Varón de 60 Años con Fiebre, Odinofagia, Pérdida de Peso y Rash Cutáneo.

Un hombre de 60 años fue internado en un hospital por fiebre, odinofagia, pérdida de peso y rash. 

Él se había sentido bien hasta 5 meses antes, momento en que comenzó a tener fatiga y decaimiento, así como disminución del apetito. Perdió desde entonces 7,3 kg de peso. Cuatro semanas antes de la internación, comenzó a presentar un dolor constante en la orofaringe, el cual se exacerbaba con la deglución. Se acompañaba de tos seca, artralgias y mialgias difusas. Dos semanas antes de la internación consultó a su clínico quien le prescribió amoxicilina. Sus síntomas persistieron, y apareción un rash pruriginoso en la línea axilar media, que se diseminaba hasta la porción superior del tórax y región dorsal, extendiéndose hasta la línea medio axilar izquierda. Durante la semana antes de la internación aparecieron úlceras dolorosas orales. Perdió otros 2,7 kg en la última semana. El día de la internación tenía una temperatura de 38,5ºC por lo que consultó a la emergencia del hospital.

En el departamento de emergencias, la temperatura era de 38,0ºC, el pulso de 98 por minuto, la presión arterial de 96/60 mmHg; las respiraciones de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 100% mientras respiraba aire ambiente. Un ecografía de abdomen mostró un ducto pancreático prominente, y cambios inflamatorios en la pared de la vesícula sugestivos de pancreatitis. Se llevó a cabo una TAC de abdomen después de la administración de contraste EV la cual mostró engrosamiento de las paredes tanto del intestino delgado como del grueso; había numerosas adenomegalias retroperitoneales.

La Rx de tórax mostró una consolidación focal en el lóbulo inferior del pulmón derecho. Los niveles de amilasa, bilirrubina, CPK, dióxido de carbono, cloro, creatinina, glucosa, lipasa, potasio, sodio y urea eran normales.

El hematocrito era de 37,8 %, la hemoglobina 12,9%,  VCM  85 um3, los glóbulos blancos 3800/mm3 de con neutrófilos 66%,  linfocitos 29%, monocitos 4%, eosinófilos 0 %, basófilos 1%. Plaquetas 85.000/mm3.

 TGO 69 UI/L (normal hasta 35), TGP 33 UI/L.

Proteínas totales 6,6 g/dl. Albúmina 2,3, globulinas 4,3.

Orina: albúmina +++.

Sedimento urinario: g rojos 5-10 por campo de alta resolución (normal 0).

Células blancas 5-10 por campo de alta resolución (normal 0).

Cilindros hialinos  por campo de alta resolución +++ (más de 29) (normal 0)

Cilindros granulosos por campo de alta resolución 3 – 5 (normal 0).

El paciente tenía antecedentes de hipertensión arterial, reflujo gastroesofágico, acné rosácea tratado con doxiciclina, eczema, y un episodio de herpes zoster 20 años antes. En los últimos 5 años había notado dolor e inflamación intermitentes tanto en pequeñas como grandes articulaciones de brazos y manos. Trabajaba en ventas, y había estado expuesto a polvo pero no a químicos ni radiación. Era un fumador de 40 pack-year y tomaba alcohol en moderadas cantidades tres veces por semana. Tenía una relación monogámica con su esposa de 38 años. Era un ávido cazador y había sido picado en varias oportunidades por garrapatas, la última vez hacía un año. No había estado en contacto con personas enfermas, y no había viajado recientemente. Tenía dos perros en su casa. La medicación que tomaba en el momento de la admisión era hidroclorotiazida, amlodipina, pantoprazol, doxiciclina, y amoxicilina.

En el examen físico, el paciente estaba en buen estado general pero impresionaba fatigado. La temperatura era de 37,8ºC, el pulso de 85 por minuto, la presión sanguínea de 120/62 mmHg; la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había inyección conjuntival bilateral sin hemorragia.  La orofaringe posterior estaba eritematosa sin petequias. Tenía leucoplasia en la superficie dorsal de la lengua, y múltiples úlcera aftosas en la mucosa oral. Había linfadenopatías cervicales bilaterales. En cada axila había un ganglio duro, móvil, de 1 cm de diámetro. Se palpaban múltiples adenopatías pequeñas inguinales bilaterales. Existía eritema en mejillas, frente y nariz; un rash eritematoso estaba presente en la porción superior del tórax anterior y posterior. No había petequias. El resto del examen era normal.

Se suspendieron hidroclorotiazida, doxiciclina y amoxicilina. En el segundo día de internación, la temperatura era de 38,3ºC. Un dermatólogo consultado notó eritema brillante en mejillas, frente y nariz con telangiectasias. Un rash caracterizado por pápulas eritematosas con vitropresión positiva sobre una base eritematosa estaba presente en torso con forma de con distribución en chal; no había petequias, púrpura, bullas ni lesiones en blanco de tiro o diana. La TAC de tórax llevada a cabo después de la administración de contraste EV reveló consolidación en lóbulo inferior de pulmón derecho que se interpretó como neumonía. Había numerosas adenomegalias mediastinales, prevasculares, paratraqueales, e hiliares que realzaban después del contraste EV; la más grande medía 2 cm de diámetro. Había pequeño derrame pleural bilateral. Se visualizaban calcificaciones dentro de las arterias coronarias.

