Ateneo Hospital Pintos 21/09/2011. Síndrome Nefrótico. Nefropatía Membranosa.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Paciente de 41 años, sexo masculino
Antecedentes:  hipotiroidismo de reciente diagnostico y tratamiento al momento de la consulta.

Niega DBT (glucemias en ayunas normales en controles previos de laboratorio) No refiere otro antecedente patológico de importancia.

1° consulta con nuestro Servicio: 17/12/2009. Motivo: proteinuria y edemas.

Refiere presentar desde julio de 2009 cruces de proteinuria + en análisis de orina de rutina. Función renal conservada en ese momento (Cr: 0,8 mg%, urea 16 mg%, hemograma s/p, glucemia s/p)

Noviembre de 2009:  refiere comenzar con edemas en MMII. Laboratorio: HTC 44%, GB 5490, Pl 264000, U 21 mg%, Cr 0,94 mg%, colesterol 240 mg%, HDL 42, LDL 180, TG 578,  proteínas en orina ++, hb en orina: trazas, urocultivo negativo.

Diciembre de 2009: TSH 6,53 mUI/ml (vn adultos hasta 4,2), hemograma s/p, Creatinina 1,07 mg%, Urea 30 mg%, Hb glicosilada 6,6 %, proteinuria 8,4 gr/12 hs. Proteinograma en orina: proteinuria glomerular no selectiva. TA 130/70 mmHg. Serologias virales: HIV, HCV, HBV negativas. C3 134 mg%, C4 29 mg%, CH50 normal, ANCA c y ANCA p negativos, anti-ADN neg. Proteinograma electroforetico: proteinas totales 5 g%, albumina 2,57 g%, alfa1 0,26, alfa2 0,87, beta1 0,33, beta2 0,39, gamma 0,6. PSA 0,26 ng/ml.  Se indica furosemida vía oral y enalapril.

Ecografia renal: s/p

Sedimento urinario en fresco:  GR 2-3/cpo de gran aumento, GB 1-4/cpo, cilindros hialinos ++, cilindros granulosos ++. Cuerpos ovales grasos +, gotas de grasa +.

Se llevó a cabo eco Doppler duplex renal para descartar trombosis de venas renales que fue negativo.

Se plantea la realización de punción biopsia renal bajo guía ecográfica.

En resumen, el paciente presenta:

• Proteinuria 8,4 gr/12hs, proteinuria glomerular no selectiva.
• Hipoalbuminemia (2,5 g%).
• Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia.
• Edemas

Sedimento urinario en fresco sin microhematuria, cilindros hialinos y granulosos ++, cuerpos ovales grasos y gotas lipidicas.

Con estos elementos establecimos el diagnóstico de síndrome nefrótico puro.

SÍNDROME NEFRÓTICO.

Diagnostico Etiológico Diferencial del me nefrótico:

      Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

      Glomerulopatía membranosa

      Glomerulopatía a cambios mínimos

      Nefropatía diabética

      Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I

      Glomerulonefritis mesangioproliferativa idiopática

      Amiloidosis

      Nefropatía por c1q

      Glomerulonefritis fibrilar

      Enfermedad por depósitos de inmunoglobulinas monoclonales

      Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II

      Preeclampsia- eclampsia

      Glomerulopatía inmunotactoide

      Glomerulopatía colagenofibrotica…

En nuestro paciente se realizó biopsia renal obteniéndose una muestra de tejido que fue enviada para anatomía patológica, inmunofluorescencia y microscopía electrónica, estableciéndose el diagnóstico de nefropatia membranosa

Sugerencia de la patóloga: descartar causas secundarias de glomerulopatía membranosa.

A continuación se muestran algunas imágenes que ilustran sobre la arquitectura de un glomérulo renal normal y lo que se observa en la nefropatía membranosa. Las mismas no corresponden a nuestro paciente.

Figura 1. Imagen de un glomérulo normal en microscopía óptica. Hematoxilina-eosina.

Glomerulo normal a la microscopia optica, con las tinciones de hematoxilina-eosina. Se ve que las paredes capilares son delgadas de manera uniforme, las areas mesangiales no están aumentadas de tamaño ni en celularidad, el espacio urinifero esta libre, los tubulos renales son normales y no se observa infiltrado intersticial entre ellos.

Figura 2. Imagen de un glomérulo normal en una tinción de metenamina de plata para visualizar la membrana basal normal. 

NEFROPATÍA MEMBRANOSA.

Se trata de una glomerulopatía no proliferativa, es decir donde no se observa un aumento de la celularidad, y donde la patología se centra en la membrana basal.

ž     Primaria o idiopática. Dos tercios de los casos.

ž     Secundaria. Un tercio de los casos.                     

ETIOLOGÍAS DE LA GLOMERULOPATÍA MEMBRANOSA SECUNDARIA.

