 Años con Rash Cutáneo, Fiebre e Hipotensión.

Una mujer de 31 años fue internada en un hospital debido a tumefacción e inflamación facial, fiebre e hipotensión.
La paciente tenía antecedentes de esclerosis múltiple de curso remitente-recidivante, asociada a fatiga severa. Tres semanas antes de la internación, su neurólogo le prescribió modafinilo para el tratamiento de la fatiga. Una semana más tarde desarrolló eritema periorbitario, secreción conjuntival de aspecto claro y un rash eritematoso y pruriginoso en la cara y cuero cabelludo. Suspendió el modafinilo y comenzó a tomar difenhidramina, pero el rash no mejoró. Tres días más tarde concurrió a un departamento de emergencias para ser evaluada. Se le prescribió ciproheptadina, pero en la farmacia se le administró por error perfenazina. Dos días más tarde fue reevaluada en el mismo departamento, donde se notó el error de prescripción, y se comenzó con prednisona 60 mg y ciproheptadina. El rash facial mejoró transitoriamente, pero 5 días antes de la internación, este recurrió, apareciendo lesiones similares en región dorsolumbar y tórax.
En el examen realizado por un clínico al día siguiente, había inflamación alrededor de los ojos, nariz, y oído izquierdo, así como un rash urticariano en torso. Se suspendió ciproheptadina, y se agregó difenhidramina y ranitidina. Durante los siguientes 2 días, apareció una hinchazón dolorosa debajo de la mandíbula izquierda, y, dolor en caderas. La hinchazón y el eritema alrededor del ojo izquierdo habían aumentado. La paciente volvió al hospital donde se le prescribió doxiciclina por posible celulitis de la cara. El día antes de la internación, la hinchazón facial había aumentado con dolor en oído izquierdo, visión borrosa, a lo que se había agregado dolor pelviano y disuria, por lo que volvió al hospital.

La paciente impresionaba ansiosa. La temperatura era de 37,5ºC, la presión arterial de 131/74 mm Hg, el pulso de 148 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había un rash máculo-papular facial e hinchazón de la cara, parótida izquierda y conducto auditivo externo, con linfadenopatías cervicales bilaterales. Los niveles de glucemia, los electrolitos séricos, y la función renal y hepática estaban normales; los resultados de otros exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Análisis de Laboratorio.

Noventa minutos después de su arribo al hospital se le administró meperidina y prometazina, seguidos de difenhidramina y famotidina. Inmediatamente después, la paciente refirió mareos; la presión arterial era de 70/40 mm Hg, y la temperatura de 38,5ºC. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal y una leve desviación a la derecha del eje. Se le administró clindamicina, prednisona, difenhidramina adicional, seguidos de acetaminofen e hidrocodona. Aproximadamente 18 horas después de su arribo al hospital, fue transferida al departamento de emergencias para evaluación otorrinolaringológica de la hinchazón de cara y cuello.

La esclerosis múltiple había sido diagnosticada 4 años antes durante un episodio de neuritis óptica; en esa oportunidad, una lesión hiperintensa consistente con una placa fue vista en la resonancia magnética. Sus síntomas incluían visión borrosa, hormigueo y debilidad en la pierna y brazo izquierdos, acompañados por intensa fatiga. Se le administró infusiones de metilprednisolona en forma intermitente en las exacerbaciones desde entonces. Otras medicaciones en el pasado incluían copaxone, amantadina, y daclizumab.

La paciente tenía además un trastorno bipolar, para lo que estaba siendo tratada con sertralina y oxcarbazepina. Los electrocardiogramas y ecocardiogramas habían sido normales 2 años antes de esta internación. La paciente era alérgica a la amoxicilina y a la doxiciclina, que le habían causado malestar gastrointestinal, visión borrrosa, y rash. Vivía con su esposo y un hijo, fumaba 5 a 10 cigarrillos por día, tomaba alcohol raramente y no utilizaba drogas ilícitas. Había antecedentes familiares de enfermedad coronaria, hipertensión, y trastorno bipolar, y una tía tenía lupus eritematoso sistémico.

En el examen, la presión arterial era de 118/70 mm Hg, el pulso de 135 latidos por minuto, y la temperatura de 38,9ºC; la frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno respirando aire ambiente era de 99%. Impresionaba comprometida. El examen físico no había cambiado. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1; se enviaron muestras de sangre para cultivo. Una TC de cuello mostró una masa de 2 cm de diámetro en la región inferior del músculo masetero izquierdo, cerca del ángulo de la mandíbula, ganglios cervicales agrandados, y sinusitis aguda y crónica. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con una frecuencia de 120 latidos por minuto y alteraciones inespecíficas del ST y de la onda T. Se indicó vancomicina, levofloxacina y clindamicina, asociada a una dosis de stress de corticoides.

A la mañana siguiente, 21 horas después de su arribo al departamento de emergencias, la paciente refirió opresión precordial que empeoraba con la inspiración. Un electrocardiograma que se ve en la figura mostró:

Figura. Electrocardiograma.

En el ECG se observa taquicardia sinusal a 112 por minuto, desviación del eje a la derecha, y elevación del segmento ST de 1 a 2 mm en D1, aVL, V4 a V6. Se observa asimismo una depresión del segmento ST en DIII, V1 y aVR.  

Los resultados de laboratorio se muestran nuevamente en la Tabla 1. 

Se le administró heparina y metoprolol por vía intravenosa. La presión sanguínea cayó a 92/53 mm Hg y más tarde a 71/30 mm Hg, por lo que se comenzó a infundir dopamina y solución salina por vía intravenosa.

Un ecocardiograma transtorácico reveló disfunción ventricular izquierda con alteraciones de la motilidad de las caras inferior y septal, una fracción de eyección de 43% y un pequeño derrame pericárdico. Se la derivó a la unidad de cuidados intensivos cardíacos 28 horas después de su ingreso al departamento de emergencias.

