Una mujer de 32 años fue evaluada por oligomenorrea y dificultad para quedar embarazada.
La menarca había ocurrido a los 12 años, y las menstruaciones eran regulares hasta que la paciente comenzó a tomar anticonceptivos orales a los 20 años de edad. A los 25 años de edad suspendió los anticonceptivos, y los ciclos se hicieron irregulares, durando de
Función tiroidea normal
Estradiol al tercer día del ciclo menstrual: menos de 32 pg/ml (normal 0-212 pg/ml).
Estradiol décimo día del ciclo, después de 100 mg de clomifeno del día 5 al 9: menos de 32 pg/ml (normal 0-480 pg/ml).
FSH (hormona folículo estimulante) tercer día del ciclo: 1,6 mUI/ml (normal 2,5-10,2).
FSH el décimo día del ciclo, después de 100 mg de clomifeno del día 5 al 9: 3 mUI/ml.
Testosterona plasmática: 272 pg/ml (normal en la mujer 100-750).
Testosterona libre: al tercer día del ciclo:0,54 pg/ml (normal 0,35-3,75).
Prolactina: tercer día del ciclo 20,9 ng/ml (normal 2,8-26,7).
Se realizó una histerosalpingografía que fue normal.
Dos meses más tarde, la paciente fue derivada a una clínica de clínica endocrinológica reproductiva de otro hospital. Ella refería acné y vello facial que depilaba manualmente. No tenía dolores menstruales ni hemorragias intermenstruales. Un PAP había sido normal, y no había antecedentes de enfermedades de transmisión sexual, uso de dispositivos intrauterinos, ni exposición a dietilestilbestrol. Su única medicación eran vitaminas y ácido fólico. Los resultados de una electroforesis de hemoglobina y un test para fibrosis quística fueron normales.
Se le administró citrato de clomifeno del día 5 al 9 del ciclo. Una ecografía ginecológica mostró un endometrio de un grosor de 8,8 mm , homogéneo ecográficamente; existía líquido y un material ecogénico en la cavidad que se interpretó como sangre, y 5 a 10 quistes simples en el ovario derecho.
Se realizaron nuevos estudios de laboratorio:
Insulinemia en ayunas: 12,2 uU/ml (normal 2-18).
LH (hormona luteinizante): al décimo día del ciclo, después de 100 mg de citrato de clomifeno del día 5 al 9: 2,6 mUI/ml (2,4-12,6).
Cortisol plasmático: 10,8 ug/dl (normal 5-21).
Un mes más tarde, el nivel sérico de gonadotrofina coriónica humana estaba elevada; una ultrasonografía reveló un feto intrauterino. Un examen de laboratorio de rutina fue normal.
El curso del embarazo estuvo complicado con diabetes mellitus gestacional, que fue controlada con dieta. Después de 40 semanas de gestación, la paciente dio a luz un niño sano por parto vaginal. Amamantó a su hijo durante 12 meses, y durante ese tiempo tuvo menstruaciones normales. La intolerancia a la glucosa persistió, pero ella rehusó ponerse en tratamiento.
Ella tenía cefaleas frecuentes que atribuia a sinusitis.
Cuando la paciente cumplió 34 años de edad, se realizó una TAC de senos paranasales debido a persistentes cefaleas frontales y rinorrea. La TAC mostró una lesión en la silla turca. Se realizó entonces una RMN 11 días más tarde que reveló una lesión de
FSH al 30º día del ciclo menstrual: 2,5 mUI/ml (normal 3,1-17,7).
LH al 30º día del ciclo menstrual: 1,4 mUI/ml (normal 0,5-16,9).
La paciente reportó disminución de la líbido después de suspender los anticonceptivos orales, oleadas de calor intermitentes, acompañadas de palpitaciones, y amenorrea de casi 1 año. Ella refería ver ocasionales formaciones móviles pero no refirió pérdida de visión periférica. También refería dolor crónico y rigidez en rodillas, hombros, y manos, así como ocasionales hormigueos y pinchazos en manos, los cuales habían estado presentes desde hacía 13 años. Durante ese mismo período había notado crecimiento de pelo duro en la región facial; notaba oscurecimiento de la piel en la región posterior del cuello, axilas e ingles; su peso había aumentado 8 kg ; tenía ronquidos nocturnos, y somnolencia diurna sugestivos de apnea del sueño. Su número de calzado había aumentado de 38 a 39. Hubo que ampliar el diámetro de su anillo, y ella notó que su nariz se había agrandado. No refería dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, mareos, dolor torácico, síntomas respiratorios, edema periférico, o sed o hambre excesivos, o poliuria.
