La porfiria aguda intermitente (PAI) es una de las porfirias más conocidas. Las porfirias son un grupo de enfermedades que afectan el metabolismo del hem y que dan como resultado la secreción excesiva de porfirinas y precursores de porfirinas. La PAI se manifiesta con dolor abdominal, neuropatías, y constipación, pero, a diferencia de la mayoría de las porfirias, esta no tiene rash.
PATOFISIOLOGÍA.
La PAI es una enfermedad dominante autosómica que resulta del defecto de la enzima porfobilinógeno deaminasa. Esta enzima acelera la conversión de porfobilinógeno a hidroximetilbilano. En la PAI, se acumulan los precursores de las porfirinas, el porfobilinógeno, y el ácido amino-levulínico (ALA). El problema fundamental es el daño neurológico, que ocasiona neuropatías periféricas y autonómicas, así como manifestaciones psiquiátricas.
Aunque los pacientes durante los ataques agudos siempre tienen elevación de porfobilinógeno y ALA, no se sabe bien porqué esto produce enfermedad, ya que hay pacientes con defectos genéticos que tienen exceso de secreción de porfirinas, que nunca tienen síntomas.
EPIDEMIOLOGÍA.
Frecuencia.
Se estima que la incidencia de la enfermedad es de 1-5 casos por 100.000 habitantes, y la prevalencia puede ser tan alta como 60-100 casos por 100.000 de población en países como Suecia.
Sexo.
En la mayoría de las series, la PAI afecta más a las mujeres con una relación de 1,5-2:1.
Edad.
La mayoría de los pacientes empiezan a ser sintomáticos entre los 18-40 años. Los ataques ocurren antes de la pubertad o después de los 40 años son raros, a menos que exista un factor provocador fuerte como el uso de fenobarbital o estrógenos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
La secuencia de eventos en el ataque generalmente es: 1) dolor abdominal, 2) síntomas psiquiátricos tales como histeria, y 3) neuropatías periféricas, principalmente neuropatías motoras.
· La mayoría de los pacientes están completamente libre de síntomas entre los ataques. Cómo los precursores de las porfirinas producen estos síntomas no se conoce.
· La PAI presenta síntomas neuroviscerales pero no tienen manifestaciones en piel. Los síntomas neuroviscerales consisten en neuropatía autonómica (por ejemplo constipación, dolor abdominal cólico, vómitos, hipertensión), neuropatía periférica, convulsiones, delirio, coma y depresión. El dolor abdominal es severo y dura varios días. El dolor abdominal severo de menos de un día o el dolor abdominal crónico son raros.
· Los pacientes con PAI pueden tener signos de sistema nervioso central consistente en convulsiones, cambios del estado mental, ceguera cortical, y coma.
· Los pacientes a menudo experimentan neuropatías periféricas que son predominantemente motoras y pueden mimetizar el síndrome de Guillain-Barré. La debilidad usualmente comienza en miembros inferiores y asciende, pero las neuropatías pueden ser observadas en cualquier distribución nerviosa. Puede experimentarse dolor difuso en la mitad superior del cuerpo.
· Los pacientes pueden desarrollar neuropatía autonómica tal como hipertensión y taquicardia.
· Los pacientes pueden tener dolor abdominal severo que dura varios días. El dolor de corta duración (minutos) o el dolor crónico no se observan en PAI. El dolor es epigástrico y de naturaleza cólica. A menudo no hay síntomas entre los ataques. La constipación es muy común y puede ser severa. Frecuentemente hay náuseas, vómitos.
· Los pacientes pueden tener una variedad de síntomas psiquiátricos. Usualmente tienen asociados síntomas neurológicos o síntomas abdominales. La depresión es muy común
EXAMEN FÍSICO.
· Signos vitales. Entre 30-80% tienen taquicardia. La fiebre puede estar presente en algunos pacientes, y la hipertensión arterial se ve durante los ataques en la mitad de los pacientes, pudiendo persistir entre los ataques.
· Manifestaciones neurológicas. Usualmente la neuropatía es motora y predominantemente en miembros inferiores. La arreflexia es común. Cualquier par craneal puede afectarse, las neuropatías de los nervios craneales puede verse. Puede haber ceguera cortical.
· Examen abdominal. A pesar del intenso dolor, los hallazgos abdominales son inespecíficos.