A su arribo a la unidad de cuidados intensivos cardíacos, la presión arterial era de 149/119 mm Hg, con un pulso paradojal de 7 mm Hg, el pulso era de 135 latidos por minuto, y la temperatura de 38,5ºC; la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente a 6 litros de oxígeno por cánula nasal. Se auscultaban rales en ambas bases. La presión venosa yugular era de 11 cm de agua; no había signo de Kussmaul, y no se auscultaban ruidos cardíacos agregados. Los brazos y piernas estaban calientes sin edema. Un ECG mostró taquicardia sinusal a 140 latidos por minuto y elevación difusa del segmento ST en DI DII, aVL, y V2 hasta V6. 

A la mañana siguiente una radiografía de tórax mostró edema pulmonar perihiliar. El corazón y el mediastino eran normales. Se le repitió el ecocardiograma transtorácico, que mostró deterioro de la función ventricular izquierda, con una fracción de eyección de 32%, aumento del espesor de la pared ventricular izquierda, disfunción ventricular derecha, y un pequeño derrame pericárdico circunferencial, inversión auricular y ventricular derechos, y marcada variación respiratoria del flujo mitral y tricuspídeo de acuerdo a la señal del Doppler. La paciente fue enviada al laboratorio de cateterización cardíaca donde se le colocó un catéter en la arteria pulmonar; la presión media auricular derecha, final diastólica ventricular derecha, y presión enclavada pulmonar estaban entre  20 a 25 mm Hg. El gasto cardíaco era de 2,2 litros por minuto. Se llevó a cabo una pericardiocentesis que reveló una presión pericárdica de 23 mm Hg. Después de aspirar 150 ml de un líquido rosado, ligeramente turbio, el gasto cardíaco aumentó a 3,3 litros por minuto. Una angiografía coronaria no mostró estenosis.

El líquido aspirado contenía 1530 células blancas por milímetro cúbico, con 63% de eosinófilos; el nivel de proteínas era de 4,5 g/dl, la amilasa era de 744 U/litro. Una tinción con Gram no reveló microorganismos. Se comenzó a administrar Solumedrol (1 gramo/día) intravenoso.

El mismo día, un examen anátomo-patológico de una aspiración con aguja fina de la masa en la mandíbula izquierda reveló músculo esquelético con células inflamatorias mixtas, incluyendo eosinófilos; la citometría de flujo mostró células B policlonales CD19+ y células T CD8+. La electroforesis sérica y los niveles de inmunoglobulinas eran normales, un test para anticuerpos antinucleares fue negativo. El resto se muestra en la Tabla 1.

En el cuarto día de internación, una radiografía de tórax mostró mayor edema pulmonar. Otro ecocardiograma transtorácico mostró ausencia de derrame pericárdico, pero con mayor deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierdo que era de 16%.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Imágenes.

Una TC de huesos faciales y cuello (Figura 1A), llevada a cabo después de la administración de contraste, mostró una opacidad redondeada, con realce periférico en el músculo masetero izquierdo, con necrosis central, sospechoso de ser un pequeño absceso, y adenopatías cervicales.

Figura 1. Imágenes Radiológicas.
En el Panel A una TC de huesos faciales y cuello el primer día de internación muestra una opacidad redondeada con realce periférico y necrosis central en la región subamndibular izquierda que sugiere un pequeño absceso (flecha).

Un Rx de tórax realizada el segundo día de internación (Panel B) revela edema pulmonar perihiliar.

En el segundo día de internación, en una radiografía de tórax se apreciaba edema pulmonar intersticial perihiliar (Figura 1 B); el edema aumentó el cuarto día. El tamaño cardíaco permaneció normal a pesar de la presencia de derrame pericárdico.

El primer ecocardiograma transtorácico mostró disfunción ventricular izquierda leve, con hipoquinesia de la cara inferior y septal, con un pequeño derrame pericárdico circunferencial que resultó en una inversión auricular. Al día siguiente, había aumentado el grosor de la pared ventricular izquierda, y mayor deterioro de la función ventricular izquierda, disfunción ventricular derecha y colapso auricular derecho (Figura 2A). El Doppler pulsado de la válvula mitral (Figura 2B) y la válvula tricúspide y aorta mostraron variaciones respiratorias significativas, consistentes con presión intrapericárdica aumentada.

Figura 2. Imágenes Ecocardiográficas.
Un ecocardiograma transtorácico (Panel A) en el segundo día de internación en una ventana apical de cuatro cámaras muestra pequeño derrame pericárdico (PE) e inversión auricular derecha (flecha). LA significa aurícula derecha, RA aurícula derecha, LV ventrículo izquierdo, y RV ventrículo derecho. Un ecocardiograma con Doppler pulsado (Panel B) muestra variación respiratoria significativa de las velocidades del flujo transmitral, con disminución en inspiración.

La cateterización cardíaca mostró una presión auricular derecha elevada de 22 mm Hg, una presión final diastólica ventricular derecha de 22 mm Hg y una presión pulmonar enclavada (wedge) de 25 mm Hg (Figura)

Figura. Presiones en el Cateterismo Derecho.
La presión media auricular derecha (Panel A línea naranja) era de 22 mm Hg. La presión sistólica media ventricular derecha (Panel B, línea verde) era de 26 mm Hg con una presión final diatólica de 22 mm Hg. La presióncapilar pulmonar enclavada (wedge) era de 25 mm Hg.

La presión pericárdica estaba elevada a 23 mm Hg, igual a la presión auricular derecha media (Figura). Además, había marcada variación en la presión aórtica con la respiración. Después de la aspiración de líquido del espacio pericárdico, la presión pericárdica era de 10 mm Hg y la presión aórtica se normalizó. Antes del procedimiento, el índice cardíaco era de 1,3 litros por minuto por metro cuadrado, con un volumen sistólico de 9 ml por metro cuadrado.  Después del procedimiento el índice cardíaco mejoró a 1,9 litros por minuto por metro cuadrado y el volumen sistólico a 16 ml por metro cuadrado.

