El excesivo consumo de alcohol es una de las más importantes causas de muerte prevenible en el mundo. (1,2) La muerte asociada al alcoholismo es desproporcionadamente mayor en gente de edad joven.
El exceso de consumo de alcohol se asocia tanto a daño hepático a corto plazo como a largo plazo, varios tipos de cáncer, accidentes laborales y accidentes automovilísticos, violencia social y doméstica, rupturas matrimoniales, y daño social y de las relaciones familiares. (3)
La asociación entre ingesta de alcohol y enfermedad hepática alcohólica ha sido documentada, aunque la cirrosis hepática se desarrolla sólo en una pequeña proporción de pacientes que consumen altas cantidades de alcohol. (4) El riesgo de cirrosis aumenta proporcionalmente con el consumo de más de30 gramos de alcohol por día; el riesgo más alto se asocia con el consumo de más de 120 gramos de alcohol por día. (4) La prevalencia de cirrosis es 1% en personas que toman 30 a 60 gramos de alcohol por día, y hasta 5,7% en aquellos que consumen más de 120 gramos por día. Se presume que hay otros factores tales como el sexo (4,5), características genéticas (6), e influencias ambientales (incluyendo infecciones virales crónicas) (7), que juegan algún rol en la génesis de la enfermedad hepática alcohólica.
El uso crónico de alcohol puede causar varios tipos de injuria hepatocelular. El uso regular de alcohol, aún por pocos días, puede ocasionar hígado graso (también llamado esteatosis hepática), que es un trastorno en el que los hepatocitos contienen gotitas macrovesiculares de triglicéridos. Aunque el hígado graso alcohólico se resuelve con abstinencia, la esteatosis predispone a las personas que siguen consumiendo, a la fibrosis hepática y cirrosis. (8)
Nos ocuparemos en este espacio de la hepatitis alcohólica, una forma tratable de enfemedad alcohólica hepática. Dado que hasta un 40% de los pacientes con hepatitis alcohólica mueren dentro de los 6 meses después del comienzo del cuadro, un diagnóstico y tratamiento apropiado son esenciales.
La hepatitis alcohólica (HA) es un síndrome clínico de ictericia y fallo hepático, que generalmente ocurre después de consumo intenso de alcohol (promedio 100 gramos/día). (9) No es raro que el paciente con HA, haya cesado su ingesta alcohólica varias semanas antes del comienzo de los síntomas. La edad típica de presentación es40 a 60 años. Aunque el sexo femenino es un factor de riesgo independiente de HA, más hombres consumen en exceso, y por eso hay más hombres que mujeres con enfermedad alcohólica hepática. (9) El tipo de bebida alcohólica consumida no parece afectar el riesgo de hepatitis alcohólica. La incidencia es desconocida, pero la prevalencia fue aproximadamente de 20% en una cohorte de 1604 pacientes con alcoholismo que se sometieron a biopsia hepática. (9)
El signo cardinal de la HA es el rápido inicio de ictericia. Otros signos y síntomas comunes incluyen: fiebre, ascitis, y pérdida de masa muscular proximal. Los pacientes con HA severa pueden tener encefalopatía. El hígado está típicamente agrandado y doloroso a la palpación. Un soplo sobre la región hepática puede auscultarse en más del 50 por ciento de los pacientes!!!
La microscopía hepática en pacientes con HA revela injuria hepatocelular, caracterizada por balonamiento (hinchazón) que a menudo contiene cuerpos de inclusión amorfos, eosinofílicos llamados cuerpos de Mallory (también llamados hialina alcohólica) rodeados por neutrófilos (Figura 1 y 2). (15)
Figura 1.
Histopatología Hepática de un Paciente con Hepatitis Alcohólica.
Hepatitis alcohólica caracterizada por balonamiento hepatocitario (flechas curvas). Algunos hepatocitos contienen gotitas de grasa o esteatosis (cabeza de flecha), mientras que otros pueden contener cuerpos de Mallory (flecha corta), a menudo rodeada por neutrófilos (flecha larga). (hematoxilina-eosina).
Figura 2.
Cuerpos de Mallory en una Hepatitis Alcohólica.
Biopsia hepática a gran aumento en hepatitis alcohólica que muestra grasa macrovesicular y cuerpos de Mallory (flechas) que son acumulaciones de material eosinofílica intracelular. Estos cambios son similares a la esteatohepatitis no alcohólica.
La presencia en los hepatocitos de grandes glóbulos grasos (también conocido como esteatosis), es común de ver en la HA.La fibrosis intrasinusoidal (fibrosis evidente entre la célula endotelial y el hepatocito), es una lesión característica de la hepatitis alcohólica. La fibrosis perivenular, la fibrosis periportal, y la cirrosis, que son elementos típicos de la fibrosis alcohólica, a menudo coexisten con la HA. Datos histológicos adicionales asociados con la hepatitis alcohólica pueden incluir degeneración espumosa de los hepatocitos y necrosis hialina esclerosante aguda.
La esteatohepatitis no-alcohólica (NASH), una condición asociada a obesidad y resistencia insulínica, comparte muchos hallazgos histológicos con la hepatitis alcohólica, incluyendo balonamiento hepatocitario, esteatosis, cuerpos de Mallory, inflamación, colágeno intrasinusoidal, fibrosis y cirrosis. Sin embargo, la severidad de esos cambios es usualmente mayor en la HA, y la colestasis, frecuente en HA, no está presente en la esteatohepatitis no alcohólica. Una biopsia hepática no es de mucha ayuda para diferenciar causa de esteatosis, cuerpos de Mallory, y fibrosis, en un paciente obeso que a su vez toma mucho alcohol.
La recuperación de una HA se produce si hay una completa abstinencia alcohólica, el síndrome clínico ha sido leve, y se administra un tratamiento apropiado. Dentro de varias semanas después de la suspensión de la ingesta alcohólica, la ictericia y la fiebre pueden resolverse (16), pero la ascitis y la encefalopatía hepática pueden persistir por meses a años. Tanto la ictericia persistente como la insuficiencia renal son de mal pronóstico. (14,17) Desafortunadamente, aún cuando los pacientes adhieren a todas las medidas indicadas y cumplen todas las indicaciones médicas, la recuperación de una HA no está garantizada. (18)
La combinación de un nivel de aspartato-aminotransferasa elevada (pero <300 UI), una relación de aspartato-aminotransferasa y alanino-aminotransferasa mayor a 2, un nivel de bilirrubina total de más de 5 mg/dl, un RIN elevado, y neutrofilia en un paciente con ascitis y antecedentes de consumo intensivo de alcohol, son indicativos de HA hasta que se demuestre lo contrario. En algunos casos puede ser necesario interrogar a miembros de la familia o las personas que viven con el paciente para confirmar el uso de alcohol. (19,20)
El diagnóstico diferencial de la HA incluye: esteatohepatitis no-alcohólica, hepatitis viral aguda o crónica, injuria hepática inducida por drogas, enfermedad de Wilson fulminante, enfermedad hepática autoinmune, deficiencia de alfa-1 antitripsina, absceso hepático piogénico, colangitis ascendente, y descompensación asociada a carcinoma hepatocelular.