ž     Carcinoma

ž     Linfomas

ž     Leucemia linfocitica crónica

ž     LES

ž     Diabetes Mellitus

ž     Artritis Reumatoidea

ž     Tiroiditis Autoinmune

ž     Sarcoidosis

ž     Sindrome de Sjögren

ž     Dermatitis Herpetiforme

ž     Pénfigo

ž     Psoriasis

ž     Sindrome de Gulillian-Barré

ž     Enfermedad mixta del tejido conectivo

ž     Fibrosis Periaórtica

GLOMERULOPATÍA MEMBRANOSA ASOCIADA A INFECCIONES.

ž     Hepatitis B

ž     Hepatitis C

ž     Infección Estreptocóccica

ž     Abcesos

ž      Malaria

ž     Equistosomiasis

ž     TBC

ž     Lepra

ž     Filariasis

ž     Sífilis

GLOMERULOPATÍAS ASOCIADAS A DROGAS Y A AGENTES TÓXICOS.

ž     Captopril

ž     Clopidogrel

ž     AINE

ž     Penicilamina

ž     Sales de oro

ž     Formaldehido

ž     Mercurio

Figura nº 3. Glomerulopatía Membranosa.

Glomérulo en tinción de PAS (se ven las membranas basales color rojizo). Se ven las paredes capilares uniformemente engrosadas en forma global (todo el glomérulo).

Figura nº 4. Glomerulopatía Membranosa.

Glomerulopatía membranosa con coloración de PAS.

Figura nº 5.

Glomerulopatía Membranosa. Inmunofluorescencia.

Inmunofluorescencia con tinción para IgG que marca en forma parietal (paredes capilares) granular difusa los depósitos de inmunoglobulinas subepiteliales (entre podocito y membrana basal glomerular).

En nuestro paciente se descartó patología tumoral, infecciosa y toma de fármacos relacionados a la nefropatía membranosa.

Presenta como posible relación con su nefropatía:  hipotiroidismo (subtratado hasta ese momento) y una determinación de Hb glicosilada elevada, pero sin historia previa conocida de DBT y glucemias en ayunas normales.  Se optimizó el tratamiento con T4.

EPIDEMIOLOGÍA.

Glomerulopatía Membranosa Idiopática

ž     Afecta a todas las razas

ž     Afecta a todas las edades, pero predomina entre 40-50 años

ž     Rara vez afecta a los niños.

ž     Relación Hombre/Mujer  2/1

PATOGÉNESIS.

ž     AC contra el Receptor de la Fosfolipasa A2 de  Tipo M  (PLA2R)

ž      AC IgG 4

ž     Complejo  PLA2R-IgG 4 se localiza en los  podocitos en la nefropatia membranosa idiopática

ž     No fué localizado en la GM del L.E.S.

Figura 6.

Microscopía Electrónica de un sector glomerular normal.

Figura 7.

Microscopía Electrónica de un sector glomerular donde se aprecia el pie de los podocitos y las células endoteliales.

Figura 8.

Esquema de la microscopía electrónica de la glomerulopatía membranosa.

Figura 9.

Esquema de los 4 estadios de la glomerulopatía membranosa.

Fig 10.

Microscopía óptica de un estadio III de glomerulopatía membranosa.

Fig 11.

Microscopía electrónica de estadio III de glomerulopatía membranosa.

EVOLUCIÓN NATURAL.

ž     Remisión espontánea           20 – 30 %

ž     Proteinuria persistente          30 – 40 %

ž     Progresión hacia la IRC         20 – 30 %

POSIBLES PREDICTORES DE LA EVOLUCIÓN.

CATEGORÍAS DE RIESGO DE EVOLUCIÓN.

ž     Bajo Riesgo

       Función Renal Normal

       Proteinuria < 4 g/24 hs.          6/12 meses    - 5% FR

ž     Riesgo Intermedio

       Función Renal Normal

       Proteinuria ≥ 4 < 8 g/24hs.     6/12 meses     55% FR

ž     Alto Riesgo

       Función Renal Normal ó no    

       Proteinuria  > 8 g/24 hs.         6/12 meses    80% FR

TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA MEMBRANOSA.

Controversias.

ž        Debemos tratar la Glomerlopatía Membranosa ?

ž        Cuales pacientes debemos tratar?

ž        Como debemos tratarlos?

ž        Como tratamos  las recaidas?

PACIENTES DE BAJO RIESGO.

ž     Restricción proteica

ž     Bloqueo de la Ang II  (IECA y/o ARA)

ž     Estatinas

PACIENTES DE ALTO RIESGO.

ž     Corticoides.

ž     Agentes Alquilantes.

–         Clorambucil

–         Ciclofosfamida

ž     Agentes no Alquilantes.

–         Azatioprina

–         Micofenolato (Mofetil ó Sódico)

–         Ciclosporina

–         Tacrolimus

–         Rituximab

–         ACTH

INMUNOSUPRESIÓN.