Los hemocultivos, VDRL, y los anticuerpos para hepatitis B, C, Epstein-Barr (EBV), y citomegalovirus (CMV), parvovirus, enfermedad de Lyme, y ehrlichiosis fueron todos negativos. El test para detección de anticuerpos contra Babesia microti era positivo en un título 1/256. Un cultivo de fauces fue negativo para estreptococo beta hemolítico grupo A. Un hisopado nasal fue negativo para adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y virus parainfluenza. Los cultivos de las úlceras orales fueron negativas para virus del herpes simplex (HSV), y virus de varicela-zoster (VZV). Un test de enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) y una polymerase-chain-reaction (PCR) cuantitativa para virus VIH fueron ambas negativas. Un cultivo de orina fue positivo para Escherichia coli susceptible a todos los antibióticos. Se lo medicó con levofloxacina pero la fiebre persistió, con un pico de 38,3ºC.

El tercer día de internación estaban pendientes algunos tests solicitados y se le realizó un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

La TAC de abdomen llevada a cabo al ingreso después de la administración de contraste oral y endovenoso confirmó la presencia de engrosamiento de la pared vesicular y de las paredes intestinales, con mínima cantidad de líquido pericolecístico. Múltiples adenopatías retroperitoneales estaban presentes en regiones aorto-cava (Figura 1A), periportales e inguinales. La TAC de tórax llevada acabo al día siguiente reveló una opacidad persistente en el lóbulo inferior derecho y derrame pleuropericárdico (Figura 1B). También se objetivó realce de las adenopatías axilares, hiliares y mediastinales con el contraste (Figura 1C).

Figure 1. TAC de Abdomen y Tórax.

La TAC de abdomen muestra linfadenopatías en el espacio aorto-cava (Panel A, flecha). Una TAC de tórax muestra consolidación en el lóbulo inferior derecho y pequeño derrame pleural bilateral (Panel B, flecha). Hay múltiples adenomegalias mediastinales que realzan con contraste (Panel C, flecha).

Cuál es el diagnóstico?
La resolución del caso se publicará el domingo 10/07/2011.

La escalada de fatiga, malestar, disminución del apetito, y marcada pérdida de peso en un período de 5 meses son sugestivos de que la fiebre, rash y odinofagia son manifestaciones del mismo proceso patológico. El desarrollo de mialgia, artralgias y adenomegalias generalizadas sugieren una enfermedad sistémica que afecta múltiples sistemas orgánicos.

Al ingreso, los importantes hallazgos de laboratorio con anemia, trombocitopenia, hipergamaglobulinemia policlonal, proteinuria, y sedimento urinario normal con presencia de cilindros, sugieren enfermedad glomerular. El diagnóstico diferencial incluye tres principales categorías de enfermedades multisistémicas: las enfermedades infecciosas, los procesos neoplásicos, y las enfermedades inmunológico-inflamatorias.

Enfermedades Infecciosas.

Las enfermedades infecciosas incluyen aquellas causadas por virus tales como VIH, EBV, CMV, HSV, hepatitis B y C, parvovirus; enfermedades transmitidas por mordeduras de garrapatas tales como borreliosis, babesiosis, y ehrlichiosis; y las infecciones causadas por espiroquetas, tales como sífilis secundaria.

La enfermedad de este paciente tienen muchos elementos de  infección aguda por VIH (VIH-1), (1), en la que los síntomas ocurren dentro de los días o semanas después de la exposición inicial, y pueden durar desde pocos días hasta más de 10 semanas. Los signos y síntomas  más comunes incluyen fiebre y fatiga (vistos en el 80 a 90% de los pacientes), mialgias o artralgias (50 a 70%), pérdida de peso y rash maculopapular (40 a 80%), linfadenopatía generalizadas (40 a 70%), manifestaciones meníngeas y gastrointestinales  (35 a 50%), y úlceras orales y genitales (10 a 20%).

Este paciente tenía todas estas manifestaciones excepto las manifestaciones gastrointestinales y meníngeas. (2,3) Sin embargo, la ausencia de factores de riesgo documentados para infección por VIH-1, así como el ELISA negativo y la PCR cuantitativa para VIH, descartan esta entidad.