Los hallazgos de la biopsia hepática pueden confirmar los hallazgos descriptos antes, y pueden ayudar a descartar otras enfermedades, pero la biopsia hepática no es requerida para establecer el diagnóstico de HA. El riesgo de hemorragia durante y después de la biopsia puede reducirse utilizando la vía transyugular. Una biopsia hepática no se recomienda para confirmar o descartar abstinencia, ya que es difícil el tiempo desde la suspensión del hábito alcohólico en base a la resolución histológica. (21)
Los pacientes deben estudiarse en busca de infecciones bacterianas tales como neumonía, peritonitis bacteriana espontánea, e infecciones urinarias, recurriendo a hemocultivos, urocultivos, recuentos hematológicos en sangre periférica, cultivo de líquido ascítico si este existe, y radiografía de tórax. La ecografía hepática es útil para descartar absceso hepático, carcinoma hepatocelular, y obstrucción biliar, cualquiera de los cuales puede ser confundido con HA. La ecografía puede también ser utilizada para control de punción ascítica dirigida. El Doppler puede ser útil dado que una velocidad sistólica pico o un aumento en el diámetro de la arteria hepática pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. (22)
Una variedad de sistemas de scoring han sido utilizados para evaluar la severidad de la HA y guiar su tratamiento (Tabla 1).
El score de Maddrey, también llamado test de función discriminatoria de Maddrey, el score de Glasgow, y el score de MELD (Model for End-Stage Liver Disease), ayudan al clínico a decidir si se debe iniciar tratamiento con corticosteroides, mientras que el score de Lille o modelo de Lille, está diseñado para ayudar al clínico a decidir si deben suspender los corticosteroides 1 semana después de iniciado el tratamiento. (23-26) Estos sistemas de scoring comparten elementos tales como el nivel de bilirrubina sérico y el tiempo de protrombina (RIN) (Tabla 1). El test de Maddrey tiene la ventaja de ser el test que se ha utilizado durante más tiempo, aunque tiene cierta dificultad cuando se dispone sólo del RIN y no del tiempo de protrombina (actual y control). El score de Glasgow, al menos en un estudio mostró que pacientes con alto valor de test de Maddrey se beneficieban más con corticosteroides. (27) El MELD es fácil de determinar (ver www.mayoclinic.org/meld/mayomodel17.html ); mayores niveles de MELD indican peor pronóstico), y su utilidad en evaluar la hepatitis alcohólica ha sido sugerida en estudios retrospectivos. (28) La validez de los scores de Glasgow y de Lille han sido establecidos en poblaciones fuera de los países de origen.
El test de Maddrey se calcula: 4,6 x (tiempo de protrombina del paciente – tiempo de protrombina control, en segundos) + nivel de bilirrubina sérica en mg/dl. Un valor de más de 32 indica hepatitis alcohólica severa y es el umbral para comenzar tratamiento con corticosteroides. (23)
En 2005, investigadores de Glasgow (24) reportaron los resultados de un análisis de regresión logística identificando variables relacionadas a la sobrevida a los 28 días y 84 días después de la internación hospitalaria en una gran cohorte de pacientes con hepatitis alcohólica; en base a esos resultados, ellos desarrollaron una nueva herramienta llamada el score de la hepatitis alcohólica de Glasgow (que no debe ser confundido con el score de coma de Glasgow). Con esta herramienta, se usan la edad, el recuento de glóbulos blancos periféricos, la urea, la bilirrubina, y el tiempo de protrombina o el RIN para identificar pacientes en mayor riesgo de muerte en ausencia de tratamiento, para poder seleccionar aquellos quienes se podrían beneficiar del uso de corticosteroides. Un estudio mostró que los pacientes con test de Maddrey de 32 o más y un score de hepatitis alcohólica de Glagow de 9 o más quienes son tratados con corticosteroides, tienen tasas de sobrevida a los 84 días de 59%, comparados con 38% de sobrevida entre los no tratados. (27)
Algunos pacientes con hepatitis alcohólica son candidatos al transplante hepático. El score MELD, que está basado en una escala numérica, predice el riesgo de muerte mientras se espera por un transplante hepático; el score está basado en los niveles séricos de creatinina y bilirrubina y el RIN. En dos estudios retrospectivos, el score de MELD predijo mortalidad a corto plazo en pacientes con hepatitis alcohólica tan bien como el test de Maddrey. (25,28) Un score de MELD de 21 o más se asoció a mortalidad de 20% a los 90 días; Dunn y colaboradores sugieren que el score de 21 o más es un umbral apropiado para colocar al paciente en ensayos experimentales para autilizar “agentes terapéuticos potenciales”. (25)
El alcohol es metabolizado en el hepatocito a través de la oxidación a acetaldehído, y subsecuentemente a acetato de acetaldehído. El metabolismo oxidativo del alcohol genera un exceso de reductores equivalentes, primariamente en la forma de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NAD), que es NADH. Los cambios en los potenciales de óxido-reducción NADH–NAD+ en el hígado, inhiben tanto la oxidación de ácidos grasos, como el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, y pueden promover la lipogénesis. (29) Además, el etanol promueve el metabolismo lipídico a través de la inhibición de los PPAR-α (peroxisome-proliferator–activated receptor α) y de la AMP kinasa, y estimulación del Esterol Elemento Regulador De La Proteína De Unión (sterol regulatory element-binding protein 1 o SREBPs), un factor de transcripción unido a la membrana. (30-32) La suma de estos efectos, resultan en depósitos grasos y remodelado en el hígado (Figura3 A B, y Figura 3C ).
Figura 3.
El etanol promueve la translocación de lipopolisacáridos (LPS) desde la luz del intestino delgado y grueso hacia la vena porta por donde viaja hacia el hígado (Figura3 A ). El hígado normal contiene sinusoides tapizados con células endoteliales. Las células de Kupffer se localizan en los sinusoides, mientras que las células estrelladas hepáticas (células de Ito) se localizan entre las células endoteliales y el hepatocito (espacio de Disse) (Figura 3 B). En las células de Kupffer, los lipopolisacáridos se unen a CD14, que se combina con TLR4 (toll-like receptor 4), activando finalmente múltiples genes de citoquinas. La oxidasa de NADPH libera especies reactivas del oxígeno (ROS), que activan genes de citoquinas dentro de las células de Kupffer, y pueden tener efectos en los hepatocitos y en las células estrelladas. Las citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) tienen efectos tanto paracrinos en los hepatocitos, como efectos sistémicos tales como fiebre, anorexia, y pérdida de peso. La interleukina-8 y la proteína quimiotáctica monocitaria 1 (MCP-1) atraen neutrófilos y macrófagos. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), y el factor de crecimiento transformador β (TGF-β) contribuyen a la activación, migración y multiplicación de las células estrelladas hepáticas, aumentando la fibrosis hepática. En el hepatocito, el etanol es convertido a acetaldehído por la enzima citosólica alcohol deshidrogenasa (ADH) y la enzima microsomal citocromo P-450 2E1 (CYP2E1) (Figura 3 C ).
El acetaldehído es convertido a acetato. Esas reacciones producen NADH e inhiben la oxidación de los triglicéridos y ácidos grasos. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) liberadas por CYP2E1 y la mitocondria causan peroxidación lipídica y producen carbonil proteínas. Los productos de lipoperoxidación pueden combinarse con acetaldehído y con proteínas para producir neoantígenos, que pueden estimular una respuesta autoinmune. La inhibición de los proteosomas reduce el catabolismo de las proteínas dañadas y puede contribuir a la acumulación de citoqueratina y la formación de cuerpos de Mallory. La reducción en las enzimas que convierten la homocisteína a metionina aumenta la concentración de homocisteína, produciendo stress del retículo endoplásmico. Las proteínas de unión del elemento regulador por esteroles 1c (SREBP-1c) es liberado del retículo endoplásmico por stress e inicia la transcripción de los genes afectados a la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos. La unión disminuida de los PPAR-α (peroxisome-proliferator–activated receptor α) al DNA reduce la expresión de los genes afectados a la oxidación de ácidos grasos. El transporte de glutation desde el citosol a la mitocondria está reducido. La activación del Fas y el receptor de TNF (TNF-R1) activa la caspasa 8, causando injuria mitocondrial y abriendo el poro de transición mitocondrial (MTP), liberando el citocromo c, y activando caspasas, que contribuyen a la apoptosis. La activación de Fas y del receptor de TNF 1 (TNF-R1) conduce a la activación del factor nuclear- κB (NF-κB) y a la expresión de genes que promueven la sobrevida celular. En las Figuras 3 B y C, las líneas sólidas indican vías establecidas, y las líneas discontinuas indican relaciones indirectas o putativas entre entidades.