Aproximadamente 2 años antes, durante su embarazo, una cefalea aguda punzante, asociada a alteraciones en la visión había aparecido durante un vuelo en avión de una ciudad a otra. Una TAC de cerebro mostró sinusitis frontal izquierda. La misma TAC fue posteriormente informada como “expansión de la silla turca” en la actual evaluación.
Los 2 años previos, la paciente había presentado episodios intermitentes de sinusitis aguda, tratada con antibióticos y sprays nasales, así como había presentado alergias ambientales. Había presentado verrugas plantares que habían sido escindidas. Una muela del juicio había sido extraída en el pasado.
La paciente vivía con su esposo y el niño, trabajaba en una academia. Raramente tomaba alcohol, no fumaba ni consumía drogas ilícitas. Sus antepasados eran Asiáticos y blancos. Su madre tenía colesterol alto y osteoporosis; su padre era obeso, con edema periférico e hipertrofia prostática; y una tía materna tenía diabetes mellitus tipo 2. Los medicamentos que tomaba incluían vitaminas, calcio, aceite de pescado, benzoil peróxido de tretinoina tópica, y loratadina de acuerdo a necesidad. No tenía alergias a medicamentos.
Los signos vitales eran normales. El peso era de 74,8 kg y su altura 162,6 cm , el índice de masa corporal de 29,2. La cara y la nariz eran anchas, las cejas prominentes y los dientes y la mandíbula mostraban leve prognatismo; no había macroglosia. Había acné facial, y múltiples pólipos fibroepiteliales en piel. Había también acantosis nigricans. Las manos eran grandes, y los dedos gruesos. El resto del
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial.
Esta mujer de 32 años de edad se presentó con una sintomatología muy común como lo es la oligomenorrea intermitente. El diagnóstico diferencial para oligomenorrea y amenorrea es amplio e incluye causas fisiológicas, tales como el embarazo, la lactancia, y la menopausia; causas anatómicas, tales como el síndrome de Asherman (adherencias uterinas adquiridas); y múltiples causas de anovulación. Esta paciente tenía evidencias de anovulación.
Anovulación.
La anovulación puede ser causada por alteraciones ya sea ováricas o disregulación del ciclo de secreción de gonadotrofinas. La disfunción ovárica es más comúnmente causada por destrucción autoinmune del ovario, agentes quimioterápicos, irradiación pélvica, o anomalías genéticas (por ej síndrome de Turner o premutación para el síndrome del X frágil). La supresión o la alteración del ritmo de la liberación de gonadotrofinas puede ser ocasionada por lesiones del hipotálamo, lesiones del tallo pituitario, o ambos, malnutrición o gasto energético excesivo, otras disfunciones hormonales (hiperprolactinemia, disfunción tiroidea, hipercortisolemia, o exceso de hormona de crecimiento), neoplasias o hiperplasias adrenales u ováricas, causas iatrogénicas (por ej uso de estrógenos, progestágenos, andrógenos, u opiáceos), y el síndrome de ovario poliquístico. (1) Síndrome de Ovario Poliquístico.
Los criterios propuestos para establecer el diagnóstico de ovario poliquístico incluyen oligo/anovulación, evidencias clínicas o bioquímicas de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné, o patrón androide de alopecia), ovarios poliquísticos en la ultrasonografía, (2) y ausencia de otras causas de alteraciones hormonales. Un grupo de consenso continúa debatiendo los criterios específicos para definir síndrome de ovario poliquístico. (3,4) Los trastornos que pueden mimetizar el ovario poliquístico incluyen la hiperplasia adrenal congénita no clásica, la hiperprolactinemia, el síndrome de Cushing, la acromegalia, los tumores secretantes de las glándulas adrenales o de ovarios, síndromes de resistencia severa a la insulina, y algunas medicaciones (por ej ácido valproico, y andrógenos). (5) Esta paciente tenía oligomenorrea intermitente, y clínicamente tenía síntomas y signos de hiperandrogenismo leve. Un examen ultrasónico de ovario, reveló Causas de Infertilidad.