Las infecciones sistémicas por EBV y CMV se pueden presentar como un “síndrome mononucleósico”, caracterizado por síntomas generales tales como malestar general, fiebre, farinfitis, linfadenopatías cervicales, esplenomegalia, y rash maculopapular. (4) Los antibióticos beta lactámicos a menudo exacerban el rash asociado a infección por EBV, y este paciente desarrolló rash, rápidamente después de la administración de amoxicilina. (5) La ausencia de dos elementos hematológicos cardinales en este paciente (una linfocitosis con más de 50% de células mononucleares y linfocitos atípicos), y los tests serológicos negativos, descartan estas entidades. Otras infecciones virales fueron descartadas por la ausencia de cuadro clínico y tests serológicos y cultivos negativos. 

Este paciente había vivido toda su vida en la zona de Nueva Inglaterra, y era un ávido cazador, con antecedentes de picaduras de garrapatas. Sin embargo, la última mordedura por garrapatas había sido un año antes del comienzo de sus síntomas, y además estaba tomando doxiciclina para su acné rosácea en ese momento. Los estudios serológicos y hematológicos descartaron infección por borrelia y ehrlichia. El título de anticuerpos contra B. microti de 1:256 en ausencia de hemólisis, sugirió respuesta de anticuerpos sin enfermedad activa. La ausencia de chancro genital u oral, lesiones palmares, ganglios epitrocleares, y la persistencia del rash, así como una VDRL negativa, descartaron sífilis secundaria. (6).

Neoplasias.

Las neoplasias que  pueden presentarse como enfermedades sistémicas, y que deben ser consideradas en este caso, incluyen los linfomas no-Hodgkin y el mieloma múltiple. La edad del paciente y la presencia de síntomas sistémicos, linfadenopatías generalizadas, engrosamiento de las paredes del intestino, citopenias, y elevación de la eritrosedimentación plantean la necesidad de considerar linfoma en el diagnóstico diferencial. Sin embargo, el rash no es una manifestación común de linfoma sistémico. La proteinuria, hematuria y la elevada tasa de eritrosedimentación pueden ser consecuencia de gamapatías monoclonales como el mieloma, aunque la urea y la creatinina sean normales. Los resultados de la electroforesis de proteínas fueron normales, y no había cadenas livianas en orina ni en suero, lo que está en contra del diagnóstico de mieloma. Aún así, linfoma permanecía siendo una fuerte consideración en este paciente.

Hipersensibilidad y Enfermedades Autoinmunes.

El compromiso multisistémico, la naturaleza progresiva de la enfermedad, la hipergamaglobulinemia policlonal, y la eritrosedimentación acelerada, sin evidencia clínica de enfermedad neoplásica o infecciosa, llevan a considerar un trastorno inflamatorio-inmunológico causado por agentes exógenos no infecciosos (por ej reacción a drogas, o químicos), una enfermedad autoinmune (por ej lupus eritematoso sistémico o sus variantes), o una vasculitis sistémica.  

El paciente estaba tomando doxiciclina para su acné rosácea e hidroclorotiazida para su hipertensión arterial. Puede el rash facial ser debido a fotosensibilidad causada por una de esas drogas? La fotosensibilidad no puede explicar sus linfadenopatías generalizadas, artralgias, pérdida de peso, o compromiso renal. (7) La amoxicilina puede causar una reacción crónica que recuerda la enfermedad del suero con artralgias, mialgias, linfadenopatías, rash maculopapular, y aún nefritis intersticial (8); sin embargo, la droga se comenzó a administrar 5 meses después de que comenzara la enfermedad.

Este proceso de eliminación nos conduce a las enfermedades autoinmunes.

La ausencia de púrpura palpable, úlceras necróticas, infartos digitales, urticaria pigmentada persistente, y la ausencia de mononeuropatía múltiple hacen improbables entidades como vasculitis por hipersensibilidad y síndrome de  Behçet. La ausencia de asma, enfermedad de senos paranasales, nódulos pulmonares, descartan la granulomatosis alérgica de Churg-Strauss y la granulomatosis de Wegener.

Lupus Eritematoso Sistémico.

Esta presentación clínica es compatible con lupus eritematoso sistémico en un hombre?

Esta entidad afecta especialmente mujeres jóvenes, (9) pero cuando ocurre en hombres, tiende a ser más severo que en las mujeres. (10) Los variados signos y síntomas del lupus eritematoso sistémico son mostrados a continuación.

Síntomas

Fatiga: al inicio 50%.                         En cualquier momento 74-100%

Fiebre: al inicio 35%                          En cualquier momento 40-80%.

Pérdida de peso: al inicio 21%.         En cualquier momento 44-60%.

Artritis, artralgia: al inicio 62-67%    En cualquier momento 83-95%.

Signos.

Piel: al inicio 73%.                             En cualquier momento 80-91%.

Renales: al inicio 16-38%.                 En cualquier momento 34-73%.

Gastrointestinales: al inicio 18%.       En cualquier momento 38-44%.

SNC: al inicio 12-21%.                      En cualquier momento 25-75%.

Pulmonares: al inicio 2-12%.             En cualquier momento 24-98%.

Cardíacas: al inicio 15%.                   En cualquier momento 20-46%.