A pesar de todo lo que se sabe, todavía no está claro cómo el metabolismo del alcohol se asocia a la génesis de la enfermedad alcohólica hepática.
Recientes avances en la comprensión de la patogénesis de la injuria hepática inducida por alcohol y en nuevos approachs terapéuticos han provenido de estudios en animales, muchos usando infusiones de alcohol y grasa en el estómago de ratas (33), los cuales resultaron en lesiones hepáticas que mimetizan la hepatitis alcohólica en humanos, aunque con poca fibrosis. (34) La endotoxina (la actividad biológica de la cual se asocia con LPS o lipopolisacárido, un componente de la pared externa de la bacteria gram negativa) es un desencadenante clave del proceso inflamatorio en el modelo experimental. La permeabilidad del intestino, que es el resultado de factores que favorecen o restringen la traslocación, o la transferencia de LPS-endotoxina desde la luz del intestino hacia la sangre portal (35), parece estar alterada después de larga exposición al alcohol (Figura3 A ).
El pretratamiento con antibióticos para limpiar la flora intestinal, o con lactobacillus para repoblar el intestino, pueden evitar el aumento de LPS-endotoxina que ocurre con la infusión de alcohol o grasa, y puede abolir la injuria hepática alcohólica. (34,36,37) De la misma manera, en humanos, tanto la permeabilidad del intestino, como los niveles circulantes de LPS-endotoxina están elevados en pacientes con injuria hepática alcohólica. (38,39)
Cuando la LPS-endotoxina entran a la circulación portal, se une a la proteína transportadora de LPS (LPS-binding protein), un paso requerido para la respuesta inflamatoria e histopatológica a la exposición al alcohol en modelos experimentales. (40) El complejo LPS- LPS-binding protein se une al receptor CD14 de la membrana celular de la célula de Kupffer hepática (Figura 3 B). Las células de Kupffer son fundamentales para el desarrollo de hepatitis alcohólica en modelos experimentales. (41) La activación de las células de Kupffer por la LPS-endotoxina requiere tres proteínas celulares: CD14 (también conocidas como antígeno de diferenciación monocítica), el toll-like receptor 4 (TLR4), y una proteína llamda MD2, que se asocia a TLR4 para unirse al complejo LPS–LPS-binding protein. (34,42,43) La cascada de señalización TLR4 incluye la activación de early growth response 1 (EGR1) (o factor temprano de crecimiento 1), un factor de transcripción génico inmediato temprano en dedo de zinc, el factor nuclear- κB (NF-κB), y el adaptador a TLR4 conocido como toll–interleukin-1–receptor domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF). (44,45) EGR1 juega un rol clave en la producción de TNF-α estimulado por lipopolisacárido; en ratones, su ausenciapreviene la injuria hepática inducida por alcohol. La señalización dependiente de TRIF contribuye al daño hepático inducido por alcohol mediado por TLR4. (46)
La ingestión de alcohol aumenta la excreción de marcadores oxidativos de stress, y en humanos, los más altos niveles se observan en personas con hepatitis alcohólica. (47) Estudios en ratas sugieren que las células de Kupffer activadas y los hepatocitos son la fuente de radicales libres (especialmente oxígeno reactivos intermedios), que son producidos en respuesta a una corta o larga exposición al alcohol. (48,49) El stress oxidativo media la injuria hepática inducida por alcohol, al menos en parte, a través de la actividad del citocromo P-450 2E1 (50,51), lo cual conduce a daño mitocondrial, activación de la apoptosis dependiente de retículo endoplásmico, y up regulation de la síntesis lipídica. (52,53)
El TNF-α producido por las células de Kupffer parece jugar un rol fundamental en la génesis de la hepatitis alcohólica. Los niveles circulantes de TNF-α son mayores en pacientes con hepatitis alcohólica que en aquellos alcohólicos intensos con cirrosis hepática inactiva, alcohólicos intensos sin enfermedad hepática, y que en personas que nunca tomaron alcohol y no tienen enfermedad hepática (54), y mayore niveles de TNF-α se asocian a mayor mortalidad. (54) La expresión del gen TNF-α estuvo aumentado en el tejido hepático de pacientes con severa hepatitis alcohólica en un estudio. (55) La injuria hepática está sustancialmente reducida cuando se administra alcohol y grasas en ratones knockout para receptor 1 de TNF (TNF-R1), o ratas que han sido tratadas con anticuerpos anti- TNF-α o talidomida (que reduce la producción de TNF-α). (56-58)
La citotoxicidad inducida por TNF-α es mediada a través de TNF-R1 (Figura2C ) (56) La capacidad peroxidativa de TNF-α en hepatocitos está restringido a las mitocondrias y está exacerbada por la depleción mitocondrial de glutation inducida por alcohol, sugiriendo que la mitocondria es el target de TNF-α. (59,60) El consumo a largo plazo de alcohol altera el equilibrio intracelular entre los niveles de S-adenosilmetionina y S-adenosilhomocisteína, lo que resulta en una disminución de la relación S-adenosilmetionina/S-adenosilhomocisteína. (61,62) Una disminución en esta relación puede contribuir a la injuria hepática inducida por alcohol, ya que la S-adenosilhomocisteína exacerba la hepatotoxicidad de TNF-α, mientras que la S-adenosilmetionina la disminuye.
La administración de etanol, causa tanto liberación de citocromo c mitocondrial, como expresión del Fas ligando, lo que lleva a apoptosis hepática a través de la activación de la vía de la caspasa-3. (63) Además, la acción conjunta de TNF-α y señales apoptóticas mediadas por Fas puede aumentar la sensibilidad de los hepatocitos a la injuria, a través de un aumento en la activación de las células T natural killer en el hígado. (64)
El tratamiento de la hepatitis alcohólica incluye medidas generales para pacientes con enfermedad hepática descompensada, así como medidas específicas dirigidas a la injuria hepática de base. (Tabla 2)
Las medidas generales incluyen tratamiento de la ascitis (restricción de sal y diuréticos) y tratamiento de la encefalopatía hepática (lactulosa, y antibióticos para limpieza del colon). Las infecciones deben ser tratadas con antibióticos apropiados, elegidos de acuerdo a la sensibilidad del organismo aislado. La alimentación enteral puede ser necesaria si el paciente está anoréxico. Una ingesta diaria de proteínas de1,5 g por kg de peso corporal es recomendada, aún en pacientes con encefalopatía hepática. La tiamina y otras vitaminas deben ser administradas de acuerdo a la Dietary Reference Intakes. (80) El delirium tremens y el síndrome de supresión aguda alcohólica y abstinencia deben ser tratados con benzodiacepinas de acción corta, a pesar de ser potenciales precipitantes de encefalopatía hepática. (81) El síndrome hepatorrenal debe ser tratado con albúmina y vasoconstrictores (terlipresina, midodrine, y octreótido o norepinefrina). (82-84)
Abstinencia de Alcohol.