· Examen de piel. A diferencia de muchas otras porfirias, la PAI no se asocia a rash cutáneo.
CAUSAS.
La PAI es el resultado de una combinación de un defecto enzimático de origen genético, y de causas adquiridas que hacen que sólo unos pocos pacientes con el defecto genético se hagan sintomáticos. En pacientes con PAI la función de la porfobilinógeno-deaminasa es de sólo el 40-60% de lo normal. Con el advenimiento de las técnicas moleculares, el defecto genético claramente es más comúnmente demostrado que los pacientes con PAI sintomática. De un promedio de 100 pacientes con el defecto genético, quizás 10-20 secreten un exceso de precursores porfirínicos, y sólo 1-2 tienen síntomas.
Los clásicos inductores de porfiria son los químicos o situaciones que aumenten la síntesis del hem. Elos incluyen el ayuno y muchos medicamentos. Aunque existe una muy larga lista de drogas “seguras” e “inseguras”, muchas de esas listas están basadas en hechos anecdóticos o evidencias de laboratorio, ya que no reúnen criterios estrictos. En general, las drogas que conducen al aumento de la actividad hepática del sistema del P450, tales como el fenobarbital, sulfonamidas, estrógenos, y alcohol, se asocian con la porfiria.
Una gran lista está disponible en el sitio Web del Departamento de Medicina de la Universidad de Qeensland.
DROGAS SEGURAS PARA SER USADAS EN PACIENTES CON PORFIRIA.
Acetazolamid
Acetylcholine.
Actinomycin D
Acyclovir
Adenosine monophosphate
Adrenaline
Alclofenac
Allopurinol
Alpha tocopheryl
Acetate
Amethocaine
Amiloride
Aminocaproic acid
Aminoglycosides
Amoxicillin
Amphotericin
Ampicillin
Ascorbic acid
Aspirin
Atenolol
Atropine
Azathioprine
Beclomethasone
Benzhexol HCl
Beta-carotene
Biguanides
[Bromazepam]
Bromides
Buflomedil HCl
Bumetanide
Bupivacaine
Buprenorphine
Buserelin
Butacaine SO4
Canthaxanthin
Carbimazole
[Carpipramine HCl]
Chloral hydrate
[Chlormethiazole]
[Chloroquine]
[Chlorothiazide]
Chlorpheniramine
Chlorpromazine
Ciprofloxacin
Cisapride
Cisplatin
Clavulanic acid
Clofibrate
Clomiphene
Cloxacillin
Co-codamol
Codeine phosphate
Colchicine
[Corticosteroids]
Corticotrophin (adrenocorticotropic hormone [ACTH]).
Coumarins
Cyclizine
Cyclopenthiazide
Cyclopropane
[Cyproterone acetate]
Danthron
Desferrioxamine
Dexamethasone
[Dextromoramide]
Dextrose
Diamorphine
Diazoxide
Dicyclomine HCl
Diflunisal
Digoxin
Dihydrocodeine
Dimercaprol
Dimethicone
Dinoprost
Diphenoxylate HCl
Dipyridamole
[Disopyramide]
Domperidone
Doxorubicin HCl
Droperidol
[Estazolam]
Ethacrynic acid
Ethambutol
[Ethinyl oestradiol]
Ethoheptazine citrate
Etoposide
Famotidine
Fenbufen
[Fenofibrate]
Fenoprofen
Fentanyl
Flucytosine
Flumazenil
Fluoxetine HCl
Flurbiprofen
Fluvoxamine
Maleate
Folic acid
Fructose
Fusidic acid
Follicle-stimulating hormone
Gentamicin
Glafenine
Glucagon
Glucose
Glyceryl trinitrate
Goserelin
Guanethidine
Guanfacine HCl
Haem arginate
[Haloperidol]
Heparin
Heptaminol HCl
Hexamine
[Hydrocortisone]
Ibuprofen
Indomethacin
Insulin
Iron
Josamycin
[Ketamine]
Ketoprofen
Ketotifen
Labetalol