Figura. Presiones Pericárdicas.
Antes de la pericardiocentesis, la presión pericárdica media (Panel A línea gris), y presión auricular derecha (Panel A línea naranja) eran iguales y elevadas a 23 mm Hg. La variación respirofásica en la presión aórtica estaba también presente (Panel B, línea púrpura, flechas blancas). Después de la pericardiocentesis, la presión pericérdica media (panel C, línea gris), era de 10 mm Hg, y el trazado de la presión aórtica (Panel D, línea púrpura) se había normalizado.

El ecocardiograma llevado a cabo 1 día después del drenaje pericárdico, no reveló derrame pericárdico. Sin embargo, las funciones ventriculares izquierda y derechas se habían deteriorado más aún; en particular el ventrículo izquierdo que mostraba severo compromiso difuso con hipoquinesia parietal global. La fracción de eyección ventricular izquierda era de 16%. Había documentación ecocardiográfica de un proceso rápidamente progresivo en pocos días, que resultaban en fallo biventricular.

Cuál es el Diagnóstico?
 

Tres semanas antes, esta mujer de 31 años consultó al hospital por eritema periorbitario, supuración conjuntival, y rash facial pruriginoso después de haber comenzado tratamiento con modafinilo. A pesar del tratamiento con antihistamínicos, y corticosteroides, sus síntomas persistieron. Se había objetivado febrícula, hinchazón facial, e hipotensión transitoria. Fue transferida a otro hospital por posible absceso facial. Sin embargo, el cuadro tomó un curso inesperado cuando presentó opresión precordial y presentó elevación difusa del segmento ST, un relativamente pequeño aumento de biomarcadores de necrosis. Aunque inicialmente había preocupación por un síndrome coronario agudo, el sexo y la edad de la paciente, la naturaleza difusa de la elevación del ST, la relativamente mínima elevación de biomarcadores,  y la disfunción ventricular izquierda difusa leve, que no se correlacionaba con los cambios ECG, apuntaron más probablemente al diagnóstico de miopericarditis.  

Había tempranas pistas claras en cuanto a severidad del compromiso hemodinámico de esta paciente. La hipotensión que desarrolló en respuesta al tratamiento con betabloqueantes, evidenció que la paciente tenía un tono simpático aumentado que le producía un aumento de la frecuencia cardíaca y un aumento de fuerza de contracción miocárdica para mantener su presión arterial. Este comportamiento es sugestivo de un volumen sistólico fuertemente reducido como se ve en el shock hipovolémico por ejemplo. Sin embargo, después de una agresiva resucitación con líquidos, aunque su presión arterial volvió a lo normal, la paciente continuó teniendo una presión del pulso muy estrecha, la cual es indicativa de bajo volumen sistólico. Esta observación, asociada a presión venosa yugular elevada y rales en ambos campos pulmonares, son sugestivos de profunda disfunción miocárdica por alteración de la contractilidad, taponamiento cardíaco, o, como pasó en este caso, a ambas cosas.

Aunque la lista de miocardiopatías es larga, el rápido deterioro de la función sistólica en esta paciente, sugiere miocarditis aguda. Otra posibilidad que fue considerada brevemente en esta paciente fue compromiso cardíaco por sarcoma o linfoma, dado la fiebre, la masa de partes blandas, y las adenomegalias cervicales. Sin embargo, el compromiso miocárdico por tumor se presenta típicamente como miocardiopatía restrictiva y arritmias, más que como disfunción sistólica progresiva, y, ni la aspiración con aguja de la masa, ni el examen citológico del líquido pericárdico revelaron células malignas.

Miocarditis Infecciosas.

Varias formas de miocarditis ameritan consideración en este caso. (1) La miocarditis viral es a menudo precedida por pródromos virales, aunque este hallazgo no es ni sensible ni específico. La forma de presentación va desde un lento desarrollo de insuficiencia cardíaca, hasta un desarrollo rápido de shock cardiogénico. El ECG a menudo muestra alteraciones inespecíficas del segmento ST y de la onda T; los hallazgos ecocardiográficos van desde un ventrículo izquierdo no dilatado en la fase aguda, hasta un ventrículo izquierdo esférico, dilatado en la fase crónica. La presentación de esta paciente se puede describir más apropiadamente como miocarditis fulminante que tiene un inicio definido, con un ventrículo izquierdo engrosado, no dilatado, y severa disfunción diastólica que evoluciona a shock cardiogénico. (2) Los pacientes se recuperan espontáneamente o mueren. (3) La miocarditis bacteriana fue una posibilidad en esta paciente dado su probable absceso. Sin embargo, debería haber presentado un líquido pericárdico purulento, y un shock distributivo con requerimiento de vasopresores. La enfermedad de Lyme puede manifestarse con rash, fiebre, hipotensión y sólo una miocarditis leve.

Miocarditis Autoinmune.
Las miocarditis autoinmunes deben ser consideradas en esta joven paciente con una enfermedad autoinmune como la esclerosis múltiple, un rash, y antecedentes familiares de lupus eritematoso sistémico. Tanto el lupus eritematoso sistémico como la polimiositis pueden asociarse a pericarditis y miocarditis, pero la miocarditis suele ser leve en ambas enfermedades. Esta paciente no tenía enfermedades reumatológicas, dermatológicas, ni manifestaciones serológicas de estos trastornos.

Miocarditis Aislada Idiopática de Células Gigantes.

La miocarditis idiopática de células gigantes es una enfermedad fulminante que afecta típicamente personas de cuarta y quinta décadas. (4) Aproximadamente 20% de los pacientes tienen alguna enfermedad autoinmune, aunque no ha sido descripta con esclerosis múltiple. Estos pacientes refieren frecuentemente síntomas de vías aéreas superiores como antecedente. El dolor o la opresión torácica no es común. Los síntomas de fallo cardíaco desarrollan en un período de semanas a meses, con un deterioro rápido de la función cardíaca en las etapas finales de la enfermedad. Puede aparecer compromiso del sistema de conducción y taquicardia ventricular por infiltración de los fascículos de conducción, y del miocardio, pero la elevación del segmento ST  es extremadamente raro. En el ecocardiograma se ve dilatación ventricular izquierda sin hipertrofia con áreas segmentarias o difusas de hipoquinesia. El derrame pericárdico con eosinófilos, el dolor torácico, y la elevación del ST vistas en esta paciente, no son típicas de miocarditis de células gigantes.