La inmediata y definitiva supresión del consumo de alcohol es indispensables para prevenir la progresión de la HA. Se debe interconsultar a especialistas en adicción para administrar un tratamiento específico adecuado a cada paciente con HA. (65) No ha habido estudios que evalúen la eficacia de medicamentos que intentan reducir la abstinencia alcohólica en pacientes con HA, aunque el baclofen, un agonista del receptor de GABA (γ-aminobutyric acid), ha sido recientemente estudiado en abstinencia a corto plazo en alcohólicos cirróticos. (85) Tendría un aceptable perfil de seguridad, a diferencia de naltrexona o acamprosate para los cuales no ha sido establecido aún su lugar en estos pacientes.
Los corticosteroides suprimen el proceso inflamatorio, en parte por inhibir la acción de factores de transcripción tales como activador de proteína 1 (AP-1), y NF-κB. (86) En la HA, este efecto se manifiesta por una reducción de los niveles circulantes de las citoquinas inflamatorias interleukina-8 y TNF-α, de las moléculas de adhesión intracelular solubles 1 en la sangre venosa hepática, y en la expresión de moléculas de adhesión 1 en las membranas hepatocitarias. (87,88)
El uso de corticosteroides para tratar HA ha sido controversial, debido a hallazgos divergentes en estudios individuales y en metaanálisis. (66-69) Un metaanálisis reciente no apoyó el uso de corticosteroides, aunque los autores concluyeron que base de la evidencia está comprendida por ensayos clínicos heterogéneos y alto riesgo de sesgo. (69) No obstante, el mismo metaanálisis mostró que los corticosteroides redujeron significativamente la mortalidad en el subgrupo de pacientes que enroló pacientes con test de función discriminatoria de Maddrey de al menos 32, o encefalopatía hepática. De la misma manera, un reanálisis de los datos individuales combinados de los tres estudios más recientes en que los corticosteroides fueron administrados a los pacientes por 28 días, indicaron que las tasas de sobrevida al mes para pacientes con HA severa (función discriminatoria de Maddrey de ≥32 o encefalopatía hepática), de quienes fueron tratados con corticosteroides fue 85%, comparado con 65% para aquellos que recibieron placebo (P=0.001). (18) La terapia más común con corticosteroides para pacientes con HA es la prednisolona 40 mg por día por 28 días. Al final del tratamiento, la prednisolona puede ser interrumpida bruscamente (17), o la dosis puede ser gradualmente disminuida en un período de 3 semanas. (66) Las indicaciones para el tratamiento incluyen una función discriminatoria de Maddrey de 32 o más (o un MELD de 21 o más) en ausencia de sepsis, síndrome hepatorrenal, infección crónica por virus B, o hemorragia gastrointestinal. Cinco pacientes necesitaron ser tratados para prevenir una muerte. (70)
Algunos datos sugieren que la decisión de interrumpir la prednisolona debido a la pérdida de eficacia puede ser determinada con el score de Lille después de 7 días de tratamiento ( www.lillemodel.com ). Un score de Lille mayor de 0,45 indica falta de respuesta a los corticosteroides, y además predice una sobrevida a los 6 meses menor de 25%.
Desafortunadamente la HA no responde a los corticosteroides en 40% de los pacientes. Ningún otro tratamiento, incluyendo pentoxifilina (ver más abajo) ha sido identificado como efectivo en este subgrupo. (89)
Los corticosteroides no deben ser administrados a pacientes con función discriminatoria de Maddrey de menos de 32 o MELD de menos de 21 hasta que los datos disponibles permitan identificar pacientes con mayor riesgo de muerte a corto plazo.
Pentoxifilina.
Un ensayo randomizado controlado mostró que la pentoxiflina, un inhibidor de la fosfodiesterasa con muchos efectos, incluyendo modulación de la transcripción de TNF-α, redujo la mortalidad a corto plazo en pacientes con HA. En un estudio, 101 pacientes con función discriminatoria de 32 o más, se les administró placebo o pentoxifilina 400 mg tres veces por día por 28 días. (71) Ninguno de los pacientes recibió corticosteroides. Doce de los 49 pacientes en el grupo pentoxifilina (24%), y 24 de 52 pacientes en el grupo placebo (46%) murieron durante la hospitalización (P<;0,01). El síndrome hepatorrenal fue la causa de muerte en 6 de las 12 muertes (50%) en el grupo pentoxifilina, y en 22 de las 24 muertes (92%) en el grupo placebo. Curiosamente los niveles seriados de TNF-α no difirieron significativamente entre los dos grupos durante el estudio, lo cual sugiere que la eficacia de la pentoxifilina en HA puede ser independiente de TNF-α. Se especula que mientras los corticosteroides influencian en la inflamación hepática, el beneficio de la terapia con pentoxifilina puede estar relacionada con la prevención del síndrome hepatorrenal. A pesar de la ausencia de estudios confirmatorios, la pentoxifilina es un agente valioso para algunos pacientes.
Dos agentes anti-TNF han sido estudiados como terapia para la hepatitis alcohólica: infliximab y etanercept. Tres pequeños estudios preliminares de infliximab (dos no-randomizados y uno randomizado) tuvieron resultados alentadores que motivaron la necesidad de hacer estudios más grandes para eveluar su real eficacia. (90-92) Los resultados de los ensayos randomizados compararon los efectos dei nfusión intravenosa de infliximab más prednisolona contra placebo más prednisolona en pacientes con severa HA (función discriminatoria de Maddrey ≥32). (72) Sin embargo, el ensayo fue detenido tempranamente por el monitoreo independiente de datos de exceso significativo de infecciones severas y aumento no significativo de muertes en el grupo infliximab. La dosis de infliximab (infusión intravenosa de 10 mg por kg de peso tres veces por día, los días 1, 14, y 28) ha sido criticado por lo alto de la dosis, comparado con otros estudios que usan 5 mg por kg.
Etanercept pareció aumentar la sobrevida a corto plazo con HA en un pequeño estudio piloto (93), aunque un subsecuente ensayo randomizado controlado contra placebo conducido por los mismos investigadores mostró peor tasa de sobrevida a los 6 meses en el grupo tratado con etanercept. (74) La opinión actual es que los agentes anti-TNF-α no deben ser usados fuera de los ensayos clínicos en HA.
Todos los pacientes con HA están mal nutridos (74), y el riesgo de muerte está cercanamente relacionado con el grado de mal nutrición. (75) La alimentación parenteral y enteral mejora el status nutricional pero no mejora la sobrevida a corto plazo. (76) Un ensayo controlado randomizado comparó alimentación por sonda nasointestinal (2000 calorías por día) contra terapia con prednisolona (40 mg de prednisolona por día) por 28 días en 71 pacientes con severa HA. La tasa de sobrevida en los dos grupos fue similar a los 28 días y al año, sugiriendo que el soporte nutricional puede ser tan efectivo como los corticosteroides en algunos pacientes. (94)
Los esteroides anabólicos androgénicos, que aumentan la masa muscular en sujetos sanos, no mejoran la sobrevida en pacientes con HA. (77) Aunque la enfermedad alcohólica hepática se asocia con aumento de stress oxidativo, estudios de tratamientos con antioxidantes , incluyendo vitamina E, y silimarina, el ingrediente activo de la leche del cardo, no han demostrado beneficios en sobrevida ni en pacientes con hepatitis alcohólica ni en pacientes con cirrosis. (78,79)
Ni la administración de colchicina oral, ni propiltiouracilo, ni un régimen combinado de insulina y glucagon son efectivos en pacientes con hepatitis alcohólica.