Luteinizing hormone–releasing hormone
Liquorice
Lithium
Salts lofepramine
Loperamide
[Lorazepam]
Magnesium-sulphate
[Mebendazole]
Mecamylamine
Meclofenoxate HCl
Meclozine
Mefloquine HCl
[Melphalan]
Meptazinol
Mequitazine
Metformin
Methadone
[Methotrimeprazine]
Methylphenidate
Methyluracil
Metipropranolol
Metopimazine
Metoprolol
[Metronidazole]
[Midazolam]
Minaprine HCl
Minaxolone
Morphine
Nadolol
Naftidrofuryl
Oxalate
[Naproxen sodium]
Natamycin
Nefopam HCl
Neostigmine
Netilmicin
Niflumic acid
Nitrous oxide
Norfloxacin
Ofloxacin
Oxolinic acid
Oxybuprocaine
[Oxyphenbutazone]
Oxytocin
[Pancuronium bromide]
Paracetamol
Paraldehyde
Parapenzolate Br
Penicillamine
Penicillin
Pentolinium
Pericyazine
Pethidine
Phenformin
Phenoperidine
Phentolamine mesylate
Pipotiazine
Palmitate
Piracetam
Pirbuterol
Pirenzepine
Pizotifen
[Prazosin]
[Prednisolone]
Primaquine
Probucol
Procainamide HCl
Procaine
Prochlorperazine
Proguanil HCl
Promazine
Propantheline Br
Propofol
Propranolol
Propylthiouracil
[Proxymetacaine]
Pseudoephedrine HCl
Pyridoxine
[Pyrimethamine]
Quinidine
Quinine
[Ranitidine]
Reserpine
Resorcinol
Salbutamol
Senna
Sodium bromide
Sodium ethylenediaminetetraacetic acid
Sodium fusidate
Sorbitol
Streptomycin
Sulbutiamine
Sulindac
Sulfadoxine
Suxamethonium
Talampicillin
Temazepam
Tetracaine
[Tetracyclines]
Thiouracils
Thyroxine
Tiaprofenic acid
Ticarcillin
Tienilic acid
Timolol maleate
Tolazoline
Tranexamic acid
Triacetyloleandomycin
Triamterene
Triazolam
[Trichlormethiazide]
Trifluoperazine
Trimeprazine
Tartrate
Trimetazidine HCl
Tripelennamine
Tubocurarine
Vancomycin
[Vincristine]
Vitamins
Warfarin sodium
Zidovudine
Zinc Preparations.
DROGAS INSEGURAS DE USAR EN PACIENTES CON PORFIRIA.
Alcuronium
*Alphaxalone
Alphadolone
Alprazolam
Aluminium Preparations
Amidopyrine
Aminoglutethimide
Aminophylline
Amiodarone
*Amitriptyline
[Amphetamines]
*Amylobarbitone
Antipyrine
*Auranofin
*Aurothiomalate
Azapropazone
Baclofen
*Barbiturates
*Bemegride
Bendrofluazide
Benoxaprofen
Benzbromarone
[Benzylthiouracil]
[Bepridil]
Bromocriptine
Busulphan
*Butylscopolamine Captopril
*Carbamazepine
*Carbromal
*Carisoprodol
[Cefuroxime]
[Cephalexin]
[Cephalosporins]
[Cephradine]
[Chlorambucil]
*Chloramphenicol
*Chlordiazepoxide *Chlormezanone
Chloroform
*Chlorpropamide
Cinnarizine
Clemastine
[Clobazam]
[Clomipramine HCl]
[Clonazepam]
Clonidine HCl
*Clorazepate
Cocaine
[Colistin]
Co-trimoxazole
Cyclophosphamide
Cycloserine
Cyclosporin
Danazol
*Dapsone
Dexfenfluramine
Dextropropoxyphene Diazepam
*Dichloralphenazone *Diclofenac Na
Dienoestrol
Diethylpropion
Dihydralazine
*Dihydroergotamine
Diltiazem
*Dimenhydrinate
*Diphenhydramine
[Dothiepin HCl]
Doxycycline
*Dydrogesterone
*Econazole NO3
*Enalapril
Enflurane
*Ergot compounds
Ergometrine maleate
Ergotamine tartrate
*Erythromycin
*Estramustine
Ethamsylate
*Ethanol
Ethionamide
*Ethosuximide
*Ethotoin
Etidocaine
Etomidate
Fenfluramine
*Flucloxacillin
*Flufenamic acid
Flunitrazepam
Flupenthixol
Flurazepam
*Frusemide
*Glibenclamide
*Glutethimide
*Glipizide
Gramicidin
*Griseofulvin