Además de, y probablemente relacionado con sus irregularidades menstruales, esta paciente también tenía infertilidad. Las causas primarias más frecuentes de infertilidad en las parejas, son las alteraciones anatómicas femeninas, la disfunción ovulatoria, causas idiopáticas o inexplicadas, y los factores masculinos de infertilidad. (6) El análisis del semen es el paso inicial en la evaluación de la infertilidad masculina, y si una anormalidad es descubierta, se indican tests adicionales de dosaje de testosterona y gonadotrofinas. (7) Evaluación de la Infertilidad Femenina.
El método de evaluación de la infertilidad femenina es similar al utilizado en el estudio de pacientes con oligomenorrea, pero incluye algunos tests adicionales. La evaluación del paciente debe establecer la duración de la extensión del ciclo menstrual; la historia gestacional; y la historia de enfermedades de transmisión sexual, medicamentos utilizados, cambios de peso, y ejercicio físico. Los tests iniciales de laboratorio incluyen la medida de la gonadotrofina coriónica humana (hCG), tirotrofina (TSH), dosaje el día 3 de FSH, estradiol, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), así como testosterona libre (medida por un método preciso). Las menstruaciones regulares cada 21 a 35 días, a menudo sugieren ciclos ovulatorios. La medición de la temperatura basal, así como los kits comerciales de diagnóstico de ovulación (basados en la detección urinaria de LH cuyo pico ocurre 24 a 36 hs antes de la ovulación), pueden ayudar. La ovulación puede ser confirmada midiendo el nivel de progesterona durante la mitad de la fase lútea. La histerosalpingografía es llevada a cabo para asegurarse la permeabilidad de las trompas de Falopio, así como cualquier anomalía estructural uterina. Otras pruebas utilizadas son la evaluación del desafío con clomifeno, la ultrasonografía en la fase folicular para evaluar el folículo, y la laparoscopía en algunos casos de endometriosis. (8)
Esta paciente tuvo niveles normales de TSH, prolactina, testosterona, y DHEAS; el nivel de gonadotrofina coriónica humana (hCG) no fue medido. El nivel de progesterona en la fase lútea fue de 1,3 ng/ml (niveles mayores de 6 ng/ml son sugestivos de ovulación). Los tests realizados con los kits predictores de ovulación no mostraron aumento en el nivel de hormona luteinizante (LH). Un nivel en ayunas de insulina estuvo dentro del rango normal, aunque en el extremo superior para una mujer joven, presumiblemente sana; no se muestran niveles de glucemia realizados simultáneamente, para estimar resistencia a la insulina. El desafío con clomifeno mostró niveles de FSH normales, y bajos niveles de estradiol hacia el día 10. La paciente no tenía antecedentes de malnutrición o ejercicio excesivo. La histreosalpingografía era normal, y el endometrio no estaba atrófico. Estos hallazgos son sugestivos de alteraciones en la pituitaria ya que está alterada la producción de FSH, lo que hace que la producción de estradiol esté disminuida, impresionando como hipogonadismo hipogonadotrófico. La RMN de la pituitaria es un método de estudio de elección en casos de sospecha de hipogonadismo hipogonadotrófico, y hubiera sido apropiada para esta paciente en ese momento.
La paciente quedó embarazada después de 4 años de infertilidad. Durante el embarazo, desarrolló diabetes gestacional, y continuó teniendo intolerancia a la glucosa después del parto. Ella amamantó normalmente a su hijo durante 1 año, lo que es una indicación de producción adecuada de prolactina. Pero no fue hasta que aparecieron cefalea persistente y rinorrea que se hizo diagnóstico de lesión pituitaria con la solicitud de imágenes. La lesión era grande, con invasión del seno cavernoso y compresión del quiasma óptico; la silla estaba expandida; y el cráneo estaba difusamente engrosado. Estos hallazgos sugieren que la lesión había estado presente por mucho tiempo. De hecho, la TAC de cráneo llevada a cabo 2 años antes por cefalea reveló una silla turca expandida.
Lesiones Pituitarias.