La HA ha sido considerada una contraindicación absoluta para el transplante hepático. (95,96) La mayoría de los transplantes hepáticos requieren abstinencia alcohólica mínima de 6 meses antes de que el paciente con HA sea considerado para transplante. (97) Desafortunadamente muchos pacientes mueren en este intervalo. Veldt y col han sugerido que el paciente con fallo hepático como consecuencia de HA que no se recupera en los primeros 3 meses de abstinencia, raramente sobrevivirá. (98) Por lo tanto, en los centros de transplante tienen un dilema en aquelos pacientes con HA severa que no se recuperan con la abstinencia, soporte nutricional y corticosteroides. Recientemente ha salido publicado en "The New England Journal of Medicine" un artículo( http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105703 ), donde se concluye que el transplante hepático puede ser una alternativa en estos pacientes severamente enfermos, aún sin considerar el plazo de 6 meses, ya que durante ese tiempo fallecen la mayoría si no se transplantan.
Aún así, en estos casos, la vuelta al consumo de alcohol post transplante sigue siendo motivo de preocupación.
Bibliografía
El exceso de consumo de alcohol se asocia tanto a daño hepático a corto plazo como a largo plazo, varios tipos de cáncer, accidentes laborales y accidentes automovilísticos, violencia social y doméstica, rupturas matrimoniales, y daño social y de las relaciones familiares. (3)
La asociación entre ingesta de alcohol y enfermedad hepática alcohólica ha sido documentada, aunque la cirrosis hepática se desarrolla sólo en una pequeña proporción de pacientes que consumen altas cantidades de alcohol. (4) El riesgo de cirrosis aumenta proporcionalmente con el consumo de más de
El uso crónico de alcohol puede causar varios tipos de injuria hepatocelular. El uso regular de alcohol, aún por pocos días, puede ocasionar hígado graso (también llamado esteatosis hepática), que es un trastorno en el que los hepatocitos contienen gotitas macrovesiculares de triglicéridos. Aunque el hígado graso alcohólico se resuelve con abstinencia, la esteatosis predispone a las personas que siguen consumiendo, a la fibrosis hepática y cirrosis. (8)
Nos ocuparemos en este espacio de la hepatitis alcohólica, una forma tratable de enfemedad alcohólica hepática. Dado que hasta un 40% de los pacientes con hepatitis alcohólica mueren dentro de los 6 meses después del comienzo del cuadro, un diagnóstico y tratamiento apropiado son esenciales.
Presentación Clínica de la Hepatitis Alcohólica.
La hepatitis alcohólica (HA) es un síndrome clínico de ictericia y fallo hepático, que generalmente ocurre después de consumo intenso de alcohol (promedio 100 gramos/día). (9) No es raro que el paciente con HA, haya cesado su ingesta alcohólica varias semanas antes del comienzo de los síntomas. La edad típica de presentación es
El signo cardinal de la HA es el rápido inicio de ictericia. Otros signos y síntomas comunes incluyen: fiebre, ascitis, y pérdida de masa muscular proximal. Los pacientes con HA severa pueden tener encefalopatía. El hígado está típicamente agrandado y doloroso a la palpación. Un soplo sobre la región hepática puede auscultarse en más del 50 por ciento de los pacientes!!!
Los estudios de laboratorio característicamente revelan niveles séricos de aspartato-aminotransferasa (TGO) que es más del doble del límite máximo normal, aunque raramente supera las 300 UI/ml, mientras que los niveles séricos de alanino-aminotransferasa (TGP) son menores. La relación entre aspartato-aminotransferasa y la alanino-aminotransferasa es usualmente más de 2, aunque este hallazgo no es específico ni sensible. (10) Los mecanismos propuestos para esta alta relación son: actividad reducida de alanino-aminotransferasa, la depleción de fosfato de piridoxal inducida por alcohol, y la actividad aumentada de la aspartato-aminotransferasa mitocondrial. (11,13) El recuento de glóbulos blancos, el recuento de neutrófilos, el nivel de bilirrubina sérica, y el RIN (relación entre el tiempo de coagulación del paciente y el tiempo de referencia normal) están elevados. Un nivel elevado de creatinina sérica, si está presente, es un signo ominoso, debido a que probablemente anuncie el inicio del síndrome hepato-renal y muerte. (14)
La microscopía hepática en pacientes con HA revela injuria hepatocelular, caracterizada por balonamiento (hinchazón) que a menudo contiene cuerpos de inclusión amorfos, eosinofílicos llamados cuerpos de Mallory (también llamados hialina alcohólica) rodeados por neutrófilos (Figura 1 y 2). (15)
Figura 1.
Histopatología Hepática de un Paciente con Hepatitis Alcohólica.
Hepatitis alcohólica caracterizada por balonamiento hepatocitario (flechas curvas). Algunos hepatocitos contienen gotitas de grasa o esteatosis (cabeza de flecha), mientras que otros pueden contener cuerpos de Mallory (flecha corta), a menudo rodeada por neutrófilos (flecha larga). (hematoxilina-eosina).
Figura 2.
Cuerpos de Mallory en una Hepatitis Alcohólica.
Biopsia hepática a gran aumento en hepatitis alcohólica que muestra grasa macrovesicular y cuerpos de Mallory (flechas) que son acumulaciones de material eosinofílica intracelular. Estos cambios son similares a la esteatohepatitis no alcohólica.
La presencia en los hepatocitos de grandes glóbulos grasos (también conocido como esteatosis), es común de ver en la HA.La fibrosis intrasinusoidal (fibrosis evidente entre la célula endotelial y el hepatocito), es una lesión característica de la hepatitis alcohólica. La fibrosis perivenular, la fibrosis periportal, y la cirrosis, que son elementos típicos de la fibrosis alcohólica, a menudo coexisten con la HA. Datos histológicos adicionales asociados con la hepatitis alcohólica pueden incluir degeneración espumosa de los hepatocitos y necrosis hialina esclerosante aguda.
La esteatohepatitis no-alcohólica (NASH), una condición asociada a obesidad y resistencia insulínica, comparte muchos hallazgos histológicos con la hepatitis alcohólica, incluyendo balonamiento hepatocitario, esteatosis, cuerpos de Mallory, inflamación, colágeno intrasinusoidal, fibrosis y cirrosis. Sin embargo, la severidad de esos cambios es usualmente mayor en la HA, y la colestasis, frecuente en HA, no está presente en la esteatohepatitis no alcohólica. Una biopsia hepática no es de mucha ayuda para diferenciar causa de esteatosis, cuerpos de Mallory, y fibrosis, en un paciente obeso que a su vez toma mucho alcohol.
La recuperación de una HA se produce si hay una completa abstinencia alcohólica, el síndrome clínico ha sido leve, y se administra un tratamiento apropiado. Dentro de varias semanas después de la suspensión de la ingesta alcohólica, la ictericia y la fiebre pueden resolverse (16), pero la ascitis y la encefalopatía hepática pueden persistir por meses a años. Tanto la ictericia persistente como la insuficiencia renal son de mal pronóstico. (14,17) Desafortunadamente, aún cuando los pacientes adhieren a todas las medidas indicadas y cumplen todas las indicaciones médicas, la recuperación de una HA no está garantizada. (18)
Diagnóstico de Hepatitis Alcohólica.
La combinación de un nivel de aspartato-aminotransferasa elevada (pero <300 UI), una relación de aspartato-aminotransferasa y alanino-aminotransferasa mayor a 2, un nivel de bilirrubina total de más de 5 mg/dl, un RIN elevado, y neutrofilia en un paciente con ascitis y antecedentes de consumo intensivo de alcohol, son indicativos de HA hasta que se demuestre lo contrario. En algunos casos puede ser necesario interrogar a miembros de la familia o las personas que viven con el paciente para confirmar el uso de alcohol. (19,20)
El diagnóstico diferencial de la HA incluye: esteatohepatitis no-alcohólica, hepatitis viral aguda o crónica, injuria hepática inducida por drogas, enfermedad de Wilson fulminante, enfermedad hepática autoinmune, deficiencia de alfa-1 antitripsina, absceso hepático piogénico, colangitis ascendente, y descompensación asociada a carcinoma hepatocelular.