Miocardiopatías Eosinofílicas.
Las miocardiopatías eosinofílicas incluyen un rango de presentación clínica y hallazgos anatomopatológicos (Tabla 2).

Tabla 2. Miocardiopatías Eosinofílicas.

La endocarditis de Loffler (5) es una miocardiopatía restrictiva debida a enfermedad endomiocárdica con trombos murales (la llamada endocarditis trombótica), y es secundaria a eosinofilias de muchas causas. La fibrosis endomiocárdica (6) es una miocardiopatía restrictiva  que afecta personas en climas tropicales, y en quienes la eosinofilia periférica no suele existir o ser completamente no correlacionable. En ambos trastornos, que probablemente representen un continuum de la misma enfermedad, (7), el proceso desarrolla en meses a años.  En contraste, esta paciente tuvo una rápida declinación de su función ventricular izquierda.

Miocarditis Eosinofílicas Agudas.
Las miocarditis eosinofílicas agudas (también conocidas como miocarditis por hipersensibilidad) son causadas por una reacción de hipersensibilidad a una droga (8) y se caracteriza por fiebre, rash, eosinofilia periférica, y biomarcadores de necrosis elevados. (9) El ECG ocasionalmente muestra una elevación del segmento ST. El ecocardiograma revela una disfunción sistólica leve, un grosor aumentado de la pared ventricular debido a edema, y ocasionalmente, derrame pericárdico. El fallo cardíaco es usualmente leve, y los pacientes mueren de arritmias, más que de disfunción ventricular. (10) Muchas drogas han estado implicadas como causa de miocarditis eosinofílica aguda o por hipersensibilidad (Tabla 3), (9,10) incluyendo tetraciclinas, (10) carbamazepina, (11) y perfenazina. (12) Hasta este paciente, no había reportes de miocarditis eosinofílica aguda por modafinilo. El tiempo de inicio desde que se comienza a administrar la droga hasta el inicio del proceso va de días a meses. La incidencia de miocarditis eosinofílica aguda va desde más de 40% de pacientes que recientemente están tomando sulfonamidas hasta menos de 1% de aquellos que toman clozapina. (13)

Tabla 3. Medicamentos Implicados en Miocarditis por Hipersensibilidad (Miocarditis
Eosinofílica Aguda y Miocarditis Eosinofílica Necrotizante Aguda).

Miocarditis Eosinofílica Necrotizante Aguda.

Una forma fulminante de miocarditis por hipersensibilidad, llamada miocarditis eosinofílica necrotizante aguda, se presenta con fallo cardíaco que desarrolla dentro de días a semanas. (14,15,16,17,18,19) Aunque la iniciación de medicamentos nuevos es a menudo el precipitante del cuadro (especialmente en pacientes con diátesis alérgica), hay casos que ocurren en el contexto de infección viral o parasitaria, síndrome de Churg-Strauss, o el síndrome hipereosinofílico. La fiebre y el rash son comunes. La presentación a menudo se confunde con un infarto agudo de miocardio por el dolor torácico, elevación del segmento ST, y biomarcadores de necrosis. (20) La eosinofilia periférica en la mayoría de los casos suele ser leve. El ecocardiograma típicamente revela tamaño de las cámaras normales (reflejando el súbito inicio del proceso y la falta de tiempo para dilatarse), grosor aumentado de la pared (como probable expresión de edema), y severa disfunción sistólica biventricular. Se ve derrame pericárdico en el 75% de los casos, y ocasionalmente puede haber taponamiento. (21) La mortalidad excede el 50%, y la sobrevida media es de pocos días. El tratamiento consiste en altas dosis de corticosteroides, (9,19,22) soporte farmacológico y soporte mecánico ventricular, o ambos. (23)

Resumen.

Considerando la cronología y la severidad de la enfermedad de esta paciente, los diagnósticos más probables son: miocarditis viral fulminante, miocarditis idiopática de células gigantes, y miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. El dolor torácico, la elevación del ST, la ausencia de bloqueos en la conducción, y la presencia de derrame pericárdico hacen improbable el diagnóstico de miocarditis idiopática de células gigantes. La exposición a drogas que pueden producir miocarditis por hipersensibilidad, el rash, la fiebre, y el derrame pericárdico rico en eosinófilos, apoyan el diagnóstico de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda sobre la miocarditis viral fulminante. Dado que el tratamiento de estas tres entidades difiere, es importante un diagnóstico preciso y específico. El examen histológico diferenciaría claramente entre estas tres entidades, y por lo tanto el paso siguiente fue realizar una biopsia endomiocárdica.

Discusión Anatomopatológica.
El examen de la muestra de la biopsia endomiocárdica reveló un extenso infiltrado inflamatorio compuesto mayormente por eosinófilos y macrófagos asociado a necrosis de miocitos (Figura 3A). El análisis inmunohistoquímico mostró que los linfocitos eran casi totalmente células T CD3+, con una predominancia de CD4+ sobre CD8+. No había engrosamiento endocárdico ni vasculitis necrotizante, ni había células gigantes. Focalmente, los infiltrados inflamatorios estaban asociados con pequeños vasos intersticiales, hallazgo que ha sido denominado como vasculitis no-necrotizante. No había efectos citopáticos virales ni parásitos intracelulares, y las tinciones especiales para microorganismos fueron negativos.

Figura 3. Hallazgos Anatomopatológicos.

