Enfermedad de Whipple.

INTRODUCCIÓN.
George Hoyt Whipple (1878-1976) describió un médico clínico de 36 años en 1907, que presentaba “pérdida gradual de peso y de las fuerzas, emisión de heces esteatorreicas con grasas neutras y ácidos grasos, signos abdominales mal caracterizados, y una peculiar poliartritis” (1). El paciente murió de esta enfermedad progresiva a la que Whipple denominó lipodistrofia intestinal, ya que observó en la autopsia, acumulación de “grandes masas de grasas neutras y ácidos grasos en los linfáticos”. Esta enfermedad fue renominada como enfermedad de Whipple en 1949, basada en una descripción sine qua non de este trastorno, la acumulación de macrófagos en la lámina propia con material intracelular intensamente PAS positivo (2). Una etiología infecciosa fue sospechada desde el reporte inicial de Whipple; sin embargo, hasta 1952, no se reportó tratamiento exitoso con antibióticos (3).
El agente etiológico fue identificado en 1991. Es ahora conocido como Tropheryma whipplei (del Griego “trophe”=nutriente, “eryma”=barrera) en relación a la malabsorción de nutrientes característica de la enfermedad. Con las nuevas técnicas de identificación de microorganismos  basados en la secuencia DNA codificante, su RNA ribosomal 16S T. whipplei está emparentado cercanamente con los Actinomycetos ambientales del suelo (4,5).

MICROBIOLOGÍA.
Whipple sospechó un agente infeccioso en 1907 cuando vio numerosos “organismos con forma de bastón” dentro de la submucosa y de los macrófagos. Numerosos investigadores entre 1960 y 1992 identificaron un bacilo gram-positivo, no-ácido-alcohol-resistente, PAS positivo, con una membrana plasmática característica trilamelar (Figura 1).

Figura 1.
Microscopía Electrónica del T. whipplei.

La aplicación de la polymerase chain reaction (PCR), permitió la identificación de un único RNA 16 S bacteriano en el intestino y en los tejidos linfáticos de cinco pacientes con enfermedad de Whipple, que estaba ausente en 10 pacientes controles (5).  Esta técnica se basa en el uso de la PCR para amplificar DNA, utilizando cortas secuencias de DNA (primers), comunes a todos los DNA codificantes de todas las bacterias que tienen RNA 16S; puede ser utilizada para identificar Tropheryma whipplei en fresco o en tejidos intestinales o linfáticos fijados con formalina (5), líquido vítreo en la uveítis de enfermedad de Whipple (6), sangre periférica (7), válvulas cardíacas (8), líquido céfalorraquideo (9), y tejidos y líquido sinovial (10).
Esos datos indican que T. whipplei, un bacilo gram-positivo, relacionado a los Actinomycetos, causa la enfermedad de Whipple. El cultivo del organismo no se había podido lograr hasta un reporte en el que T. whipplei fue propagado en cultivos celulares; para que este crecimiento ocurra dentro de los monocitos de sangre periférica, fue necesario desactivarlos con interleukina-4 (11). Desafortunadamente, esta técnica de cultivo no pudo ser reproducida (12).  
Sin embargo, un grupo Francés, fue capaz de hacer crecer el microorganismo en una línea de fibroblastos humanos (HEL) (13). La muestra fue obtenida de una válvula cardíaca de un corazón afectado por endocarditis bacteriana causada por enfermedad de Whipple. El organismo ha sido también aislado de la mucosa duodenal y líquido céfalorraquideo (14,15). El microorganismo parece crecer lentamente con un tiempo de generación de cuatro días en un reporte de cultivo exitoso de líquido céfalorraquideo (15).
T. whipplei ha sido cultivado de las heces de pacientes con enfermedad de Whipple (17). Los investigadores decontaminaron la muestra con glutaraldehído, a lo que el organismo es únicamente resistente, para aislar la bacteria y cultivarla en un medio axénico (cultivo donde crece una sola cepa microbiana). La cepa, que fue repetidamente subcultivada, fue confirmada por genotipación que mostró la misma característica que el organismo aislado de la biopsia duodenal del mismo paciente. Los autores especulan que el organismo puede ser transmitido vía contaminación fecal-oral; el hecho de la resistencia al glutaraldehído es particularmente problemática, ya que esta sustancia es usada para desinfección.
Los tests de susceptibilidad in vitro de T. whipplei para antibióticos, utilizan PCR en tiempo real de cultivos celulares, y muestran que el microorganismo es sensible a doxiciclina, macrólidos, ketólidos, aminoglucósidos, penicilina, rifampicina, teicoplanina, cloramfenicol y TMP-SMX, con una CIM que va de 0,25 a 2 mcg/ml (18-20). Una combinación de doxiciclina e hidroxicloroquina fue bactericida (19) Cefalosporinas, polimixina y aztreonan son menos efectivos.
Las fluoroquinolonas no son activas (18).

