Síndrome "DRESS" (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) por Minociclina.

Hospital "Ángel Pintos de Azul"

Se presenta una paciente internada en la Sala de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul, quien consultó por un cuadro interpretado como: Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos asociado a Minociclina. Este síndrome se lo conoce en la literatura Inglesa como DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome).

Presentación del Caso:


Una paciente de 25 años, en tratamiento por acné severo con minociclina 200 mg diarios presentó al cabo de 20 días de la administración del antibiótico: fiebre, rash morbiliforme pruriginoso generalizado, asociado a malestar general, poliadenopatías, poliartralgias, eosinofilia y aumento de transaminasas.
A pesar de la suspensión del agente ofensor en forma inmediata al sospecharse la asociación, los síntomas no remitieron por lo que se interna para tratamiento parenteral.

Examen físico:

Paciente en mal estado general, con prurito generalizado severo, subfebril, (37,6ºC) edema facial con eritema difuso, TA 105/60 mmHg, frecuencia cardíaca 100 por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minuto. Refiere poliartralgias en codos hombros y rodillas, así como lumbalgia baja. No se objetivó artritis en ninguna de las articulaciones mencionadas.

Se observa a nivel de piel, rash generalizado de tipo morbiliforme con leve componente purpúrico en región anterior de muslos.
Se palpan adenomegalias en regiones supraclaviculares, laterocervicales, submentonianas, axilares, e inguinales, algunas de más de 1 cm de diámetro, moviles, y exquisitamente dolorosas.
El hígado impresiona levemente aumentado de tamaño y sensible a la palpación. No hay esplenomegalia.

Laboratorio:
GR 4450000, Hto 39%, VCM 87 u3, Hb 11 g/dl. GB 16900 Neutrófilos 50% (8450/mm3) Eosinófilos 15% (2535/mm3) Basófilos 0% Linfocitos 31% (5239), Monocitos 4% (676/mm3).
Urea 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl.
TGO 66 (VR hasta 30) TGP 305 (VR hasta 30) FAL 417 (VR hasta 250).
Eritrosedimentación 10 mm. Sedimento de orina normal, aunque con un notable aumento de la celularidad. Al no disponer de la técnica de Hansel, no podemos saber si había predominancia de eosinófilos en el sedimento.
FAN, Latex AR, CMV, EBV, negativos.
Ecografía abdominal normal. ECG normal.
Rx de tórax, normal
La paciente fue medicada con prednisona 1 mg/kg de peso asociado a antihistamínicos H1 Y H2 con mejoría del cuadro en el término de 3 o 4 días, en relación a disminución del eritema, pero persistían al cabo de 1 semana.

Debido al franco mejoramiento del estado general, y a la no evolución a formas más graves de dermopatía (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson la paciente se externa para seguimiento ambulatorio. En el último control de laboratorio, hubo una pequeño aumento de las enzimas hepáticas

Presentamos un caso de DRESS asociado a minociclina, que es un antibiótico derivado semisintético de tetraciclina, usado muy frecuentemente en dermatología para el tratamiento del acné vulgaris.
La minociclina produce efectos colaterales bien conocidos comunes a otras tetraciclinas. Esos síntomas incluyen: malestar gastrointestinal, fotosensibilidad, hiperpigmentación, rash, síntomas vestibulares, fiebre y eosinofilia. Reacciones menos comunes incluyen el síndrome de hipersensibilidad, lupus inducido por drogas, y reacción de tipo "enfermedad del suero-like".
El síndrome de hipersensibilidad, también llamado reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es un raro efecto adverso del uso de minociclina, que consiste en fiebre, erupción cutánea, y compromiso de órganos internos dentro de las 8 semanas de comenzado el tratamiento.


Reaccion por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos.(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))

Definición:
Se refiere a una respuesta severa de hipersensibilidad idiosincrásica manifestada por rash cutáneo de tipo pápulo-pustular o eritematoso que a veces puede evolucionar a dermatitis exfoliativa, con fiebre, linfadenopatía, y compromiso visceral, pudiendo ocasionar hepatitis, neumonitis, miocarditis, pericarditis, y nefritis. Las alteraciones hematológicas son también características con eosinofilia en 90% de los casos, y mononucleosis en 40% de los casos.
La incidencia es variable pero es cercana a 1/5000 exposiciones a drogas que se mencionan en etiología.