Panel A (hematoxilina-eosina) muestra un infiltrado inflamatorio con necrosis de miocitos asociada. Una visión a gran aumento (Panel A inserto) muestra que los infiltrados están compuestos principalmente por eosinófilos y macrófagos, con menos linfocitos. Un corte fijado con formalina del corazón en la autopsia (Panel B) muestra la pared libre ventricular izquierda desde una perspectiva posterior. La válvula aórtica está en el ángulo superior. La arteria circunfleja en el extremo superior del panel, está libre de aterosclerosis significativa. El miocardio ventricular izquierdo muestra un moteado indicativo de necrosis. En un corte de miocardio (Panel C hematoxilina-eosina), muestra un infiltrado inflamatorio con necrosis asociada de miocitos en el ángulo izquierdo, y rodeado de miocardio sano en el ángulo superior derecho. Una célula gigante está presente en el borde izquierdo del panel (flecha). Una vista a mayor aumento en el borde del infiltrado inflamatorio (Panel C inserto, top), muestra el infiltrado compuesto principalmente por eosinófilos y macrófagos, con menos linfocitos. Una vista a mayor aumento del centro de la zona de necrosis (Panel C inserto, extremo) muestra la presencia de células gigantes macrofagágicas englobando restos necróticos. El examen microscópico de sustancia blanca profunda revela la presencia de un área de desmielinización con pérdida focal de la mielina y relativa preservación axonal (Panel D flechas; la tinción para axón no se muestra). Un vaso con una corona linfocitaria es asimismo evidente (cabeza de flecha). Una visión a mayor aumento de los vasos sanguíneos ilustra el infiltrado linfocitario perivascular; los eosinófilos no están presentes (Panel D inserto). La inflamación perivascular, consistente predominantemente en linfocitos, está presente en el cuerno dorsal de la médula espinal (Panel E).

En ausencia de evidencias de infección, los hallazgos histológicos de la biopsia endomiocárdica son de una miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. (16,18,19,24,25) En esta paciente hay evidencias de severa manifestación de miocarditis por hipersensibilidad inducida por drogas.

Evolución de la Paciente.
En el momento de la biopsia ventricular, se colocó un balón intraaórtico debido a deterioro de la función ventricular. La paciente volvió a la unidad de cuidados intensivos cardíacos y se le administró metilprednisolona 1 g por día. Inicialmente su status mejoró, y la dosis de dopamina fue reducida. Sin embargo, en la tarde del cuarto día de internación, desarrolló una taquiarritmia ventricular refractaria y falleció. Fue llevada a cabo una autopsia.

Autopsia.

El corazón estaba agrandado (468 g), con leve dilatación biventricular y un aspecto moteado del miocardio ventricular (Figura 3B y Figura abajo), reflejando necrosis de alrededor de 80% del miocardio Figura 3C. Alrededor de la porción externa de las zonas de necrosis, había un intenso infiltrado inflamatorio (Figura 3C inserto, top) consistente predominantemente en eosinófilos y macrófagos, como se observó en la biopsia endomiocárdica. En la porción central  de las zonas necróticas, células gigantes macrogágicas englobando miocitos necróticos.  (Figura 3C inserto).

Figura. Autopsia.
Una vista anterior del corazón (izquierda) demuestra leve agrandamiento con dilatación biventricular leve. Un corte del corazón fijado en formalina (derecha), muestra moteado difuso del miocardio ventricular izquierdo indicativo de necrosis.

Como en la muestra de biopsia, las céluasl T eran predominantemente CD4+ (Figura).

Figura.

Porcentaje de células T CD4+ mayor que células T CD8+.

La pared del seno coronario conteniendo miocitos cardíacos también mostró infiltración inflamatoria y necrosis.

Figura.
En la figura de arriba a la izquierda hay un infiltrado inflamatorio en la pared del seno coronario en la región posterior del corazón, con necrosis de los miocitos cardíacos afectando la pared.
En la figura de abajo a la derecha se muestra una vena epicárdica con extensión del infiltrado en el epicardio ventricular y compromiso focal de venas epicárdicas (vasculitis eosinofílica).

El músculo esquelético (deltoides, diafragma, y músculos extraoculares mostraron cambios similares (Figura)

Figura. Músculo Deltoides con Cambios Inflamatorios Similares a los Vistos en Corazón.

El análisis retrospectivo del aspirado con aguja fina del músculo masetero izquierdo reveló eosinófilos, macrófagos, y fragmentos necróticos de músculo esquelético y células gigantes macrofágicas (Figura)

Figura. Punción Aspiración con Aguja Fina de Músculo Masetero.
Figura de la izquierda muestra eosinófilos y macrófagos. La figura de la derecha muestra células gigantes (flechas), y músculo necrótico (cabeza de flecha).

En el hígado, pequeñas zonas necrosis de distribución al azar fueron vistas conteniendo células inflamatorias, predominantemente macrófagos con menos números de células T y algunos eosinófilos escasos (Figura). No había efecto citopático y la hibridización in situ para RNA de virus de Epstein-Barr fue negativa. 

Figura. Tejido Hepático.

Se observan discretas zonas de necrosis.

Todos estos hallazgos, indican la presencia de una severa reacción inflamatoria necrotizante sistémica asociada con eosinófilos y células gigantes. Varios procesos sistémicos pueden resultar en células gigantes en corazón, incluyendo sarcoidosis, fiebre reumática aguda, enfermedad reumatoidea, vasculitis asociada a ANCA, y amiloidosis, así como infecciones micobacterianas, parasitarias y fúngicas, ninguna de las cuales está presente en este caso. Tanto las células gigantes como los eosinófilos pueden estar presentes en las miocarditis de células gigantes, en las miocarditis por hipersensibilidad, y en la miocarditis eosinofílica necrotizante aguda.

La miocarditis de células gigantes ocurre en dos formas distintas: la miocarditis de células gigantes idiopática aislada, y en la polimiositis de células gigantes asociada a timoma. La miocarditis de células gigantes idiopática aislada está limitada al corazón (4,26), con infiltración del miocardio por linfocitos, macrófagos, células gigantes, eosinófilos, y marcada necrosis, mientras que en la polimiositis de células gigantes asociada a timoma, un infiltrado inflamatorio similar compromete tanto el músculo cardíaco como esquelético. (27,28) En la miocarditis de células gigantes, los linfocitos T muestran predominancia de CD8+ sobre CD4+ (29), y las células gigantes están típicamente próximas a miocitos viables como a miocitos muertos, lo cual sugiere  su rol activo en la destrucción de miocitos.