Linfadenopatías: al inicio 7-16%.      En cualquier momento 21-50%.

Hepatoesplenomegalia:al inicio 5%.  En cualquier momento 7-25%.

Este paciente llena los criterios del American College of Rheumatology para lupus eritematoso sistémico, con compromiso dermatológico, mucoso, artricular, hematológico, y renal. En particular, en el sedimento urinario, la presencia de células rojas y blancas, y de cilindros (aún en ausencia de cilindros eritrocitarios), son sugestivos de compromiso glomerular, el cual es común en lupus eritematoso sistémico.

Las linfadenopatías, que son el hallazgo más prominente en la presentación de este paciente, pueden ocurrir tanto al comienzo, como en el curso de la enfermedad en hasta la mitad de los pacientes. Aunque el sitio más común de compromiso por adenopatías es el cuello, las mismas pueden verse en cualquier localización. Los tests adicionales deben incluir estudios de anticuerpos para antígenos nucleares, anti DNA de doble cadena, y antígenos extraibles del núcleo, tales como Ro, La, Smith, RNP, Scl-70, y Jo-1; la medición de los componentes del complemento C3 y C4, y la actividad hemolítica total del complemento; además hay que evaluar crioglobulinas.

Yo solicitaría a los dermatólogos que evalúen el rash y que consideren la posibilidad de biopsia.

El examen cutáneo mostró un eritema bien demarcado en mejillas, que se extendía sobre el puente nasal (Figura 2A). Pequeñas úlceras sublinguales estaban presentes. Una erupción brillante, papulosa estaba presente en distribución de V en tórax brazos y región dorsal (Figura 2B). Se podía observar un leve patrón livedoide (Figura 2C). La distribución de la erupción en tórax era sugestiva de fotosensibilidad, la cual fue confirmada en ulteriores discusiones con el paciente, quien dijo que el rash se había presentado en esta área cada primavera después de trabajar al aire libre.

Se estima que el 80% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen en algún momento, manifestaciones cutáneas de la enfermedad. (12) Se estima que ocurre fotosensibilidad en 60-100% de los pacientes, y úlceras orales que ocurren en 25 a 45% de los pacientes. (13,14) Los hallazgos cutáneos en este paciente, incluyeron rash malar, eritema fotodistribuido, livedo reticularis, y úlceras subungueales, sugiriendo el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico.

Figura 2. Imágenes del Rash.

El paciente tenía rash malar (Panel A) que aparece levemente edematoso y bien demarcado, afectando mejillas y el puente nasal. Un brillante eritema está presente en el tronco en forma de V consistente con fotodistribución (Panel B). Un patrón reticular eritematoso consistente con livedo reticularis está presente en la parte alta del tórax (Panel C).

Diagnóstico:

Lupus Eritematoso Sistémico.

Discusión Patológica.

Se tomaron dos biopsias con punch de la la porción  media del tórax y axila izquierda, y una tercer biopsia tomada de una zona sana protegida del  sol en cadera derecha para estudios de inmunofluorescencia. Los cortes de rutina mostraron dermatitis vacuolar de interfase con deposición extensa de mucina dérmica, aumento del grosor de la membrana basal, e infiltrado linfocitario dérmico difuso perivascular (Figura 3A). Los estudios de inmunofluorescencia directa mostraron una gruesa deposición linear y granular de IgG e IgM en la unión dermoepidérmica sin deposición de IgA ni C3 (Figura 3B).

Figura 3. Biopsia de Muestras de Piel.

Una muestra del rash en el lado derecho de la porción media del tórax muestra un proceso pauci-inflamatorio con marcada deposición de mucina (Panel A hematoxilina-eosina). La unión dermoepidérmica muestra degeneración vacuolar de los queratinocitos de la capa basal asociada a infiltrados inflamatorios linfocitarios parcheados (Panel A inserto). La inmunofluorescencia directa de una muestra de piel sana, protejida del sol en la zona de cadera derecha muestra deposición linear de IgM en la unión dermoepidérmica )Panel B). IgG está también presente, y no hay evidencias de deposición específica de IgA o C3.

Estos resultados representan un test de la banda lúpica positivo.

Lupus eritematoso sistémico no es un diagnóstico histológico. Sin embargo, llevar a cabo una biopsia de piel, y estudios dérmicos de inmunofluorescencia son útiles en la ayuda diagnóstica de las enfermedades del tejido conectivo con manifestaciones cutáneas. La correlación clínica es esencial para la interpretación de las muestras de las biopsias de piel, ya que existe superposición en la apariencia histológica de las lesiones cutáneas de las biopsias en variantes de lupus, así como con otras enfermedades. La dermatitis de interfase vacuolar, que fue vista en este paciente, es típica del lupus eritematoso sistémico, puede ocurrir en erupción por drogas, y en el eritema multiforme entre otras condiciones. La deposición de mucina dérmica puede ocurrir en otras enfermedades del tejido conectivo, y en una variedad de mucinosis dérmicas.