Etiología y Factores de Riesgo:

Por definición, las drogas son los agentes causales. Anticonvulsivantes, sulfonamidas, dapsona, allopurinol, minociclina y sales de oro son las drogas más frecuentemente implicadas en el desarrollo de este síndrome.

En la patofisiología del cuadro se han implicado defectos en la detoxificación de estas sustancias, así como factores hereditarios. Los acetiladores lentos son los pacientes que presentan el mayor factor de riesgo de evolucionar a DRESS cuando se los expone a alguna de las drogas mencionadas. Se ha sospechado que una co-infección viral puede ser la causa cuando se le asocia una de estas drogas (específicamente la reactivación del herpes virus HHV6).

Pronóstico: El DRESS es una condición que potencialmente puede poner en riesgo la vida. La mortalidad es cercana al 10% El rash y la hepatitis pueden persistir semanas a meses.

Tratamiento:
Período Agudo:
El DRESS debe ser reconocido rápidamente y suspender inmediatamente las drogas culpables. El período entre la administración de la droga y la iniciación del cuadro es clásicamente entre 2 y 6 semanas.
Los corticoides sistémicos son usados frecuentemente (0,5 a 1 mg/kg de peso) Esta terapia mejora rápidamente los síntomas y las alteraciones de laboratorio, aunque su impacto a largo plazo en el curso de la enfermedad no es conocido. Se carece de ensayos controlados. Cuando se comienza a descender la dosis de corticosteroides pueden reaparecer el rash y la hepatitis. Estas recidivas pueden estar explicadas por una activación crónica del HHV6.
A la espera de mejor evidencia se recomienda actualmente usar corticoides solo para pacientes con manifestaciones viscerales severas tales como nefritis o neumonitis. En casos más leves, los esteroides tópicos mejoran las manifestaciones de piel. El interferon ha sido usado en algunos casos de DRESS. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso.
Cuando el rash cutáneo resulta en una dermatitis exfoliativa, los cuidados de sostén consisten en mantener una temperatura ambiente adecuada y uso de antisépticos y corticoides tópicos. Si la eritrodermia es severa, el flujo sanguíneo está significativamente aumentado, y en algunos pacientes, sobre todo ancianos, puede sobrevenir un fallo cardíaco.

Prevención de la recurrencia. Debe ser documentado con exactitud cuál fue la droga culpable realizando una detallada historia clínica que contemple todas las drogas utilizadas, y el “timing” de la administración de las mismas, así como la relación de su uso y la aparición de los síntomas.
Cuando las drogas utilizadas son varias, a veces es dificultoso saber cuál es la causante. Los tests cutáneos con desafíos de drogas en pequeñas concentraciones así como tests de linfocitos in vitro han sido utilizados en estos casos pero la sensibilidad y especificidad de estos tests es variable.
Pueden existir reacciones cruzadas entre los tres principales anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), y los tres deben ser evitados cuando uno de ellos está implicado en el cuadro. En esos casos puede ser dificultoso encontrar una terapia anticonvulsiva alternativa.
Como para otras reacciones graves por drogas (NET, síndrome de Stevens-Johnson), los familiares en primer grado de estos pacientes deben estar alertas cuando se utilice la misma droga.

En la próxima entrada de este blog haremos una actualización de las reacciones alérgicas ocasionadas por drogas.

Bibliografía


Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg 1996;15:250-257.

Sullivan JR, Shear NH. The drug hypersensitivity syndrome: what is the pathogenesis? Arch Dermatol. 200 1; 13 7:3 57-64.


Descamps V, Bouscarat F, Laglenne S et al. Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersensitivity syndrome and reactive haemophagocytic syndrome. Br J Dermatol. 1997;137:605-8.

Suzuki Y, Inagi R, Aono T, Yamanishi K, Shiohara T. Human herpesvirus 6 infection as a risk factor for the development of severe drug-induced hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol. 1998;134:1108-12.

Descamps V, Valance A, Edlinger C et al. Association of human herpesvirus 6 infection with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Arch Dermatol. 2001;137:301-4
Lachapelle JM, Maibach HI. Patch testing. Prick testing. A practical guide. Berlin: Springer; 2003.