Las miocarditis por hipersensibilidad son a menudo definidas como un patrón histológico en los que hay infiltración del miocardio por eosinófilos, macrófagos y linfocitos con mínima o ninguna necrosis de miocitos. (8,9,10) Cuando las reacciones de hipersensibilidad necrotizantes inducidas por drogas son encontradas, se las denomina como miocarditis eosinofílica necrotizante aguda inducida por drogas (16,18,19,24,25), o miocarditis de células gigantes inducida por drogas (30,31,32); sin embargo, esos son probablemente los extremos del espectro de las miocarditis por hipersensibilidad. En los casos de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda, en oposición a los casos de miocarditis de células gigantes, las células gigantes pueden ser vistas sólo en áreas de miocitos necróticos, donde ellas están afectadas a la remoción de restos de miocitos cubiertos con opsoninas, y las células T son predominantemente CD4+. (33) Así, este caso tiene tanto hallazgos inmunofenotípicos y morfológicos de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. En la autopsia, tanto las miocarditis eosinofílicas necrotizantes como las no-necrotizantes pueden tener compromiso extracardíaco como se vio en este caso; más comúnmente el hígado está comprometido, y en raras ocasiones también otros órganos tales como pulmón, riñón y músculo esquelético. (8,9,10,30,31,32)

La paciente falleció en 2006. Desde entonces, el envase de modafinilo ha sido modificado para incluir advertencias referidas a reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas.

El cerebro y la médula espinal fueron también examinados. Las placas de esclerosis múltiple que habían sido identificadas por imágenes fueron confirmadas por examen macro y microscópico del cerebro, mostrando pérdida de mielina (Figura 3D), con relativa preservación axonal. Aunque las placas eran crónicas, había moderada inflamación perivascular (Figura 3D inserto), consistente con células T con predominancia de CD4+ (Figura)

Figura. Inmunohistoquímica del Cerebro.

La inmunohistoquímica revela que las células son predominantemente CD4+ con una menor cantidad de CD8+.

La inflamación estaba también presente en la médula espinal, más prominentemente en las astas dorsales (Figura 3E), asociada a gliosis pero no a desmielinización. Había también inflamación de leptomeninges y en la porción proximal de nervios periféricos. (Figura).

Figura. Raíz Dorsal de un Nervio.

Células inflamatorias están presentes en la raíz dorsal del nervio. Las células inflamatorias se localizan distalmente a la zona de Obersteiner-Redlich (flechas)

Aún aunque ninguna de esas lesiones contenía eosinófilos, la distribución del proceso inflamatorio (tanto del sistema nervioso central como periférico), y la ausencia de desmielinización activa sugiere que representan compromiso por reacción por hipersensibilidad, más que a manifestaciones de esclerosis múltiple. 

Diagnóstico Anatómico.

Miocarditis eosinofílica necrotizante aguda asociada a proceso inflamatorio necrotizante sistémico que afectó músculo esquelético, hígado y médula espinal, compatible con reacción por hipersensibilidad inducida por drogas

Traducción de:

^{A 31-Year-Old Woman with Rash, Fever, and Hypotension}

^{Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Kian-Keong Poh, M.D., Jessica L. Mega, M.D., Jo-Anne O. Shepard, M.D., James R. Stone, M.D., Ph.D., and Matthew P. Frosch, M.D.}
Fuente.

From the Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital (M.S.S.); the Cardiology Division (M.S.S., K.-K.P., J.L.M.) and the Departments of Radiology (J.-A.O.S.) and Pathology (J.R.S., M.P.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.S.S., K.-K.P., J.L.M.), Radiology (J.-A.O.S.), and Pathology (J.R.S., M.P.F.), Harvard Medical School — all in Boston.

Conclusiones del Caso.

Esta mujer de 31 años presentó un cuadro decididamente infrecuente. Las manifestaciones de hipersensibilidad por drogas han sido comentadas en un artículo reciente de este blog (  http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2011/11/alergia-drogas-clasificacion-y-clinica.html   ), y en esta discusión anatomopatológica se ha hecho una acabada descripción de las miocarditis agudas, haciendo especial hincapié en las miocarditis por hipersensibilidad, y en esta forma excepcionalmente rara pero grave que es la miocarditis eosinofílica necrotizante aguda por drogas. Por lo tanto obviaremos desarrollar este aspecto del caso. En cambio nos detendremos brevemente a considerar las manifestaciones cardiovasculares del inicio del cuadro y de la contribución de algunos elementos de laboratorio al diagnóstico moderno de injuria miocárdica y sobre todo de insuficiencia cardíaca.

¿Se podría haber establecido antes del resultado del ecocardiograma el diagnóstico de insuficiencia cardíaca en esta paciente? El día anterior a la internación se constató una frecuencia cardíaca de 148 latidos por minuto cuando su temperatura era de 37,5ºC. Llama la atención esta frecuencia cardíaca “inexplicablemente” alta, pero sobre todo llama la atención que la paciente fuera enviada a su casa con tratamiento antihistamínico.

El día de su internación refiere mareos, constatándose taquicardia sinusal asociada a una tensión arterial de 70/40 mm Hg? no encontrándose una explicación clara de estos signos y síntomas, aunque por la conducta adoptada (se agregó vancomicina-levofloxacina-clindamicina al esquema de antihistamínicos) impresiona como que la interpretación fue de un compromiso hemodinámico de carácter distributivo por probable sepsis agregada. La prescripción de “dosis de stress” de corticoides, fueron indicadas seguramente por la probabilidad de insuficiencia suprarrenal en una paciente que había recibido corticoides periódicamente por esclerosis múltiple, enfermedad que padecía desde hacía 4 años.  

Recién a la mañana siguiente de su internación, cuando la paciente refirió opresión precordial, se comienza a sospechar que el corazón pueda ser responsable de los hallazgos clínicos de la paciente. Un electrocardiograma con supradesnivel del ST de 1 a 2 mm en D1, aVL, V4 a V6, y una depresión del segmento ST en DIII, V1 y aVR hicieron sospechar inicialmente un síndrome coronario agudo. Sin embargo, la edad, el sexo, la ausencia de factores de riesgo muy significativos, asociados al contexto febril, y al compromiso dermatológico, hicieron que se considerara el diagnóstico de miocarditis aguda, y posteriormente el de miopericarditis cuando se objetivó la presencia significativa de líquido en el espacio pericárdico.