ž     Es efectiva la inmunosupresión?

ž     Cuales inmusupresores son útiles?

ž     Cuál es la duración óptima del tratamiento?

ž     Cuales son los efectos colaterales de los inmunosupresores?

Los Corticoides solos NO son inefectivos.

Cattran DC y col. New Engl J Med Enero 320(4) 210-215 Enero 1989           

Agentes Alquilantes.

ž     Clorambucil

ž     Ciclofosfamida

Efectos  Colaterales de la Ciclofosfamida.

ž     Hematológicos:  Anemia,Leucopenia,Trombocitopenia

ž     Gastrointestinales. Anorexia y Náuseas

ž     Inmune: Malignidad, Infecciones

ž     Aparato reproductor: Infertilidad (H/M)

ž     Piel Alopecía

ž     Ap.Respiratorio: Neumonitis (PCP)

ž     Hígado: Injuria celular (TGO,TGP elevadas)

Efectos Colaterales de los Inhibidores de la Calcineurina.

ž     Hipertricosis                     52 %

ž     Hiperplasia Gingival         25 %

ž     HTA                                  19 %

ž     Insuficiencia renal               9 %

ACTH.

Efectos Colaterales.

ž     Mareos

ž     Diarrea

ž     Intolerancia a la Glucosa

ž     Piel Bronceada

Recaídas

ž     No hay suficientes datos en la literatura.

ž     La primer racaída generalmente responde a un nuevo tratamiento.

ž     Multiples recaídas tienen un alto riesgo de desarrollar IRCT.

ALGORITMO TRATAMIENTO INICIAL.

      Proteinuria < de 4 Grs/24 hs.

      Función renal normal y/o deteriorada.

IECA/ARA.

Estatinas.

Dieta.

Aspirina.

      Proteinuria de >4 Grs/24 hs y < 8 Grs /24 hs.

      Función renal normal y/o deteriorada.

IECA/ARA.

Estatinas.

Dieta.

Aspirina.

 Se monitorea a los 6/12 meses, y si persiste proteinuria > 4Grs/24 hs:

CsA.

MMF o Mic S.

Rituximab. (Ponticelli)

      Proteinuria  >8Grs/24 hs.

      Función renal normal o deteriorada

IECA/ARA.

Estatinas.

Dieta.

Aspirina.

 Se monitorea a los 6/12 meses, y si persiste proteinuria > 8Grs/24 hs:

 CsA.

MMF o Mic S.

Rituximab. (Ponticelli)

TRATAMIENTO EM NUESTRO PACIENTE.

ž     Se realizó esquema de Ponticcelli modificado (seis meses de tratamiento alterno con corticoides ev mas vo 1 mg/k/dia meses 1,3 y 5, y ciclofosfamida ev 1 g unica vez meses 2,4 y 6)

ž     Respuesta al tratamiento: el paciente continuaba con sindrome nefrótico florido al finalizar los seis meses.

ž     Ante la falta de respuesta al esquema clasico de corticoides y agentes alquilantes (CF) alternos por seis meses se decidió continuar esquema de tratamiento con cliclosporina vo en dosis de 3-5 mg/k/dia mas corticoides en dosis bajas (0,15 mg/kg/dia)

ž     Actualmente se encuentra en mes 10 de tratamiento con esta droga. Dosaje de ciclosporina dentro del rango terapeutico.

ž     Proteinuria: 7,19 gr/24hs….

INTERROGANTES.

ž     Ante la falta de respuesta, sería de utilidad rebiopsiar al paciente al año de tratamiento?

ž     Con que esquema de tratamiento continuar, teniendo en cuenta efectos adversos de los mismos y pronostico renal de continuar con proteinuria nefrotica?  

ž           Por el momento el paciente continua con ciclosporina hasta completar el año de tratamiento con la misma (tener en cuenta alto riesgo de recaidas de NM al discontinuar la ciclosporina).

ž     Se aumento dosis de drogas nefroprotectoras (doble bloqueo de SRA con enalapril y losartan)

ž     Se aumentó dosis de ciclosporina a 300 mg/dia

ž     Control de factores de progresion de la insuficiencia renal (TA, dieta con contenido proteico de 0,8 g/k/dia mas perdidas renales de proteinas, hiposodica hipolipemiantes,…..)

OTRAS POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS.

      Micofenolato.

      Tacrolimus. Micofenolato.

      Tacrolimus.

La nefropatia membranosa resistente al tratamiento plantea un desafío terapeutico ya que la persistencia del sindrome nefrotico en el tiempo lleva inevitablemente al desarrollo de insuficiencia renal cronica.

Presentó la Dra Cecilia Perli.

Ex Residente de Nefrología

Hospital General de Agudos "Juan A Fernández"

      CENEFA. Centro Nefrológico Azul.