Los hallazgos de la biopsia hepática pueden confirmar los hallazgos descriptos antes, y pueden ayudar a descartar otras enfermedades, pero la biopsia hepática no es requerida para establecer el diagnóstico de HA. El riesgo de hemorragia durante y después de la biopsia puede reducirse utilizando la vía transyugular. Una biopsia hepática no se recomienda para confirmar o descartar abstinencia, ya que es difícil el tiempo desde la suspensión del hábito alcohólico en base a la resolución histológica. (21)
Los pacientes deben estudiarse en busca de infecciones bacterianas tales como neumonía, peritonitis bacteriana espontánea, e infecciones urinarias, recurriendo a hemocultivos, urocultivos, recuentos hematológicos en sangre periférica, cultivo de líquido ascítico si este existe, y radiografía de tórax. La ecografía hepática es útil para descartar absceso hepático, carcinoma hepatocelular, y obstrucción biliar, cualquiera de los cuales puede ser confundido con HA. La ecografía puede también ser utilizada para control de punción ascítica dirigida. El Doppler puede ser útil dado que una velocidad sistólica pico o un aumento en el diámetro de la arteria hepática pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. (22)
Evaluación de la Severidad de la Hepatitis Alcohólica.
Una variedad de sistemas de scoring han sido utilizados para evaluar la severidad de la HA y guiar su tratamiento (Tabla 1).
Tabla 1.
Sistemas de Scoring Utilizados para Evaluar Pronóstico en Hepatitis Alcohólica. El score de Maddrey, también llamado test de función discriminatoria de Maddrey, el score de Glasgow, y el score de MELD (Model for End-Stage Liver Disease), ayudan al clínico a decidir si se debe iniciar tratamiento con corticosteroides, mientras que el score de Lille o modelo de Lille, está diseñado para ayudar al clínico a decidir si deben suspender los corticosteroides 1 semana después de iniciado el tratamiento. (23-26) Estos sistemas de scoring comparten elementos tales como el nivel de bilirrubina sérico y el tiempo de protrombina (RIN) (Tabla 1). El test de Maddrey tiene la ventaja de ser el test que se ha utilizado durante más tiempo, aunque tiene cierta dificultad cuando se dispone sólo del RIN y no del tiempo de protrombina (actual y control). El score de Glasgow, al menos en un estudio mostró que pacientes con alto valor de test de Maddrey se beneficieban más con corticosteroides. (27) El MELD es fácil de determinar (ver www.mayoclinic.org/meld/mayomodel17.html ); mayores niveles de MELD indican peor pronóstico), y su utilidad en evaluar la hepatitis alcohólica ha sido sugerida en estudios retrospectivos. (28) La validez de los scores de Glasgow y de Lille han sido establecidos en poblaciones fuera de los países de origen.
El test de Maddrey se calcula: 4,6 x (tiempo de protrombina del paciente – tiempo de protrombina control, en segundos) + nivel de bilirrubina sérica en mg/dl. Un valor de más de 32 indica hepatitis alcohólica severa y es el umbral para comenzar tratamiento con corticosteroides. (23)
En 2005, investigadores de Glasgow (24) reportaron los resultados de un análisis de regresión logística identificando variables relacionadas a la sobrevida a los 28 días y 84 días después de la internación hospitalaria en una gran cohorte de pacientes con hepatitis alcohólica; en base a esos resultados, ellos desarrollaron una nueva herramienta llamada el score de la hepatitis alcohólica de Glasgow (que no debe ser confundido con el score de coma de Glasgow). Con esta herramienta, se usan la edad, el recuento de glóbulos blancos periféricos, la urea, la bilirrubina, y el tiempo de protrombina o el RIN para identificar pacientes en mayor riesgo de muerte en ausencia de tratamiento, para poder seleccionar aquellos quienes se podrían beneficiar del uso de corticosteroides. Un estudio mostró que los pacientes con test de Maddrey de 32 o más y un score de hepatitis alcohólica de Glagow de 9 o más quienes son tratados con corticosteroides, tienen tasas de sobrevida a los 84 días de 59%, comparados con 38% de sobrevida entre los no tratados. (27)
Algunos pacientes con hepatitis alcohólica son candidatos al transplante hepático. El score MELD, que está basado en una escala numérica, predice el riesgo de muerte mientras se espera por un transplante hepático; el score está basado en los niveles séricos de creatinina y bilirrubina y el RIN. En dos estudios retrospectivos, el score de MELD predijo mortalidad a corto plazo en pacientes con hepatitis alcohólica tan bien como el test de Maddrey. (25,28) Un score de MELD de 21 o más se asoció a mortalidad de 20% a los 90 días; Dunn y colaboradores sugieren que el score de 21 o más es un umbral apropiado para colocar al paciente en ensayos experimentales para autilizar “agentes terapéuticos potenciales”. (25)
El score de Lille, que está basado en datos pretratamiento más la respuesta de los niveles séricos de bilirrubina a un curso de 7 días de corticosteroides, puede ser usado para determinar si los corticosteroides deben ser discontinuados por falta de respuesta. (26)
Mecanismos de la Injuria Hepática Inducida por Alcohol.
El alcohol es metabolizado en el hepatocito a través de la oxidación a acetaldehído, y subsecuentemente a acetato de acetaldehído. El metabolismo oxidativo del alcohol genera un exceso de reductores equivalentes, primariamente en la forma de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NAD), que es NADH. Los cambios en los potenciales de óxido-reducción NADH–NAD+ en el hígado, inhiben tanto la oxidación de ácidos grasos, como el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, y pueden promover la lipogénesis. (29) Además, el etanol promueve el metabolismo lipídico a través de la inhibición de los PPAR-α (peroxisome-proliferator–activated receptor α) y de la AMP kinasa, y estimulación del Esterol Elemento Regulador De La Proteína De Unión (sterol regulatory element-binding protein 1 o SREBPs), un factor de transcripción unido a la membrana. (30-32) La suma de estos efectos, resultan en depósitos grasos y remodelado en el hígado (Figura
Figura 3.
El etanol promueve la translocación de lipopolisacáridos (LPS) desde la luz del intestino delgado y grueso hacia la vena porta por donde viaja hacia el hígado (Figura
El acetaldehído es convertido a acetato. Esas reacciones producen NADH e inhiben la oxidación de los triglicéridos y ácidos grasos. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) liberadas por CYP2E1 y la mitocondria causan peroxidación lipídica y producen carbonil proteínas. Los productos de lipoperoxidación pueden combinarse con acetaldehído y con proteínas para producir neoantígenos, que pueden estimular una respuesta autoinmune. La inhibición de los proteosomas reduce el catabolismo de las proteínas dañadas y puede contribuir a la acumulación de citoqueratina y la formación de cuerpos de Mallory. La reducción en las enzimas que convierten la homocisteína a metionina aumenta la concentración de homocisteína, produciendo stress del retículo endoplásmico. Las proteínas de unión del elemento regulador por esteroles 1c (SREBP-1c) es liberado del retículo endoplásmico por stress e inicia la transcripción de los genes afectados a la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos. La unión disminuida de los PPAR-α (peroxisome-proliferator–activated receptor α) al DNA reduce la expresión de los genes afectados a la oxidación de ácidos grasos. El transporte de glutation desde el citosol a la mitocondria está reducido. La activación del Fas y el receptor de TNF (TNF-R1) activa la caspasa 8, causando injuria mitocondrial y abriendo el poro de transición mitocondrial (MTP), liberando el citocromo c, y activando caspasas, que contribuyen a la apoptosis. La activación de Fas y del receptor de TNF 1 (TNF-R1) conduce a la activación del factor nuclear- κB (NF-κB) y a la expresión de genes que promueven la sobrevida celular. En las Figuras 3 B y C, las líneas sólidas indican vías establecidas, y las líneas discontinuas indican relaciones indirectas o putativas entre entidades.