El diagnóstico diferencial de una masa en la pituitaria es muy amplio y puede ser diferenciada en categorías primarias: neoplasias, quistes, hiperplasia, lesiones infiltrativas o inflamatorias, infecciosas, y vasculares. Las anormalidades más comunes dentro de la silla turca son los adenomas benignos. Un quiste benigno, tal como el quiste de la bolsa de Rathke, craneofaringioma, meningioma, germinoma, o metástasis deben ser también consideradas. La hipofisitis puede mimetizar una lesión neoplásica en la RMN, así como la sarcoidosis y las histiocitosis. Las lesiones vasculares, tales como aneurismas del degmento cavernoso de la carótida son raros pero deben ser considerados. (9)Las imágenes en T1 y T2 en la RMN sin contraste revela una masa en la silla turca que es isointensa con el parénquima cerebral. La misma tiene extensión supraselar (Figura 1) La silla está ensanchada y remodelada sin destrucción ósea definida. Hay efecto de masa en el quiasma óptico, y la masa puede estar invadiendo el seno cavernoso sin estrechar el flujo de la arteria carótida interna derecha. Las secuencias de eco de gradiente no muestran evidencias de hemorragia dentro de la masa. Después de la administraciónde gadolinio, existe un leve realce heterogéneo. El tallo pituitario está oculto por la masa. El cráneo está difusamente engrosado y los senos frontales son prominentes.
Una imagen coronal en T1 (Panel A) y en sagital en T2 (Panel B) muestran una imagen de masa homogénea, centrada en una silla turca ampliada, remodelada, y con extensión supraselar (flechas). La masa es isointensa con el parénquima cerebral, y desplaza el quiasma óptico hacia arriba. Esta masa puede estar invadiendo el seno cavernoso derecho pero no estrecha la luz ni el flujo de la carótida interna derecha. Una imagen coronal en T1 realzada con gadolinio (Panel C) muestra realce heterogéneo (flechas). Una secuencia en eco de gradiente (Panel D) no muestra hemorragia dentro de la masa.
En resumen, la masa es más probablemente un adenoma. El engrosamiento del cráneo y los senos frontales prominentes brindan pistas orientadoras sobre el tipo particular de adenoma.
En base a las imágenes, el diagnóstico más probable es adenoma pituitario. Para cualquier lesión pituitaria es importante evaluar campos visuales, así como otro tipo de afectación neurológica dado por el efecto de masa, evaluación de la función hipofisaria en busca de algún grado de hipofunción hipofisaria o de exceso de alguna de las hormonas pituitarias.
Hipopituitarismo.
La evaluación del hipopituitarismo incluye la confirmación de niveles normales de cortisol, hormona toroidea (T4 libre), esteroides gonadales (menstruaciones normales en la mujer o nivel de testosterona normal en hombres), y hormona de crecimiento. La diabetes insípida raramente es causada por un adenoma pituitario. Síndromes de exceso de hormonas pituitarias.
En base al origen de las células, los adenomas pitutarios se dividen en prolactinomas, adenomas somatotropos (acromegalia), adenomas corticotrofos (enfermedad de Cushing), adenomas secretores de tirotrofina, y adenomas no funcionantes, generalmente derivados de las células gonadotróficas. Una elevación sustancial del nivel de prolactina generalmente es indicativa de prolactinoma. Una leve elevación en el nivel de prolactina no siempre indica prolactinoma, y puede ser el resultado de la interrupción del efecto inhibidor de la dopamina desde el hipotálamo o “efecto tallo” (stalk effect), dado por cualquier trastorno que afecte la región pituitaria; alternativamente, ciertas medicaciones pueden causar un aumento de los niveles de prolactina. El síndrome de Cushing se diagnostica en base a cortisol elevado en orina de 24 hs, cortisol salival nocturno tardío, y la prueba de supresión con dexametasona. Otras determinaciones para descartar origen ectópico del origen de la corticotrofina confirman el síndrome de Cushing pituitario. El hallazgo de un nivel elevado de factor de crecimiento insulina-like 1 ( insulin-like growth factor 1) (IGF-1), es sugestivo de acromegalia, y el diagnóstico es confirmado por la falta de supresión de la hormona de crecimiento después de el test de supresión con glucosa oral. Los adenomas secretores de TSH causan elevados niveles de tiroxina libre asociado a falta de supresión de tirotrofina.
Acromegalia.