El examen con inmunofluorescencia directa, a veces referido como “test de la banda lúpica”, demuestra depósitos lineales o granulares de IgG, IgM, o C3 en la zona de la membrana basal en muestras de piel sana, de una zona no expuesta al sol en 50 a 70% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico, y en menos de 5 a 10% de otras variantes. El resultado positivo apoya el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, este test ha sido ampliamente reemplazado por los estudios serológicos, que ofrecen mayor sensibilidad y especificidad diagnóstica.

En este paciente, la combinación de hallazgos histológicos y de inmunofluorescencia fueron los clásicos del lupus eritematoso sistémico, y dejaron pocas alternativas diagnósticas. (15)

Se llevaron también a cabo tests de anticuerpos asociados a lupus eritematoso sistémico con los siguientes resultados:  

Anticuerpos antinucleares (FAN):  + 1:5120 (normal menos 1:40).

Anti-DNA de doble cadena: + 1:5120 (normal menos de 1:10).

Anti Sm: negativo.

Anti-Ro, La, Scl-70, RNP: negativos.

Anti-Jo-1: positivo (normal negativo).

Anticoagulante lúpico: negativo.

IgM anticardiolipina: 21,1 unidades MPL (normal 0 a 15).

IgG anticardiolipina: 95,4 unidades GPL (normal 0 a 15).

Complemento:

C3: 20 mg/dl (normal 86 a 184).

C4: menos de 10 mg/dl (normal 20 a 58).

Complemento total: menos de 3 (normal 63 a 145).

Crioproteínas: presentes (normal ausente).

Criocrito: 1% (normal negativo).

Identificación de crioproteínas: tipo II.

El paciente tenía muy altos títulos de anticuerpos antinucleares, con un patrón de tinción homogéneo, así como muy altos títulos de anti DNA de doble cadena. Aunque el anti-Smith (Sm), anti-Ro, anti-La, anti-RNP, y anti-Scl-70, así como los tests de anticoagulante lúpico fueron todos negativos, un ELISA fue positivo para anticuerpo anti-Jo-1.

El muy alto título de anticuerpos antinucleares y anti-DNA de doble cadena, la hipocomplementemia, así como las crioglobulinas de tipo 2, las cuales constituyen evidencia indirecta de inmunocomplejos circulantes, son indicativos de lupus eritematoso sistémico en este paciente. (16) La presencia de altos títulos de IgG e IgM anti-cardiolipinas indica que el paciente tiene alto riesgo de injuria vascular y secuelas clínicas.  

Se comenzó tratamiento con 60 mg de prednisona oral el séptimo día de internación en el hospital. Hasta este momento, los resultados del panel completo de anticuerpos está pendiente. Durante el segundo día de terapia con prednisona, la fiebre desapareció, la odinofagia se resolvió, y el paciente notó una gran mejoría en su nivel de energía. Esa tarde, el paciente abandonó la sala del hospital para fumar un cigarrillo. Desafortunadamente, a los pocos minutos de abandonar la sala, fue encontrado sin vida y sin respuesta a las maniobras de resucitación en un remoto lugar del parque del hospital.

Se obtuvo permiso para realizar la autopsia.  

Resultados de la Autopsia.

En el examen externo de la autopsia, se observaba un rash que comprometía la piel de la cara y tórax. El corazón estaba agrandado, y pesaba 548 grs, con hipertrofia biventricular y dilatación de las cuatro cámaras. Había severa enfermedad coronaria, con obstrucción de 80 a 90% del tronco de la coronaria izquierda, descendente anterior izquierda, circunfleja y coronaria derecha. Existía evidencia de un infarto subendocárdico circunferencial en la tinción con nitroazul tetrazolio, pero no en el examen microscópico, indicando que había ocurrido un infarto menos de 12 hs antes de la muerte. Había fibrosis miocárdica con hipertrofia de miofibrillas compensatorias en todo el ventrículo izquierdo, indicativas de episodios previos de infarto. Había endocarditis de Libman-Sachs, caracterizada por depósitos fibrinosos en las vertientes auricular y ventricular de la válvula mitral, sin infiltrados celulares inflamatorios.

Había bronconeumonía focal que afectaba el lóbulo inferior derecho, edema agudo de pulmón, y un pequeño derrame pleural bilateral. Había vasculitis de las arterias pulmonares de mediano tamaño, y muchos pequeños vasos que no estaban inflamados tenían un marcado engrosamiento hialino de sus paredes que producían estrechamiento de la luz. Esas anormalidades de los vasos pulmonares pueden haber contribuido a la hipertrofia ventricular derecha del paciente.