EPIDEMIOLOGÍA.
El espectro de la infección por T. whipplei es amplio. La bacteria ha sido descripta entre jóvenes con gastroenteritis; en un estudio que incluyó 241 muestras de niños de 2 a 4 años, T. whipplei fue encontrado en 15 por ciento de los casos; un tercio fue co-infectado con otros patógenos (21). El DNA de T. whipplei fue detectado en materia fecal y saliva de individuos asintomáticos; la prevalencia depende del área geográfica (22-27). En Europa, la prevalencia de la bacteria en muestras fecales de una población de adultos sanos se estima en 1 a 11 por ciento (28). Además, la bacteria ha sido detectada en aguas servidas y es más prevalente en muestras fecales de población que trabaja en contacto con aguas servidas (12 a 26 por ciento) (29,30).
T. whipplei también ha sido observado como causa de fiebre en áreas rurales de África Occidental. Entre 204 pacientes con fiebre,  bacteriemia por T. whipplei fue observada en 13 casos (6,4%).
El inicio tardío de la enfermedad de Whipple es extremadamente  raro.
Entre 1907 y 1987 hubo 696 casos reportados; la incidencia anual desde 1980 ha sido 30 casos por año.
Este trastorno tiene predilección por los varones blancos de origen Europeo, lo que sugiere una predisposición genética que lleva a la colonización de T. whipplei a todo lo largo del tubo digestivo, del sistema linforeticular, y del sistema nervioso central (28). Así, no todos los individuos que tienen contacto con el agente infeccioso desarrollan enfermedad de Whipple. La demografía de la enfermedad de Whipple se ilustra en una revisión de 664 pacientes (32):

• 86% eran varones con una edad promedio al diagnóstico de 49 años.
• Sólo 10 (1,5%) eran descendientes de Africanos un indio Americano, y  un Japonés.
• Treinta y cinco por ciento eran granjeros, y 66 por ciento tenían exposición ocupacional a la tierra o a los animales.

No ha habido agrupación familiar excepto en raros reportes. Una asociación entre enfermedad de Whipple y HLA-B27  ha sido postulada pero no confirmada (33,34). Una asociación entre los alelos HLA DRB1*13 y DQB1*06 y enfermedad de Whipple se ha visto en una cohorte de 122 pacientes Europeos (35).

PATOGÉNESIS.
La patogénesis de la enfermedad de Whipple permanece siendo oscura. Sin embargo, la secuenciación del genoma del organismo (36) probablemente facilite el estudio de la patogénesis. La invasión o captación del bacilo es amplia a lo largo del cuerpo, incluyendo el epitelio intestinal, macrófagos, endotelio de capilar y linfáticos, colon, hígado, cerebro, corazón, pulmones, sinovial, riñones, médula ósea, y piel. Todos esos sitios muestran una notable carencia de respuesta inflamatoria al bacilo. Además, el bacilo no ejerce efectos citotóxicos visibles sobre las células huéspedes, permitiendo así, una acumulación masiva de T. whipplei en el sitio de infección.
La manifestación clínica de la infección no parece ser determinada por factores específicos del patógeno; no hay correlación entre las secuencias  genómicas variables de T. whipplei y las manifestaciones clínicas (37).

Factores del huésped.

La falta de respuesta inmunológica ha conducido a muchos investigadores a implicar a la respuesta inmune deficiente del huésped como factor predisponente de la enfermedad. Esta hipótesis es sostenida por las siguientes observaciones:

• Los pacientes con enfermedad de Whipple muestran disminución de la reactividad a mitógenos tales como la fitohemaglutinina y la concanavalina-A, pero tienen un nivel normal de inmunoglobulinas, lo cual sugiere un defecto en la inmunidad celular específico (38).
• Poblaciones de células T intestinales y periféricas en la enfermedad de Whipple aguda se caracterizan por una baja relación de células T CD4/CD8, aumento de la activación, y desviación hacia la madurez de las subpoblaciones de células T (38-40).
•  La enfermedad de Whipple se asocia con una baja actividad de tipo 1 de células T-helper 1 (Th1) en la periferia y en la mucosa intestinal. En contraste, la respuesta funcional Th2, caracterizada por la expresión aumentada de interleukina-4 (IL-4), está aumentada (41).
• El tratamiento con interferon gamma (IFN gamma) junto con  antimicrobianos ha conducido a mejorar el clearence de la infección en pacientes crónicamente recidivantes (42).
• Existe similitud entre la enfermedad de Whipple y la infección por Mycobacterium avium complex (MAC) en pacientes con SIDA.
• La presentación antigénica por el aparato MHC clase II está ausente o disminuido en los pacientes con enfermedad de Whipple activa (43). Estos hallazgos se normalizan con el tratamiento, lo cual es sugestivo de  un efecto secundario tal como la downregulation por la bacteria (43).
• Puede haber un defecto en las células mononucleares del huésped, manifestado por una deficiencia persistente en la expresión de receptor tipo 3 del complemento (CD11b) (38), capacidad persistentemente disminuida para degradar organismos intracelulares (44), y trastornos en la producción de interleukina-12, un importante estimulador de la función de la célula-T (38,40).
• Como se dijo arriba, la desactivación de los macrófagos por la IL-4 es requerida para el crecimiento de T. whipplei en cultivos celulares (11).
• Pacientes con enfermedad de Whipple tienen deterioro de la función inmune de los monocitos y macrófagos. En tales pacientes, un reducido número de macrófagos inducibles nitrito sintetasa positivos han sido observados. La incubación de los monocitos periféricos de pacientes con enfermedad de Whipple resultan en la expresión de CD163, un marcador alternativo de monocitos activados.  Esto puede explicar la reducida explosión oxidativa en la incubación con T. whipplei observados en la enfermedad de Whipple pero no en los controles (45).
• El organismo es detectable en saliva en hasta el 35 por ciento de los individuos sanos y en la placa dental y heces de huéspedes sanos (22-25,46), aunque es raramente encontrado en la mucosa intestinal en ausencia de evidencias histopatológicas de enfermedad de Whipple (47).
• Los anticuerpos IgG contra T. whipplei son detectables en alrededor de 70% de los individuos sanos (13), lo cual está de acuerdo con la teoría de la frecuente exposición a este potencial patógeno.

Los análisis del perfil transcripcional de los macrófagos intestinales en pacientes refractarios a la terapia de la enfermedad de Whipple intestinal, revelaron una up-regulation de los genes que codifican para CCL18, IL-10, catepsina, MHC clase II, receptores scavenger, CD14, e IL-1. Todos estos genes up-regulados se han asociado a fenotipos de macrófagos activados (48,49). 
En pacientes con enfermedad de Whipple, la replicación de T. Whipplei fue mayor que en sujetos sanos, y se asoció a mayores niveles de IL-16 circulantes (50). Ambos eventos se corrigieron en pacientes que respondieron a los antibióticos.
Usando lisados de T. whipplei para estimular específicamente la sangre periférica y los linfocitos de la mucosa de controles sanos y de pacientes con enfermedad de Whipple, se produjo un aumento del INF gamma intracelular en los contoles sanos pero no en los pacientes con enfermedad de Whipple (51). La reacción de la estimulación de linfocitos con antígenos de otros patógenos fue igual en ambos grupos. Estos datos indican que existe un defecto inmunológico específico contra la enfermedad de Whipple en estos pacientes.
Tomados juntas todas estas observaciones, es obvio que existe una deficiencia inmune del huésped, y posiblemente una downregulation inmune inducida por la bacteria. Esto resulta en una acumulación masiva de bacterias dentro del tracto intestinal, y posterior alteración en la absorción de nutrientes. Sin embargo, pacientes con enfermedad de Whipple no parecen estar predispuestos a otras infecciones oportunistas ni a neoplasias.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

Hay cuatro manifestaciones clínicas cardinales en el inicio tardío de la enfermedad de Whipple (52):

• Artralgias.
• Pérdida de peso.
• Diarrea.
• Dolor abdominal.