La acromegalia, que yo creo que esta paciente tiene, es debido a la hiperproducción de hormona de crecimiento. La unión de la hormona de crecimiento a los receptores hepáticos, hace que se liberen a la circulación sistémica IGF-1. La hormona de crecimiento y el IGF-1 tienen efectos en muchos tejidos, en el balance de líquidos, y en la homeostasis de la glucosa. El diagnóstico debe ser considerado en un paciente con hallazgos clínicos tales como prognatismo, prominencia frontal, profundos pliegues nasolabiales, cráneo engrosado, separación de las piezas dentarias, mal cierre dentario, edema facial, macroglosia, crecimiento de las manos y pies, verrugas cutáneas, transpiración excesiva, acné, cefalea, alta estatura (en aquellos en que el trastorno se desarrolla antes de completar la pubertad), hipogonadismo, resistencia a la insulina, o diabetes mellitus, hipertensión, apnea del sueño, síndrome del tunel carpiano, artralgias, hipertrofia cardíaca, disfunción valvular, y pólipos colónicos. (10,11) Esta paciente tiene muchos hallazgos clínicos de acromegalia: hipogonadismo, cambios esqueléticos, acné, intolerancia a la glucosa, apnea del sueño, y artralgias. La irregularidad menstrual de esta paciente puede ser causada por hipogonadismo gonadotrófico debido a alteración de la liberación de LH y FSH por la masa tumoral (12), o aumento de la hormona de crecimiento, que puede inducir ovario poliquístico como estado anovulatorio. Un exceso de hormona de crecimiento aumenta la resistencia a la insulina, posiblemente debido a efecto celular directo o a la movilización de ácidos grasos libres.
En un estudio de 14 mujeres con acromegalia activa, 50% tuvieron ovarios poliquísticos en la ecografía y 43% llenaban los criterios de Rotterdam para el fenotipo de síndrome de ovario poliquístico. (13) Las mujeres con acromegalia frecuentemente tienen signos y síntomas de hiperandrogenismo, con niveles normales de estrógenos y testosterona, y bajos niveles de globulinas transportadoras de hormonas sexuales. La hormona de crecimiento o el IGF-1 o ambos pueden afectar la función ovárica, o la hormona de crecimiento puede producir estos cambios indirectamente a través de la hiperinsulinemia. (12,13) Esta paciente tenía acromegalia activa mientras estaba embarazada, lo cual puede haber contribuido a su diabetes gestacional; y probablemente también contribuya a la continua intolerancia a la glucosa.
Esta paciente tenía varias características que pueden haber conducido a un diagnóstico temprano de acromegalia. La presencia de un patrón hormonal de hipogonadismo hipogonadotrófico en el contexto de una evaluación por infertilidad obliga a realizar una evaluación pituitaria por medio de RMN. Su estado oligo-ovulatorio y el hiperandrogenismo clínico reúne los criterios fenotípicos de síndrome de ovario poliquístico, y de esta manera este caso resalta la necesidad de considerar causas alternativas de fenotipo de síndrome de ovario poliquístico. Sus hallazgos clínicos eran sugestivos de acromegalia, y hubiese estado indicada la medición del nivel de IGF-1 sérico para chequear el exceso de hormona de crecimiento, así como un test de supresión de hormona de crecimiento después de una carga de glucosa oral.
La acromegalia no tratada disminuye la sobrevida, particularmente en aquellos con diabetes mellitus o enfermedad cardíaca. (14) El tratamiento inicial es generalmente la resección quirúrgica, que fue probablemente el procedimiento llevado a cabo en este caso. Frecuentemente, puede quedar tumor residual después de la cirugía, y el manejo médico es necesario. La terapia médica primaria son los análogos de la somatostatina, antagonistas de los receptores de la hormona de crecimiento, agonistas dopaminérgicos, o la combinación de ellos. La radioterapia puede ser necesaria en algunos casos. (15)
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Cuál es el diagnóstico de los estudiantes?
A Harvard Medical Student: Nosotros pensamos que la causa más probable de los síntomas de esta mujer era un adnoma pituitario secretor de hormona de crecimiento dado la masa en la silla turca y los hallazgos clínicos de acromegalia.