Había hallazgos consistentes con nefritis lúpica severa, con extensa deposición de material PAS positivo homogéneo eosinofílico (Figura 4A) que se extendía a el ovillo capilar, la cápsula de Bowman y la membrana basal tubular. Los estudios de inmunofluorescencia mostraron deposición de IgG, IgA e IgM en esas áreas, así como en el intersticio y rodeando los capilares peritubulares. El examen con micropscopía electrónica mostró depósitos mesangiales, subendoteliales, y subepiteliales, así como en áreas con patrón curvilíneo de luz y sombra conocidos como huellas digitales (“fingerprinting”) (Figura 4B), como hallazgo característico de lupus eritematoso sistémico. (17,18)

Figura 4. Hallazgos de la Autopsia.

En riñón hay abundantes depósitos mesangiales de material eosinofílico en glomérulos, al punto que los glomérulos parecían sólidos (Panel A hematoxilina-eosina). Los depósitos son PAS positivos (inserto) El examen ultraestructural muestra depósitos electrón-densos (Panel B); una visión a mayor aumento muestra el patrón de huellas digitales (“fingerprinting”), característico de lupus. Un ganglio muestra linfadenitis lúpica. A bajo aumento hay poca arquitectura normal del ganglio y extensa necrosis (Panel C hematoxilina-eosina). Una visión a mayor aumento muestra una mezcla de células linfoides pequeñas y grandes con un fondo de necrosis y restos apoptóticos (Panel D hematoxilina-eosina), y varios cuerpos hematoxilínicos (inserto).

Numerosos ganglios linfáticos agrandados estaban presentes en la axila, en el mediastino, y en las regiones peribronquiales y retroperitoneo. Las linfadenopatías se ven en hasta dos tercios de los pacientes con lupus eritematoso sistémico, pudiendo plantearse diagnósticos diferenciales con linfomas como sucedió en este paciente tanto clínicamente como en la autopsia. El examen microscópico mostró grandes zonas de necrosis (Figura 4C), conteniendo una mezcla de linfocitos, histiocitos, y numerosos inmunoblastos (Figura 4D). La presencia de necrosis es característica de  linfadenitis en un paciente con lupus eritematoso sistémico; sin embargo, no es específica, y un cuadro idéntico puede verse en la linfadenitis necrotizante conocida como enfermedad de Kikuchi, condición que afecta a mujeres jóvenes en la misma edad que el pico de incidencia para el lupus eritematoso sistémico. (19) La presencia de numerosos inmunoblastos en este paciente y en muchos pacientes con linfadenitis lúpica puede resultar en un cuadro que recuerda al linfoma de células grandes. En este paciente, había numerosas estructuras color violeta conocidos como cuerpos hematoxilínicos (Figura 4 D inserto). Este hallazgo es diagnóstico de linfadenitis lúpica. (20,21,22)

Los pacientes con lupus que tienen linfadenitis tienden a tener síntomas sistémicos más severos y cambios más importantes a nivel de piel, y más probablemente tengan agrandamiento de hígado y bazo, así como mayores títulos de anti-DNA de doble cadena, como tenía este paciente, que aquellos sin adenopatías. (22)

En suma, este paciente tenía manifestaciones mayores de lupus eritematoso sistémico en la autopsia, incluyendo prominente linfadenitis lúpica, nefritis lúpica, vasculitis pulmonar, endocarditis de Libman-Sachs, y compromiso cutáneo. También tenía severa enfermedad aterosclerótica coronaria con infarto agudo de miocardio.

Yo creo que el lupus del paciente ha contribuido en gran manera a su muerte. Los pacientes con lupus tienen aumento del riesgo de enfermedad coronaria y otras enfermedades vasculares, que en la mujer joven es del orden de 30 a 40 veces mayor riesgo que la población normal. El riesgo aumentado en este paciente puede haber estado aumentado por el hábito de fumar.

Este paciente tenía niveles extremadamente bajos de complemento, lo cual es inusual en el lupus activo, lo que aumenta la sospecha de la posibilidad de que tuviese una deficiencia hereditaria de en los componentes iniciales del complemento. Algunos pacientes con niveles de complemento total indetectable tienen una deficiencia de C1q o C2, que puede predisponerlos al desarrollo de lupus.

La marcada disminución del complemento total puede haber sido debida a consumo, ya que el paciente tenía una severa enfermedad sistémica asociada a crioglobulinas. Alternativamente, puede haber tenido deficiencia congénita de C1q, C2, o C4; tales deficienciasson más prevalentes en hombres que en mujeres (23,24) y pueden estar asociadas con aumento significativo de riesgo tanto de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, como a lupus eritematoso sistémico. (25) La presencia de deficiencia congénita de complemento puede ser evaluada en un experimento de laboratorio, donde se le restituye complemento al paciente, lo cual restaura los niveles normales de complemento total. Los descensos de niveles de complemento total causados por consumo, no pueden ser restaurados a valores normales por el agregado de un componente único de complemento. Estos tests no fueron realizados en este paciente.

La odinofagia no es una manifestación común de lupus eritematoso sistémico. Esto nos obliga a plantear un diagnóstico diferencial más complejo, incluyendo quizás dermatopolimiositis?