Los pacientes típicamente se quejan de artralgias migratorias de grandes articulaciones o, menos a menudo, una oligoartritis crónica no deformante o poliartritis que puede preceder a otros síntomas por muchos años. En un reporte de 52 pacientes la frecuencia de alteraciones antes del diagnóstico fueron: articulares (67%); gastrointestinales (15%); sistémicos (14%); y sistema nervioso central (4%). Los síntomas articulares, frecuentemente vagos, precedieron al diagnóstico de enfermedad de Whipple en un promedio de 6 años.
Más tarde en el curso de la enfermedad, la diarrea y la pérdida de peso progresan a un severo cuadro consuntivo, y hallazgos tardíos de distensión abdominal debido a ascitis, o adenopatías masivas. La demencia y otras manifestaciones del sistema nervioso central (tales como oftalmoplejía supranuclear, nistagmus, y mioclono) ocurren más frecuentemente (21% en algunas series) en estadios avanzados de la enfermedad (52).
Síntomas menos comunes incluyen fiebre e hiperpigmentación cutánea.
La hiperpigmentación puede ocurrir como consecuencia de la malabsorción de vitamina D, que puede inducir hiperparatiroidismo secundario compensatorio, lo cual lleva a aumento de producción de melanocito estimulante (MSH), y adrenocorticotrofina (ACTH) (53). Además, la infección con T. whipplei puede inducir disfunción hipotalámica e insuficiencia adrenal (54). La malabsorción de vitamina B12 puede contribuir también a la hiperpigmentación (55).
Puede haber síntomas o signos relacionados a enfermedad cardíaca (disnea, pericarditis, endocarditis con cultivo negativo), síntomas pleuropulmonares (derrame pleural), o enfermedad mucocutánea; púrpura no trombocitopénica e infecciones artriculares protésicas (52,56-58).

Enfermedad de Sistema Nervioso Central (SNC).
La alteración cognitiva es la manifestación  más común de los pacientes con compromiso de SNC, pero hay dos elementos, y sobre todo uno, que está presente en aproximadamente en 20% de estos pacientes, son considerados patognomónicos de la enfermedad de Whipple: la miorritmia oculomasticatoria (movimientos rítmicos continuos de convergencia ocular con contracciones simultáneas de músculos masticatorios) ( http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2011/05/miorritmia-oculomasticatoria.html ), y la miorritmia óculo-facio-esquelética) (52,59). Estas anormalidades están casi siempre acompañadas por parálisis supranuclear de la mirada vertical.
La ataxia cerebelosa puede ser un hallazgo más común de lo que se creía hasta ahora como manifestación de la enfermedad en SNC; en una revisión retrospectiva de 11 paciente, la ataxia cerebelosa estuvo presente en cinco (60). Una variedad de otros hallazgos neurológicos han sido descriptos en series de casos, incluyendo demencia, mioclonus, hemiparesia, neuropatía periférica, convulsiones, y trastornos de neurona motora superior (61).
El compromiso aislado es raro y difícil de reconocer. Un reporte de caso con revisión de la literatura identificó 20 pacientes con enfermedad de Whipple primaria de cerebro (62). Dos síndromes clínicos fueron identificados:

• Síntomas y signos multifactoriales neurológicos (por ejemplo convulsiones generalizadas, ataxia, trastornos del movimiento de los ojos, síndrome amnésico, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, apnea obstructiva del sueño, insomnio, meningoencefalitis, hemiplegia, demencia, y otros), y múltiples lesiones de realce en la TAC o RMN de cerebro (13 de 18 casos evaluados, 72 por ciento).
• Síntomas neurológicos focales secundarios a una lesión solitaria de masa (5 de 18 casos, 28 por ciento).

Endocarditis.
La endocarditis del Whipple ha sido descripta en un pequeño número de pacientes (13,52,57,63-65). Los pacientes afectados pueden no tener evidencias clínicas o histológicas de enfermedad gastrointestinal o artralgias (63-66). La endocarditis causada por T. whipplei puede no estar asociada con la clásica presentación de la enfermedad de Whipple. 
En la mayoría de los casos, el diagnóstico se hace por el examen de tejido valvular resecado en la cirugía o en la autopsia (65). El hallazgo patológico incluye fibrosis, leve inflamación, con macrófagos espumosos , ausencia de calcificaciones, y vegetaciones de tamaño intermedio (65). La fibrosis prominente con inflamación leve es sugestiva de infección lentamente progresiva, similar a la observada en la fiebre Q y en la bartolenosis, que son otras causas de endocarditis con cultivos negativos (67). T. whipplei puede ser detectado en una válvula resecada por análisis inmunohistoquímico, que se correlaciona con la detección por cultivo o polymerase chain reaction (PCR). 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y EVALUACIÓN.