Dr. Lisa B. Nachtigall (Neuroendocrnología): Nosotros pensamos que esta paciente tenía acromegalia causada por un macroadenoma pituitario secretor de hormona de crecimiento. Los resultados de los campos visuales fueron normales. Los tests de laboratorio mostraron que el nivel de IGF-1 estaba levemente elevado, en un nivel de 574 ng/ml (normal 114 a 492). Un test de tolerancia a la glucosa para supresión de hormona de crecimiento, fue marcadamente anormal: después de una carga de 75 g de carga de glucosa el nadir del nivel de la hormona de crecimiento fue de 72 ng por ml (normal menor de 1). Tests adicionales fueron realizados para evaluar otras funciones de la pituitaria anterior, ya que en los pacientes con masa selar, la compresión puede causar disfunción de cualquier hormona del eje hipofisario. Aunque la tirotrofina era normal, el nivel de T4 libre era bajo, hallazgo consistente con hipotiroidismo central. El nivel de cortisol estimulado era normal. Los niveles de LH , FSH, y estradiol eran bajos, hallazgo consistente con hipogonadismo hipogonadotrófico. La hemoglobina glicosilada estaba levemente elevada, hallazgo sugestivo de disfunción metabólica asociada con acromegalia. La prolactina estaba levemente elevada (medida que fue lllevada a cabo en una muestra diluida), que podría haber sido causada por co-secreción de prolactina y hormona de crecimiento, o por efecto de compresión del tallo por el tumor (efecto tallo).
Nuestro diagnóstico preoperatorio fue acromegalia, con hipotiroidismo central, e hipogonadismo hipogonadotrófico. La reserva adrenal era normal. Nosotros recomendamos resección transesfenoidal del tumor, que es lo que se llevó a cabo.
Diagnóstico:
Acromegalia debido a macroadenoma pituitario secretor de hormona de crecimiento. Discusión Patológica.
Patología: Nosotros recibimos el tumor como múltiples fragmentos de tejido que medían 2.0 por 1.5 por 0.4 cm en conjunto. La evaluación microscópica (Figura 2A y 2B) confirmaron el diagnóstico de adenoma pituitario con moderado pleomorfismo celular. Estudios inmunohistoquímicos revelaron que la mayor parte de las células tumorales eran reactivas para hormona de crecimiento humana (Figura 2C ), algunas células tumorales eran reactivas para prolactina, y ocasionales células eran reactivas para la subunidad alfa. La tinción inmunohistoquímica para citoqueratina CAM 5.2 (Figura 2D) reveló un patrón citoplasmático difuso de positividad. El índice de proliferación, medido con inmunotinción con Ki67 fue menos de 1% (Figura 2D inserto). Un bajo índice de proliferación y un patrón de tinción fibrilar difuso se asocia con menor riesgo de recurrencia. (16,17)
Figura 2. Examen Patológico de una Muestra de Tumor Pituitario de Resección Transesfenoidal.
Un extendido del tumor (Panel A, hematoxilina eosina) es hipercelular, con núcleos uniformes de tamaño medio, relativamente uniformes; sin embargo, también se notaban algunas células esparcidas de mayor tamaño, pleomórficas. En un corte (Panel B hematoxilina eosina), el tumor está compuesto de láminas de células neuroendocrinas monomorfas con abundante citoplasma rosado, y pérdida de la arquitectura glandular pituitaria. Un estudio inmunohistoquímico reveló fuerte positividad para hormona de crecimiento humana en la mayoría de las células tumorales (Panel C inmunoperoxidasa); unas pocas células tumorales eran positivas para subunidad alfa y prolactina (no mostrados). Las células tumorales muestran un fuerte patrón fibrilar de CAM 5.2 de expresión de citoqueratina (Panel D, inmunoperoxidasa) La fracción de proliferación con Ki67 es menos de 1%) Dr. Harris: Dr. Nachtigall, podría decirnos cómo está la paciente ahora?