ALDH significa aldehído deshidrogenasa, AMPK AM P es proteína kinasa activada, EGR1 respuesta de crecimiento temprana 1, ERK es la señal extracelular regulado por kinasa, FA ácidos grasos, GSH es glutation, MAA es malondialdehído-acetaldehído aduct, SAHS, es adenosilhomocisteína, SAMe S- adenosil-L-metionina, y TRIF receptor toll interleukina 1 conteniendo adaptadores que inducen beta interferón.
A pesar de todo lo que se sabe, todavía no está claro cómo el metabolismo del alcohol se asocia a la génesis de la enfermedad alcohólica hepática.
Recientes avances en la comprensión de la patogénesis de la injuria hepática inducida por alcohol y en nuevos approachs terapéuticos han provenido de estudios en animales, muchos usando infusiones de alcohol y grasa en el estómago de ratas (33), los cuales resultaron en lesiones hepáticas que mimetizan la hepatitis alcohólica en humanos, aunque con poca fibrosis. (34) La endotoxina (la actividad biológica de la cual se asocia con LPS o lipopolisacárido, un componente de la pared externa de la bacteria gram negativa) es un desencadenante clave del proceso inflamatorio en el modelo experimental. La permeabilidad del intestino, que es el resultado de factores que favorecen o restringen la traslocación, o la transferencia de LPS-endotoxina desde la luz del intestino hacia la sangre portal (35), parece estar alterada después de larga exposición al alcohol (Figura
El pretratamiento con antibióticos para limpiar la flora intestinal, o con lactobacillus para repoblar el intestino, pueden evitar el aumento de LPS-endotoxina que ocurre con la infusión de alcohol o grasa, y puede abolir la injuria hepática alcohólica. (34,36,37) De la misma manera, en humanos, tanto la permeabilidad del intestino, como los niveles circulantes de LPS-endotoxina están elevados en pacientes con injuria hepática alcohólica. (38,39)
Cuando la LPS-endotoxina entran a la circulación portal, se une a la proteína transportadora de LPS (LPS-binding protein), un paso requerido para la respuesta inflamatoria e histopatológica a la exposición al alcohol en modelos experimentales. (40) El complejo LPS- LPS-binding protein se une al receptor CD14 de la membrana celular de la célula de Kupffer hepática (Figura 3 B). Las células de Kupffer son fundamentales para el desarrollo de hepatitis alcohólica en modelos experimentales. (41) La activación de las células de Kupffer por la LPS-endotoxina requiere tres proteínas celulares: CD14 (también conocidas como antígeno de diferenciación monocítica), el toll-like receptor 4 (TLR4), y una proteína llamda MD2, que se asocia a TLR4 para unirse al complejo LPS–LPS-binding protein. (34,42,43) La cascada de señalización TLR4 incluye la activación de early growth response 1 (EGR1) (o factor temprano de crecimiento 1), un factor de transcripción génico inmediato temprano en dedo de zinc, el factor nuclear- κB (NF-κB), y el adaptador a TLR4 conocido como toll–interleukin-1–receptor domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF). (44,45) EGR1 juega un rol clave en la producción de TNF-α estimulado por lipopolisacárido; en ratones, su ausenciapreviene la injuria hepática inducida por alcohol. La señalización dependiente de TRIF contribuye al daño hepático inducido por alcohol mediado por TLR4. (46)
La ingestión de alcohol aumenta la excreción de marcadores oxidativos de stress, y en humanos, los más altos niveles se observan en personas con hepatitis alcohólica. (47) Estudios en ratas sugieren que las células de Kupffer activadas y los hepatocitos son la fuente de radicales libres (especialmente oxígeno reactivos intermedios), que son producidos en respuesta a una corta o larga exposición al alcohol. (48,49) El stress oxidativo media la injuria hepática inducida por alcohol, al menos en parte, a través de la actividad del citocromo P-450 2E1 (50,51), lo cual conduce a daño mitocondrial, activación de la apoptosis dependiente de retículo endoplásmico, y up regulation de la síntesis lipídica. (52,53)
El TNF-α producido por las células de Kupffer parece jugar un rol fundamental en la génesis de la hepatitis alcohólica. Los niveles circulantes de TNF-α son mayores en pacientes con hepatitis alcohólica que en aquellos alcohólicos intensos con cirrosis hepática inactiva, alcohólicos intensos sin enfermedad hepática, y que en personas que nunca tomaron alcohol y no tienen enfermedad hepática (54), y mayore niveles de TNF-α se asocian a mayor mortalidad. (54) La expresión del gen TNF-α estuvo aumentado en el tejido hepático de pacientes con severa hepatitis alcohólica en un estudio. (55) La injuria hepática está sustancialmente reducida cuando se administra alcohol y grasas en ratones knockout para receptor 1 de TNF (TNF-R1), o ratas que han sido tratadas con anticuerpos anti- TNF-α o talidomida (que reduce la producción de TNF-α). (56-58)
La citotoxicidad inducida por TNF-α es mediada a través de TNF-R1 (Figura
La administración de etanol, causa tanto liberación de citocromo c mitocondrial, como expresión del Fas ligando, lo que lleva a apoptosis hepática a través de la activación de la vía de la caspasa-3. (63) Además, la acción conjunta de TNF-α y señales apoptóticas mediadas por Fas puede aumentar la sensibilidad de los hepatocitos a la injuria, a través de un aumento en la activación de las células T natural killer en el hígado. (64)
Tratamiento de la Hepatitis Alcohólica.
El tratamiento de la hepatitis alcohólica incluye medidas generales para pacientes con enfermedad hepática descompensada, así como medidas específicas dirigidas a la injuria hepática de base. (Tabla 2)
Tabla 2. Terapias para la Hepatitis Alcohólica.
Las medidas generales incluyen tratamiento de la ascitis (restricción de sal y diuréticos) y tratamiento de la encefalopatía hepática (lactulosa, y antibióticos para limpieza del colon). Las infecciones deben ser tratadas con antibióticos apropiados, elegidos de acuerdo a la sensibilidad del organismo aislado. La alimentación enteral puede ser necesaria si el paciente está anoréxico. Una ingesta diaria de proteínas de
Abstinencia de Alcohol.
La inmediata y definitiva supresión del consumo de alcohol es indispensables para prevenir la progresión de la HA. Se debe interconsultar a especialistas en adicción para administrar un tratamiento específico adecuado a cada paciente con HA. (65) No ha habido estudios que evalúen la eficacia de medicamentos que intentan reducir la abstinencia alcohólica en pacientes con HA, aunque el baclofen, un agonista del receptor de GABA (γ-aminobutyric acid), ha sido recientemente estudiado en abstinencia a corto plazo en alcohólicos cirróticos. (85) Tendría un aceptable perfil de seguridad, a diferencia de naltrexona o acamprosate para los cuales no ha sido establecido aún su lugar en estos pacientes.
Corticosteroides.