[Haloperidol]
*Halothane
*Hydantoins
*Hydralazine
*Hydrochlorothiazide *Hydroxyzine
Hyoscine
*Imipramine
Iproniazid
Isometheptene mucate
[Isoniazid]
Kebuzone
Ketoconazole
*Levonorgestrel
Lignocaine
*Lisinopril
Loprazolam
Loxapine
*Lynestrenol
Lysurid Maleate
Maprotiline HCl
Mebeverine HCl
*Mecillinam
*Medroxyprogesterone
[Mefenamic acid]
Megestrol acetate
*Mephenytoin
Mepivacaine
*Meprobamate
Mercaptopurine
Mercury compounds
Mestranol
[Metapramine HCl]
Methamphetamine
Methohexitone
Methotrexate
Methoxyflurane
Methsuximide
*Methyldopa
*Methylsulphonal
*Methyprylone
Methysergide
*Metoclopramide
Metyrapone
Mianserin HCl
Miconazole
[Mifepristone]
Minoxidil
*Nandrolone
*Nalidixic acid
Natamycin
*Nandrolone
[Nicergoline]
*Nifedipine
*Nikethamide
Nitrazepam
*Nitrofurantoin
Nordazepam
Norethynodrel
*Norethisterone
[Nortriptyline]
Novobiocin
*Oral contraceptives
*Orphenadrine
Oxanamide
[Oxazepam]
Oxybutynin HCl
Oxycodone
*Oxymetazoline
*Oxyphenbutazone
Oxytetracycline
Paramethadione
Pargyline
*Pentazocine
Perhexiline
Phenacetin
Phenelzine
*Phenobarbitone
Phenoxybenzamine
*Phensuximide
*Phenylbutazone
Phenylhydrazine
*Phenytoin
Pipebuzone
Pipemidic Acid
Piritramide
*Piroxicam
*Pivampicillin
*Pivmecillinam
Prazepam
Prenylamine
*Prilocaine
*Primidone
[Probenecid]
*Progesterone
Progabide
Promethazine
[Propanidid]
*Pyrazinamide
Pyrrocaine
Quinalbarbitone
Rifampicin
Simvastatin
Sodium aurothiomalate
Sodium oxybate
[Sodium valproate]
*Spironolactone
Stanozolol
Succinimides
*Sulfacetamide
*Sulfadiazine
*Sulfadimidine
*Sulfadoxine
*Sulfamethoxazole
*Sulfasalazine
*Sulfonylureas
Sulfinpyrazone
Sulpiride
Sulthiame
Sultopride
*Tamoxifen
*Terfenadine
Tetrazepam
*Theophylline
*Thiopentone Na
Thioridazine
Tilidate
Tinidazole
*Tolazamide
*Tolbutamide
Tranylcypromine
Trazodone HCl
Trimethoprim
[Trimipramine]
Troxidone
Valproate
Valpromide
Veralipride
*Verapamil
*Vibramycin
Viloxazine HCl
[Vinblastine]
[Vincristine]
Zuclopenthixol
(*): Drogas que han estado asociadas a ataques agudos de porfiria documentadas.
El ayuno de varios días puede también disparar un ataque sin ninguna otra provocación obvia.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
La lista de los diagnósticos diferenciales que se plantean ante un paciente con PAI es amplia, y aquí se exponen sólo algunos de ellos.
· Absceso abdominal.
· Angina abdominal.
· Hernias abdominales.
· Isquemia aguda mesentérica.
· Carcinoma adrenal.
· Insuficiencia suprarrenal aguda.
· Absceso amebiano hepático.
· Disección aórtica.
· Apendicitis.
· Estrecheces de la vía biliar.
· Tumores de la vía biliar.
· Cólico biliar.
· Colecistitis.
· Coédocolitiasis.
· Enfermedad inflamatória pélvica.
· Obstrucción colónica.
· Constipación.
· Diverticulitis.
· Colecistitis enfisematosa.
· Pielonefritis enfisematosa.
· Endometriosis.
· Esofagitis.
· Fibromialgia.
· Gastritis aguda.
· Hipertensión arterial.
· Íleo.
· Trastornos intestinales funcionales.
· Pseudoobstrucción intestinal.
· Colon irritable.
· Nefropatía por plomo.
· Fiebre Mediterránea familiar.