Dr. Nachtigall: en una visita de seguimiento a las 6 semanas de posopertaorio, una RMN no mostró evidencias de tumor. Los campos visuales seguían siendo normales. Había una rápida resolución o resolución de los signos y síntomas de acromegalia, incluyendo el síndrome del tunel carpiano, dolores articulares y rigidez, ronquidos, acné, e hirsutismo, y el tamaño del anillo y de los zapatos de la paciente disminuyeron. Reaparecieron los períodos menstruales normales. Los niveles de glucosa en ayunas fueron normales. El nivel de IGF-1 era normal de 369 ng por ml. Sin embargo, después de un test de tolerancia oral a la glucosa, el nivel de hormona de crecimiento permaneció elevada en 2.5 ng/ml (normal menos de 1). El resto de la función pituitaria así como la hemoglobina glicosilada volvieron a ser normales. Debido al elevado nadir de hormona de crecimiento en el test de tolerancia oral a la glucosa, ella comenzó con terapia médica con bajas dosis de análogos de somatostatina. A las diez semanas de postoperatorio se comenzó con 10 mg de octreotide mensualmente.
Ella continuó con esta terapia hasta alrededor de 7 meses de postoperatorio, cuando deseó concebir otra vez. Su RMN permanecía normal y sus campos visuales normales. Concibió espontáneamente casi justo al año de postoperatorio. El nivel de IGF-1 y los resultados de la función tiroidea, glucemia, y campos visuales fueron normales durante todo el embarazo y dio a luz a un niño sano. Ochos meses más tarde, sin embargo, el nivel de IGF-1 fue de 646 ng/ml, y recomenzó con inyecciones mensuales de octreotide. El nivel de IGF-1 es normal ahora, y 2,5 años después de la remoción del adenoma la paciente está bien.
Diagnóstico Anatómico:
Adenoma pituitario con producción de hormona de crecimiento. Conclusiones del Caso.
Cuando escuchamos el término acromegalia, nos vienen a la mente las imágenes de los antiguos libros de semiología, donde comenzábamos a familiarizarnos con el aspecto de pacientes afectados con distintas patologías. En el caso de esta particular entidad, todavía recordamos esos marcados prognatismos, y la exageración de rasgos faciales hasta lo grotesco, así como todavía recordamos a nuestros Maestros decir frases como: “facies de mascarón de proa”, o “sospechar acromegalia en todo paciente que cada año debe agrandar el anillo, cambiar de número de calzado o de sombrero”. Sin embargo, si nosotros esperamos estas manifestaciones para pensar en el diagnóstico de acromegalia, seguramente va a ser poco lo que podamos hacer de allí en más, para cambiar la historia natural de la enfermedad, así como reducir su morbimortalidad.La acromegalia, producida la mayoría de las veces por un tumor hipofisario benigno secretor de hormona de crecimiento, es, como se dijo en este ateneo, una enfermedad que disminuye la expectativa y la calidad de vida. Por qué lo hace? Seguramente por que el diagnóstico se hace la mayoría de las veces en estadios avanzados, cuando probablemente, una gran masa selar en sus comienzos, ya ha dejado de ser selar, para producir una compresión de las estructuras vecinas, dañando al resto de las funciones endocrinas hipofisarias, al tallo, al hipotálamo, el quiasma óptico etc. Es sabido también que el aumento de la mortalidad de estos pacientes, obedece a causas cardiovasculares y al aumento del riesgo de neoplasias. Estas complicaciones pueden ser prevenidas con una resección transesfenoidal del tumor en las primeras etapas del proceso. En estadios avanzados, la enfermedad y su tratamiento tienen mal pronóstico.
Quién piensa aunque sea fugazmente en acromegalia ante una intolerancia a los hidratos de carbono en un test de sobrecarga de glucosa?, o, ante un cuadro articular caracterizado por artralgias inespecíficas o aún artritis?, ante una cefalea incaracterística? Cuantos pacientes con acroparestesias nocturnas o tunel carpiano nos evocan aunque sea como diagnóstico diferencial, acromegalia? O, en cuantos hipertensos o pacientes con hipertrofia de VI en el ecocardiograma, o aún insuficiencia cardíaca, alguna vez consideramos el diagnóstico?
Para establecer un diagnóstico precoz de la enfermedad, debemos siempre recordar que antes de dar los signos y síntomas característicos, estadio en el cual cualquier persona no médico la sospecha, el proceso se expresa durante períodos prolongados con manifestaciones sutiles.
Para tener en claro la real dimensión del espectro clínico de la enfermedad citamos a continuación algunas de las manifestaciones frecuentes de la misma, y de cómo afectan los diferentes sistemas.
EFECTOS LOCALES DEL TUMOR.