La odinofagia de este paciente fue uno de los síntomas más prominentes. La odinofagia en el lupus eritematoso sistémico puede ser causada por vasculitis esofágica, dismotilidad esofágica, o infecciones oportunistas, o puede ser un efecto colateral de las drogas antiinflamatorias no esteroideas, aspirina, o doxiciclina. Cuando se detectó el anti-Jo-1, se reexaminó la fuerza muscular proximal, se buscó exantema en heliotropo alrededor de los ojos, o eritema periungueal, y de esa manera pudimos descartar dermatomiositis desde el punto de vista clínico.   

Diagnóstico Anatómico:

Lupus eritematoso sistémico con compromiso cutáneo, nefritis lúpica, linfadenitis lúpica, y vasculitis pulmonar.
Enfermedad arterial coronaria aterosclerótica con infarto agudo de miocardio.

Conclusiones del Caso.

Excepto por su condición de varón, este paciente tenía elementos clínico-humorales, que permitían establecer claramente el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico en el primer contacto.

Fatiga, anorexia, pérdida de peso, fiebre prolongada, odinofagia, rash cutáneo en áreas fotosensibles, que se exacerbaban después de la exposición solar, artralgias y mialgias generalizadas, úlceras orales, adenomegalias generalizadas, infiltrado pulmonar, derrame pleural bilateral asociado a derrame pericárdico, pancitopenia, proteinuria, cilindruria, microhematuria. Probablemente no exista otra entidad que pueda explicar esta riqueza de manifestaciones, excepto, como bien se señala en el análisis, un síndrome retroviral agudo o infección aguda por VIH, el cual se puede descartar fácilmente con una carga viral VIH.

Quizás el aspecto más interesante de la evolución del paciente es su muerte súbita “inesperada”, luego de una buena respuesta inicial al tratamiento médico de su condición de base.

Fue realmente una muerte súbita inesperada? La severísima enfermedad coronaria que presentó en la autopsia donde se objetivó compromiso del tronco de la coronaria izquierda y lesión casi oclusiva de tres vasos parecen indicar lo contrario. La presencia de un infarto subendocárdico  reciente, seguramente el evento que desencadenó finalmente una arritmia fatal, así como la presencia de elementos histológicos indicativos de infartos previos cicatrizados, son evidencias de que el paciente padecía enfermedad coronaria que no se expresaba sintomatológicamente en forma clásica, sino que lo hacía como una isquemia silente, ya que en la historia no se consignan eventos coronarios previos, ni síntomas que pudiesen haber puesto sobre la pista de una coronariopatía.  La isquemia miocárdica silente es la forma de manifestación más común de la enfermedad coronaria, y representa más del 75% de los episodios isquémicos durante la vida. 

La muerte súbita de causa cardíaca se refiere a la cesación súbita de la actividad cardíaca con colapso hemodinámico, típicamente debido a taquicardia ventricular sostenida/fibrilación ventricular. Este evento ocurre generalmente en pacientes con enfermedades cardíacas estructurales (no necesariamente conocida previamente por el paciente o el médico), y la mayoría de las veces se trata de una coronariopatía. La muerte súbita puede ser abortada, si una intervención oportuna (por ej desfibrilación eléctrica), o aún una reversión espontánea, se producen.

El lupus eritematoso sistémico (LES) se asocia a varias manifestaciones cardiovasculares, de las cuales la aterosclerosis acelerada con afectación coronaria, es causa de morbimortalidad aumentada entre los pacientes que lo padecen. El riesgo relativo de padecer coronariopatía en mujeres con LES por ejemplo, es 55 veces mayor que el de aquellas que no padecen la enfermedad.  Hay múltiples estudios epidemiológicos que dan sustento a este hecho ampliamente aceptado, por lo que no nos extenderemos en su descripción, aunque sí, nos enfocaremos brevemente sobre las bases patogénicas que explican este fenómeno.

Para explicar la aterosclerosis acelerada de los pacientes con LES hay que considerar cuatro factores:

• Inflamación.
• Factores de riesgo tradicionales.
• Glucocorticoides.
• Factores de riesgo relacionados con la inflamación.

Inflamación.

La aterosclerosis es un proceso inflamatorio con activación de células involucradas en la respuesta inmune. Esta respuesta inmune participa tanto  en la formación de la placa en un primer estadio, como en su ruptura después. En modelos de laboratorio con ratones con LES, el grado de inflamación sistémica se correlaciona con la rapidez de desarrollo de aterosclerosis. En los humanos también se considera que la inflamación sistémica del LES, acelera la aterosclerosis.