Los corticosteroides suprimen el proceso inflamatorio, en parte por inhibir la acción de factores de transcripción tales como activador de proteína 1 (AP-1), y NF-κB. (86) En la HA, este efecto se manifiesta por una reducción de los niveles circulantes de las citoquinas inflamatorias interleukina-8 y TNF-α, de las moléculas de adhesión intracelular solubles 1 en la sangre venosa hepática, y en la expresión de moléculas de adhesión 1 en las membranas hepatocitarias. (87,88)
El uso de corticosteroides para tratar HA ha sido controversial, debido a hallazgos divergentes en estudios individuales y en metaanálisis. (66-69) Un metaanálisis reciente no apoyó el uso de corticosteroides, aunque los autores concluyeron que base de la evidencia está comprendida por ensayos clínicos heterogéneos y alto riesgo de sesgo. (69) No obstante, el mismo metaanálisis mostró que los corticosteroides redujeron significativamente la mortalidad en el subgrupo de pacientes que enroló pacientes con test de función discriminatoria de Maddrey de al menos 32, o encefalopatía hepática. De la misma manera, un reanálisis de los datos individuales combinados de los tres estudios más recientes en que los corticosteroides fueron administrados a los pacientes por 28 días, indicaron que las tasas de sobrevida al mes para pacientes con HA severa (función discriminatoria de Maddrey de ≥32 o encefalopatía hepática), de quienes fueron tratados con corticosteroides fue 85%, comparado con 65% para aquellos que recibieron placebo (P=0.001). (18) La terapia más común con corticosteroides para pacientes con HA es la prednisolona 40 mg por día por 28 días. Al final del tratamiento, la prednisolona puede ser interrumpida bruscamente (17), o la dosis puede ser gradualmente disminuida en un período de 3 semanas. (66) Las indicaciones para el tratamiento incluyen una función discriminatoria de Maddrey de 32 o más (o un MELD de 21 o más) en ausencia de sepsis, síndrome hepatorrenal, infección crónica por virus B, o hemorragia gastrointestinal. Cinco pacientes necesitaron ser tratados para prevenir una muerte. (70)
Algunos datos sugieren que la decisión de interrumpir la prednisolona debido a la pérdida de eficacia puede ser determinada con el score de Lille después de 7 días de tratamiento ( www.lillemodel.com ). Un score de Lille mayor de 0,45 indica falta de respuesta a los corticosteroides, y además predice una sobrevida a los 6 meses menor de 25%.
Desafortunadamente la HA no responde a los corticosteroides en 40% de los pacientes. Ningún otro tratamiento, incluyendo pentoxifilina (ver más abajo) ha sido identificado como efectivo en este subgrupo. (89)
Los corticosteroides no deben ser administrados a pacientes con función discriminatoria de Maddrey de menos de 32 o MELD de menos de 21 hasta que los datos disponibles permitan identificar pacientes con mayor riesgo de muerte a corto plazo.
Pentoxifilina.
Un ensayo randomizado controlado mostró que la pentoxiflina, un inhibidor de la fosfodiesterasa con muchos efectos, incluyendo modulación de la transcripción de TNF-α, redujo la mortalidad a corto plazo en pacientes con HA. En un estudio, 101 pacientes con función discriminatoria de 32 o más, se les administró placebo o pentoxifilina 400 mg tres veces por día por 28 días. (71) Ninguno de los pacientes recibió corticosteroides. Doce de los 49 pacientes en el grupo pentoxifilina (24%), y 24 de 52 pacientes en el grupo placebo (46%) murieron durante la hospitalización (P<;0,01). El síndrome hepatorrenal fue la causa de muerte en 6 de las 12 muertes (50%) en el grupo pentoxifilina, y en 22 de las 24 muertes (92%) en el grupo placebo. Curiosamente los niveles seriados de TNF-α no difirieron significativamente entre los dos grupos durante el estudio, lo cual sugiere que la eficacia de la pentoxifilina en HA puede ser independiente de TNF-α. Se especula que mientras los corticosteroides influencian en la inflamación hepática, el beneficio de la terapia con pentoxifilina puede estar relacionada con la prevención del síndrome hepatorrenal. A pesar de la ausencia de estudios confirmatorios, la pentoxifilina es un agente valioso para algunos pacientes.
Terapia Anti-TNF- α.
Dos agentes anti-TNF han sido estudiados como terapia para la hepatitis alcohólica: infliximab y etanercept. Tres pequeños estudios preliminares de infliximab (dos no-randomizados y uno randomizado) tuvieron resultados alentadores que motivaron la necesidad de hacer estudios más grandes para eveluar su real eficacia. (90-92) Los resultados de los ensayos randomizados compararon los efectos dei nfusión intravenosa de infliximab más prednisolona contra placebo más prednisolona en pacientes con severa HA (función discriminatoria de Maddrey ≥32). (72) Sin embargo, el ensayo fue detenido tempranamente por el monitoreo independiente de datos de exceso significativo de infecciones severas y aumento no significativo de muertes en el grupo infliximab. La dosis de infliximab (infusión intravenosa de 10 mg por kg de peso tres veces por día, los días 1, 14, y 28) ha sido criticado por lo alto de la dosis, comparado con otros estudios que usan 5 mg por kg.
Etanercept pareció aumentar la sobrevida a corto plazo con HA en un pequeño estudio piloto (93), aunque un subsecuente ensayo randomizado controlado contra placebo conducido por los mismos investigadores mostró peor tasa de sobrevida a los 6 meses en el grupo tratado con etanercept. (74) La opinión actual es que los agentes anti-TNF-α no deben ser usados fuera de los ensayos clínicos en HA.
Soporte Nutricional.
Todos los pacientes con HA están mal nutridos (74), y el riesgo de muerte está cercanamente relacionado con el grado de mal nutrición. (75) La alimentación parenteral y enteral mejora el status nutricional pero no mejora la sobrevida a corto plazo. (76) Un ensayo controlado randomizado comparó alimentación por sonda nasointestinal (2000 calorías por día) contra terapia con prednisolona (40 mg de prednisolona por día) por 28 días en 71 pacientes con severa HA. La tasa de sobrevida en los dos grupos fue similar a los 28 días y al año, sugiriendo que el soporte nutricional puede ser tan efectivo como los corticosteroides en algunos pacientes. (94)
Otros Agentes Farmacológicos.
Los esteroides anabólicos androgénicos, que aumentan la masa muscular en sujetos sanos, no mejoran la sobrevida en pacientes con HA. (77) Aunque la enfermedad alcohólica hepática se asocia con aumento de stress oxidativo, estudios de tratamientos con antioxidantes , incluyendo vitamina E, y silimarina, el ingrediente activo de la leche del cardo, no han demostrado beneficios en sobrevida ni en pacientes con hepatitis alcohólica ni en pacientes con cirrosis. (78,79)
Ni la administración de colchicina oral, ni propiltiouracilo, ni un régimen combinado de insulina y glucagon son efectivos en pacientes con hepatitis alcohólica.
Transplante Hepático.
La HA ha sido considerada una contraindicación absoluta para el transplante hepático. (95,96) La mayoría de los transplantes hepáticos requieren abstinencia alcohólica mínima de 6 meses antes de que el paciente con HA sea considerado para transplante. (97) Desafortunadamente muchos pacientes mueren en este intervalo. Veldt y col han sugerido que el paciente con fallo hepático como consecuencia de HA que no se recupera en los primeros 3 meses de abstinencia, raramente sobrevivirá. (98) Por lo tanto, en los centros de transplante tienen un dilema en aquelos pacientes con HA severa que no se recuperan con la abstinencia, soporte nutricional y corticosteroides. Recientemente ha salido publicado en "The New England Journal of Medicine" un artículo( http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105703 ), donde se concluye que el transplante hepático puede ser una alternativa en estos pacientes severamente enfermos, aún sin considerar el plazo de 6 meses, ya que durante ese tiempo fallecen la mayoría si no se transplantan.
Aún así, en estos casos, la vuelta al consumo de alcohol post transplante sigue siendo motivo de preocupación.
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1 comentario:
Excelente, como siempre!!
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