· Nefrolitiasis.
· Síndromes de atrapamiento nerviosos.
· Quistes de ovario.
· Pancreatitis aguda y crónica.
· Porfiria de Chester.
· Coproporfiria hereditaria.
· Obstrucción de la vena porta.
· Pielonefritis aguda.
· Toxicidad por plomo.
ESTUDIOS DE LABORATORIO.
El paso fundamental en el diagnóstico de porfiria aguda intermitente (PAI) es demostrar secreción aumentada de porfobilinógeno aumentado en orina. Si el paciente no tiene aumentado el porfobilinógeno en orina, se descarta la PAI como causa de los síntomas neuroviscerales. Es muy común observar que no se solicite esta determinación en la orina, que es un dato crucial en el diagnóstico. Los pacientes con PAI tienen elevados los niveles de porfobilinógeno entre los ataques. Algunos pacientes pueden después de muchos años sin presentar ataques, volver a los valores normales de porfobilinógeno.
La elevación de porfirinas urinarias, especialmente coporfobilinógeno, es observado por polimerización del porfobilinógeno en la orina. El aumento inespecífico (una a dos veces el valor de referencia), de porfirinas urinarias, especialmente de coproporfirinas, es común, y no es indicativo de porfiria.
Las porfirinas fecales están dentro del rango normal o levemente elevadas.
Otros signos inespecíficos del ataque de PAI incluyen hiponatremia, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidurética, y leucocitosis leve.
Aunque la medición de la enzima porfobilinógeno-deaminasa, que es la enzima que causa la PAI, es de poco valor, aproximadamente 10% de los pacientes tienen actividad normal de esta enzima debido a que diferentes formas de esta enzima se expresan en tejidos hemopoyéticos. Y la mayoría de los pacientes con deficiencias de esta enzima, no tienen síntomas de PAI.
Figura.
Fotografía de una muestra de orina normal (izquierda), un paciente con porfiria aguda intermitente (medio). El color se compara con una solución de vino tinto diluida con agua (derecha).
IMÁGENES.
Los estudios de imágenes no son útiles. Aveces se demuestra un íleo. Los hallazgos de la TAC son normales. La RMN cerebral muestra signos de edema en ataques muy severos.
OTROS TESTS.
Los ataques agudos de porfiria son clínicamente indistinguibles de la PAI, en la coproporfiria hereditaria, porfiria variegata, y hay poca evidencia basada en estrategias diagnósticas para discriminar entre estas situaciones. Se realizó un análisis retrospectivo en 467 pacientes para determinar la sensibilidad diagnóstica del análisis de la mutación del gen HMBS, o del gen PPOX (1). Los resultados fueron:
· En presencia de aumento de la excreción de porfobilinógeno, el scan de fluorescencia y las coproporfirinas, pueden indicar el tipo de porfiria aguda con raras excepciones.
· En casos en los el porfobilinógeno, 5-aminolevulínico, y porfirinas estén dentro de los valores de referencia normales, y en los que el índice de sospecha sea alto, el análisis de la mutación del gen HMBS seguido por un dosaje de la enzima porfobilinógeno-deaminasa deben ser llevados a cabo para el diagnóstico por exclusión de PAI.
TRATAMIENTO.
El objetivo del tratamiento del ataque agudo de porfiria es disminuir la síntesis de hem y reducir así la producción de precursores porfirínicos.
· Altas dosis de glucosa (400 gramos/día) puede inhibir la síntesis del hem y ser útil en en el tratamiento de los ataques leves.
· Los pacientes con ataques severos, y sobre todo aquellos con sintomatología neurológica, deben ser tratados con hematina en dosis de 4 mg/kg/día por 4 días.
· El dolor es mejor controlado por narcóticos. Los laxantes y lubricantes intestinales ayudan a los efectos constipantes de estas drogas que se suman a la constipación propia del ataque de porfiria.
· Las convulsiones se tratan con neurontin ya que la mayoría de los anticomiciales clásicos pueden precipitar una crisis de porfiria aguda.
DIETA.
Los pacientes deben recibir una dieta rica en carbohidratos durante el ataque. Si el paciente es incapaz de ingerir alimentos por boca, son aconsejables las soluciones dextrosadas por vía parenteral.
Entre los ataques, es importante comer una dieta balanceada en vez de una dieta sólo rica en glucosa.
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