La injuria vascular en el LES puede predisponer a la formación de la placa, vía múltiples mecanismos y es un área de investigación activa. Entre esos mecanismos se pueden mencionar:

• El depósito de inmunocomplejos estimula la acumulación de colesterol en la placa aterosclerótica.
• El complejo formado por  anti-beta 2-glicoproteína I se une a colesterol LDL oxidado, estimulando a los macrófagos a incorporar colesterol  LDL oxidado.
• Una HDL colesterol disfuncional comúnmente presente en LES, acelera la oxidación de LDL y así la aterosclerosis.
• Altos niveles de dimetilarginina y del inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI) se correlacionan con disfunción endotelial en pacientes con LES.
• Alteraciones en la fibrinólisis, dislipemia debida a auto-anticuerpos contra lipoproteinlipasa, y alteraciones de la activación del factor de crecimiento transformador beta-1, pueden asimismo contribuir a la aterogénesis acelerada.
• Compliance disminuida de lo vasos que puede ocasionar aumento del roce o cizallamiento ("shear stress"), lo cual predispone a daño endotelial y a la activación plaquetaria.
• La presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, niveles elevados de factor de von Willebrand, moléculas solubles de adhesión celular-1 (sVCAM-1) y fibrinógeno, pueden estar asociados con riesgo de futuros eventos cardiovasculares. 
• El interferon alfa promueve una reparación vascular anormal por las cálulas endoteliales y angiogénicas, y de esa manera pueden contribuir a la aterosclerosis.

Factores de Riesgo Tradicionales.

Los factores de riesgo tradicionales para aterosclerosis tienen una prevalencia elevada en pacientes con LES. En un estudio de 250 mujeres con LES (Toronto Lupus Cohort), comparados con controles, se vio aumento de prevalencia de hipertensión, diabetes, menopausia prematura, y estilo de vida sedentaria. Aunque los hombres con LES representan una minoría de los pacientes con LES, el sexo masculino es un fuerte factor de riesgo para incidencia de enfermedad coronaria.

El síndrome metabólico (obesidad central, dislipemia, hipertensión, y alteración del metabolismo de los hidratos de carbono), se ve en el 32% de los pacientes con LES. Los pacientes con LES y síndrome metabólico tienen niveles más elevados de proteína C reactiva (PCR).

Glucocorticoides.

El rol de los corticoides en promover la aterosclerosis es ampliamente conocido. Estas drogas pueden causar o exacerbar la dislipemia, diabetes, y obesidad, y se asocian a aumento de riesgo de enfermedad coronaria. Para ejemplificar este punto digamos que en un estudio de 264 pacientes con LES, después de ajustar por edad, peso y uso de drogas antihipertensivas, un incremento en la dosis de prednisona de 10 mg/día condujo a un aumento de:

* 7,5 mg/dl del colesterol sérico.

* 1,1 mmHg en la presión arterial sérico.

* 2,5 kg de peso corporal.

Es muy difícil sin embargo, discriminar el porcentaje de contribución al aumento de riesgo coronario de los corticoides y de la enfermedad de base. Los pacientes que reciben más dosis de corticoides son los que tienen enfermedad más severa.

Factores de Riesgo Relacionados con la Inflamación.

Los factores clínicos asociados con cardiopatía isquémica en pacientes con LES incluyen: mayor actividad de la enfermedad, nefritis crónica, bajos niveles séricos de C3, elevados niveles de anticuerpos anti-DNA de doble cadena, anticuerpos antifosfolipídicos, aumento del stress oxidativo, y niveles plasmáticos elevados de dimetilarginina asimétrica, y PCR. La presencia de estos factores de riesgo aumenta el riesgo de cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.

Los niveles plasmáticos elevados de homocisteína están descriptos en LES, y esto se ha visto asociado a aumento de riesgo de coronariopatía, tanto en individuos sanos como en aquellos con LES.  Sin embargo, la suplementación con folato, vitaminas B6 y B 12 para disminuir la homocisteína no parece disminuir el riesgo.

Por último, y para finalizar, digamos que frente a un paciente con lupus, es muy frecuente pensar en si ese paciente requerirá AINES, corticoides, a qué dosis, por cuanto tiempo, si requerirá antipalúdicos, inmunosupresores, o si en algún momento deberemos recurrir a alguno de los novedosos tratamientos biológicos. Sin embargo, pensamos menos en que estamos frente a un paciente con alto riesgo vascular ocasionado por su enfermedad de base, asociado a la iatrogenia producida por la intervención farmacológica indudablemente necesaria.

Esta es una falencia que no solo se ve frente al paciente con LES, sino con otras patologías prevalentes de la práctica médica como por ejemplo la insuficiencia renal crónica. Debemos corregir esta deficiencia, y considerar frente a estos casos, en la modificación de estilo de vida, promover una dieta adecuada, el aumento de la actividad física, ser enfáticos en lo referido a la cesación del hábito de fumar, y cuando está indicado, corregir farmacológicamente la dislipemia, muchas veces obligada en estos pacientes.

Fuente

From the Departments of Medicine (M.R.M.), Dermatology (B.T.M.), Radiology (V.V.M.), and Pathology (A.Z., J.A.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.R.M.), Dermatology (B.T.M.), Radiology (V.V.M.), and Pathology (A.Z., J.A.F.), Harvard Medical School.

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