Un aspecto interesante para comprender mejor el cuadro de esta paciente, es la respuesta hemodinámica a los betabloqueantes que desenmascararon fisiopatológicamente el cuadro, proveyendo una explicación lógica a la inestabilidad vasomotora presente hasta ese momento, con taquicardia sinusal, asociada a grandes oscilaciones de la TA que iban desde 149/119 mm Hg, hasta 70/40 mm Hg. Evidentemente esta paciente tenía un nivel alto de catecolaminas como elemento de “sostén inotrópico natural” en respuesta al fallo de bomba. La supresión farmacológica de los efectos beta evidenció este mecanismo patogénico de base, manifestándose por hipotensión severa. La respuesta inesperada a los tratamientos implementados como pasó en este caso, cuando son correctamente interpretadas, puede transformarse en un elemento “semiológico” que contribuyen a clasificar sindromáticamente el cuadro.

La primera radiografía de tórax, que mostró edema pulmonar, se realizó 48 hs después de su ingreso, después del ecocardiograma que fue diagnóstico. La radiografía de tórax es un elemento de diagnóstico precoz en la insuficiencia cardíaca izquierda y muchas veces es olvidada en función de otros elementos diagnósticos más complejos y costosos, aunque con sensibilidad similar. La cardiomegalia, un índice cardiotorácico mayor de 50 por ciento, la redistribución del flujo vascular pulmonar, el edema intersticial, la visualización difuminada de los vasos pulmonares, las líneas B de Kerley y el derrame pleural pueden ser de gran ayuda en la aproximación diagnóstica, y aunque la especificidad de muchos de estos signos no es absoluta, la sensibilidad sí lo es, ya que es difícil de imaginar un paciente con disnea de causa ventricular izquierda con una radiografía de tórax normal.

El paciente no tenía evidencias clínicas ni ecocardiográficas de taponamiento cardíaco, ya que si bien presentaba descenso de la TA en inspiración (pulso paradojal), la magnitud de la misma no alcanzaba para ser considerada como elemento clínico diagnóstico, y no tenía signo de Kussmaul en la observación del cuello durante los movimientos respiratorios. Sin embargo, cuando fueron evacuados una pequeña cantidad de mililitros del espacio pericárdico, se produjo una notable respuesta hemodinámica con aumento significativo del gasto sistólico y del índice cardíaco. Este comportamiento hemodinámico muestra cómo, una pequeña cantidad de líquido en el espacio pericárdico, cuando se instala rápidamente no dando tiempo a la distensión de esta serosa, pueden repercutir drásticamente en la función de bomba del corazón, a diferencia de lo que ocurre con los grandes derrames pericárdicos crónicos que a veces no son percibidos por el paciente dado la gran adaptación hemodinámica que resulta del aumento de la compliance pericárdica. Posteriormente, el empeoramiento de la función sistólica que se instaló en forma de miocarditis fulminante en esta paciente, hicieron que descendiera nuevamente el índice cardíaco.

Respecto de los resultados de laboratorio, hay datos interesantes en los mismos, que ameritan alguna consideración. El primero de ellos es una fuerte caída del hematocrito (46,4% a 31,0%) y del nivel de hemoglobina (16,0 g/dl a 11,5 g/dl) en el término de tres días. No hay pérdidas de sangre ostensibles mencionadas en la historia clínica, ni elementos clínicos de hemólisis que justificaran tal hallazgo, aunque no se hace mención de nivel de LDH (que probablemente hubiese estado elevada en este caso, a expensas de la isoenzima miocárdica). Cuál es la explicación de esta caída de hematocrito? Probablemente existía una contracción del líquido extracelular y fundamentalmente del intravascular que al ser resuelto con la expansión por cristaloides, desenmascararon el valor real del hematocrito, y a lo que puede haber contribuido también, el obligado aumento de los niveles de ADH (hormona antidiurética) disparados por la insuficiencia cardíaca de curso fulminante que se estableció en un período de pocos días. Lamentablemente no se hace referencia de los valores nitrogenados al ingreso en esta paciente que debieran haber estado elevados para seguir sosteniendo esta hipótesis. 

Otro aspecto importante del laboratorio es el notable aumento de la CPK, CPK-MB, de la Troponina T, y del NT-proBNP.

La enzima creatin kinasa (CK) antes llamada creatin fosfo quinasa (CPK), es una enzima citosólica  que sirve para facilitar la salida de fosfatos de alta energía de la mitocondria, encontrándose en forma de dímeros, constituidos por cadenas M y B, existiendo de esa manera tres combinaciones de las mismas: MM, MB, y BB. El porcentaje de la fracción MB (CK-MB) es mayor en el corazón, que en cualquier otro tejido. Dado que CK está ampliamente distribuida en los tejidos, su elevación carece de especificidad para daño cardíaco, a menos que la clínica sea muy típica por ejemplo de infarto agudo de miocardio. La especificidad para injuria de músculo cardíaco de la CK aumenta con la medida de la CK-MB. El rango de normalidad de CK es alto, es decir que varía mucho entre pacientes, y es expresión de la masa muscular de cada uno. En el diagnóstico de injuria cardíaca se requiere más del doble de aumento del nivel basal. Sin embargo, este criterio puede ser problemático ya que generalmente no se conocen los niveles basales de cada paciente. Pacientes ancianos, con escasa masa muscular, pueden tener niveles basales muy bajos de CK, y cuando presentan un infarto agudo de miocardio pueden aumentar a más del doble pero sin superar el valor máximo superior considerado normal para la enzima. Es en estos casos donde cobra mayor valor el dosaje de CK-MB.  La mayoría de los ensayos miden CK-MB masa, que es más sensible que medir “actividad” de CK-MB, y además, permite evitar la detección de macrokinasas (CK unidas a IgG). Debe pensarse en la presencia de macrokinasas cuando el porcentaje de CK-MB es muy alto (>20% del total de CK).