- Agrandamiento hipofisario.
- Defectos en los campos visuales.
- Parálisis de pares craneales.
- Cefalea.
SISTEMA SOMÁTICO.
- Agrandamiento de acros, incluyendo el grosor de los tejidos blandos de manos y pies.
- Sistema músculo-esquelético: gigantismo, prognatismo, mala oclusión dentaria, artralgias, artritis, síndrome del tunel carpiano, acroparestesias, miopatía proximal, hipertrofia de los huesos frontales.
PIEL Y SISTEMA GASTROINTESTINAL.
- Hiperhidrosis.
- Seborrea.
- Acrocordones o fibromas blandos de cuello, también conocidos como papilomas cutáneos.
- Pólipos colónicos.
- Hipertrofia ventricular izquierda.
- Miocardiopatía.
- Hipertensión arterial.
- Insuficiencia cardíaca.
- Trastornos del sueño.
- Apnea del sueño (central u obstructiva).
- Narcolepsia.
VISCEROMEGALIAS.
- Lengua.
- Glándula tiroides.
- Glándulas salivales.
- Hígado.
- Bazo.
- Riñones.
- Próstata.
SISTEMA ENDÓCRINO-METABÓLICO.
- Reproducción: alteraciones menstruales, galactorrea, disminución de la líbido, impotencia, bajos niveles de globulinas transportadoras de hormonas sexuales.
- Neoplasias endocrinas múltiples tipo I: hiperparatiroidismo, tumores de los islotes pancreáticos.
- Hidratos de carbono: intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, diabetes mellitus.
- Lípidos: hipertrigliceridemia.
- Minerales: hipercalciuria, niveles aumentados de 25-hidroxivitamina D3.
- Electrolitos: bajos niveles de renina, aumento de los niveles de aldosterona.
- Tiroides: bajos niveles de globulina transportadora de tiroxina, bocio.
Muchas veces es útil, ante la más mínima sospecha, solicitar al paciente fotografías antiguas, que nos permitirán apreciar con claridad el trabajo de la hormona de crecimiento.
Lamentablemente, el 75% de los pacientes, tienen macroadenomas (tumores de 10 mm o más) al momento de establecerse el diagnóstico, y algunos de estos tumores ya tienen extensión supraselar o paraselar.
A modo de ilustración del tema, y sin pretender abordarlo en forma exhaustiva, digamos que la acromegalia es un síndrome clínico que resulta de la secreción exagerada de hormona de crecimiento. Tiene una incidencia anual de 3 a 4 personas por millón, y el promedio de edad al diagnóstico es 40 a 45 años. La causa más común de acromegalia es un adenoma hipofisario secretor de hormona de crecimiento, los cuales constituyen un tercio de todos los adenomas secretores hipofisarios.
Existe en el 40% de estos adenomas secretores de hormona de crecimiento, una mutación activadora del gen de la subunidad alfa de la proteína estimulatoria del nucleótido guanina (Gs-alfa), la cual resulta en una activación constitutiva de la adenilciclasa, que juega un rol en la división celular y en la secreción de hormona de crecimiento por estos adenomas.
Las manifestaciones clínicas de la acromegalia son atribuibles a la alta concentración tanto de hormona de crecimiento (GH) como de insulin-like growth factor-I (IGF-I) (también conocido como somatomedina-C) producida por el hígado, y cuya síntesis es dependiente de la GH.
Para terminar, digamos que el diagnóstico precoz de acromegalia no es fácil, y requiere un bajo umbral de sospecha ante las innumerables formas de expresión inicial de la enfermedad. Por eso no es infrecuente que los pacientes pasen años visitando diferentes especialidades hasta que a alguien se le ocurre iniciar un algoritmo diagnóstico.
Aún ante las dificultades diagnósticas, debemos tratar de diagnosticar el proceso antes de que por ejemplo, un odontólogo consultado espontáneamente por nuestro paciente nos lo envíe para descartar acromegalia, sospechada por mala oclusión dentaria.
Fuente
From the Neuroendocrine Unit (A.L.U.) and the Departments of Radiology (P.W.S.) and Pathology (M.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (A.L.U.), Radiology (P.W.S.), and Pathology (M.S.), Harvard Medical School — both in Boston; and the Pituitary Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville (A.L.U.).
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