A diferencia de las troponinas, cuya elevación puede durar 10 a 14 días, la CK-MB vuelve a su valor normal 36 a 48 horas después de la injuria miocárdica.

La especificidad de la CK-MB está dada porque el porcentaje de la misma en músculo esquelético es menor que en el músculo cardíaco, y va de 2,5 a 5 por ciento, aunque en las enfermedades crónicas del músculo esquelético (por ejemplo dermato/polimiositis) esta proporción puede aumentar considerablemente. 

Las troponinas I y T son proteínas regulatorias cardíacas que controlan la interacción actina miosina mediada por calcio. Normalmente los individuos jóvenes y sanos sin alteraciones miocárdicas tienen niveles muy bajos o no detectables de troponinas. Los dos procesos en los que aumenta significativamente el nivel de troponinas es en el infarto agudo de miocardio y en las miocarditis agudas. Ambos síndromes pueden presentarse con elevación del segmento ST, lo que en ocasiones hace dificultoso el diagnóstico diferencial. También se ha encontrado aumento de troponinas en embolismo pulmonar moderado a severo, trauma, resucitación cardiopulmonar, cardioversión eléctrica, o cuando se producen disparos espontáneos de un cardiodesfibrilador implantable. 

El péptido natriurético cerebral (BNP) o péptido natriurético tipo B, es una hormona natriurética liberada primariamente del corazón, particularmente de los venrículos. El BNP activo es el producto del clivado de la fracción C terminal de su prohormona, el pro-BNP, mientras que el fragmento N-terminal (NT-proBNP) también se libera a la circulación. La concentración de BNP y NT-proBNP están aumentados en pacientes con disfunción ventricular izquierda, particularmente en aquellos con fallo cardíaco.

Los niveles de BNP o NT-proBNP son útiles para distinguir fallo cardíaco con disfunción sistólica y/o diastólica, de otras causas de disnea, pudiendo usarse uno u otro indistintamente. Existen algunas diferencias entre ellos. El BNP tiene la característica de que está elevado por encima de 400 pg/mL en la mayoría de los pacientes disneicos por insuficiencia cardíaca, mientras que valores por debajo de 100 pg/mL tienen un valor predictivo negativo muy alto para ese diagnóstico. El rango entre 100 y 400 pg/mL no son sensibles ni específicos para detectar o excluir insuficiencia cardíaca y debe en esos casos descartarse otros diagnósticos como embolismo pulmonar, disfunción ventricular izquierda compensada, y corazón pulmonar.   Hay que tener en cuenta que el BNP suele estar aumentado en pacientes con fibrilación auricular sin insuficiencia cardíaca, generalmente entre 100 y 200 pg/mL, y por lo tanto el valor de corte en estos pacientes debe ser mayor. También el BNP aumenta con la edad y en el sexo femenino, pero nunca por encima de 400 pg/mL.

El NT-proBNP tiene concentraciones similares en plasma que BNP. Sin embargo, en pacientes con disfunción ventricular izquierda, las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP son cuatro veces más altas. El inconveniente que tiene el NT-proBNP es su alta variabilidad con la edad, y los valores de corte para insuficiencia cardíaca si se toman pacientes de <50 años, pacientes entre 50 y 75 años, y pacientes de >75 años, los valores de corte son 450 pg/mL, 900 pg/Ml, y 1800 pg/mL respectivamente. Si se toman en cuenta estos valores de corte de acuerdo a la edad, la sensibilidad es de 90 por ciento y la especificidad de 84 por ciento para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca. Niveles de NT-proBNP por debajo de 300 pg/mL tienen un valor predictivo negativo para insuficiencia cardíaca mayor de 98 por ciento.

La utilización de BNP o de NT-proBNP es costo efectiva en el contexto de pacientes con disnea de causa no clara. Sin embargo hay que hacer alguna aclaración respecto a las limitaciones de su uso, y es que siempre deben interpretarse a la luz del contexto clínico del paciente. Hay que tener en cuenta que los niveles altos de BNP o NT-proBNP no excluyen otras causas de disnea tales como neumonía asociada a descompensación cardíaca por ejemplo. Existen asimismo, pacientes que tienen insuficiencia cardíaca descompensada pero en los cuales los niveles de BNP y NT-proBNP no son diagnósticos (la sensibilidad no es 100 por ciento), y existen algunos pacientes con insuficiencia cardíaca crónica severa que pueden tener niveles persistentemente elevados, y los mismos no deben ser utilizados como guía o respuesta al tratamiento. El fallo cardíaco derecho y la hipertensión pulmonar son causa de elevaciones de los niveles de BNP y NT-proBNP aunque la causa del mismo sea por causas estrictamente pulmonares y no por fallo ventricular izquierdo. Por último, los valores de BNP y NT-proBNP tienden a ser menores en pacientes obesos, en pacientes con fallo renal crónico, y en sepsis.

Es decir que para resumir, haciendo abstracción de la sintomatología, y teniendo solamente en cuenta los resultados de laboratorio, uno podría decir que dado el aumento impresionante de las enzimas musculares (CK, CK-MB, y troponinas), y del NT-proBNP que presentaba a su ingreso, uno podía inferir que esta paciente estaba cursando un cuadro de insuficiencia cardíaca aguda ocasionada por alguna causa de injuria miocárdica (síndrome coronario agudo o miocarditis aguda).

Este análisis tan poco académico va en contra de lo que siempre hemos sostenido en este blog acerca de la importancia soberana de la clínica y de la semiología, y del lugar secundario que cabe a cualquier estudio complementario, el cual debe ser solicitado únicamente a los fines de confirmar o descartar nuestras sospechas previas. Sin embargo, es un ejercicio que sirve para explorar el valor de nuestras herramientas actuales de diagnóstico. Las mismas, han ido mejorando día a día su perfil de sensibilidad, especificidad, y con ello, su utilidad como elementos de diagnóstico en la práctica médica. Por lo tanto tenemos obligación de conocerlas, tenerlas a mano, saber para que sirven, cuándo solicitarlas y en tal caso qué aporte a nuestro razonar pedirles.

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