Aunque la enfermedad de Whipple tiene reputación de “gran imitadora” ya que puede confundirse con muchas enfermedades, la dificultad en el diagnóstico es probablemente más función de su rareza que de sus furtivas manifestaciones. Debe pensarse en enfermedad de Whipple en todo paciente con las cuatro manifestaciones cardinales destacadas más arriba (artralgias, pérdida de peso, diarrea y dolor abdominal). La sospecha del diagnóstico es más dificultoso en aquellos pacientes (15 por ciento en una serie) que no desarrollan síntomas gastrointestinales (52).
Los síndromes clínicos comunes que sugieren el diagnóstico posible de enfermedad de Whipple incluye fiebre de origen desconocido, serositis crónica, enfermedad progresiva de SNC con mioclono u oftalmoplejía, poliartropatía migratriz, y linfadenopatías generalizadas. La deficiencia de hierro y vitaminas, la hipoalbuminemia, y la linfopenia relativa deben aumentar el nivel de sospecha.
Entre los trastornos que deben ser excluidos antes de “embarcarse” en la sospecha  diagnóstica de enfermedad de Whipple merecen considerarse:

• Hipertiroidismo.
• Enfermedad del tejido conectivo.
• Enfermedad inflamatoria intestinal con espondiloartropatía seronegativa.
• SIDA.

Endoscopía con biopsia de intestino delgado.
La endoscopía digestiva alta con biopsias de intestino delgado es el test diagnóstico de elección (52,59). Un tiempo de protrombina debe ser chequeado antes de llevar a cabo la biopsia debido a la común malabsorción de vitamina K.
El diagnóstico de enfermedad de Whipple es fácilmente realizado con la tinción de PAS de las biopsias duodenales, y es raro que se confunda con otras enfermedades. El principal hallazgo, es la extensa coloración PAS positiva del material de lámina propia (2,68) y atrofia vellosa (Figura 2, y Figura 3).

Figura 2. Macrófagos PAS positivos.
Macrógagos PAS positivos en el intestino delgado de un paciente con enfermedad de Whipple no tratada.

Las infecciones por micobacterias en pacientes infectados con VIH tienen similar apariencia en la biopsia. Sin embargo, la enfermedad de Whipple  es extremadamente rara en pacientes VIH positivos, y además las mycobacterias pueden ser fácilmente identificadas en las heces del paciente con SIDA. Cuando el diagnóstico está en duda puede hacerse microscopía electrónica (Figura 1)

Figura 3.
Microscopía de luz de una biopsia de delgado; un inflitrado de macrófagos espumosos está presente en la capa e tejido conocida como lámina propia.

Figura 4.

Microfotografía de una biopsia de mucosa yeyunal que muestra distorsión de la estructura general de las vellosidades, así como inclusiones PAS positivas.

El uso de técnicas de PCR en las biopsias intestinales se reserva para laboratorios de investigación especializados y no son necesarios para confirmar el diagnóstico (69,70). Sin embargo, si se lleva a cabo un test de  PCR, el DNA amplificado debe ser secuenciado. En una serie de 30 muestras de pacientes con enfermedad de Whipple confirmada histológicamente, la sensibilidad y especificidad de la PCR fue de 97 y 100% respectivamente (709. En otro estudio se observó menor especificidad, con un valor de 95%  cuando fue llevado a cabo en la biopsia duodenal, y 87% cuando se llevó acabo en jugo gástrico (22). Los tests falsos positivos pueden resultar de la presencia de T. whipplei o alguna bacteria relacionada, que puede estar presente en una proporción sustancial de la población en ausencia de enfermedad de Whipple. Adicionalmente, los tests de PCR están en riesgo de contaminación por DNA ambiental, carencia de controles visuales, y son dificultosos de llevar a cabo en cortes de parafina (71).

Tests de laboratorio.

El diagnóstico definitivo puede sólo ser realizado con la demostración de macrófagos PAS-postivos en las biopsias de delgado.
La PCR cuantitativa en saliva y materia fecal pueden ser llevadas a cabo como metodología de screening no invasiva de primera línea en la enfermedad de Whipple clásica (72). Cuando los resultados de ambos tipos de muestras son positivas, recién ahí debe sospecharse enfermedad de Whipple, especialmente cuando se detecta una alta carga bacteriana.  
La PCR en saliva carece de sensibilidad para la enfermedad de Whipple localizada (no-clásica), por lo que debe realizarse en estos casos, técnicas invasivas. Si las biopsias de intestino delgado no son diagnósticas, el test de PCR debe ser aplicado al líquido cefalorraquídeo, cerebro, ganglios linfáticos, válvulas cardíacas resecadas, o hígado (52,65). La PCR llevada a cabo en sangre periférica ha sido reportada solamente en dos pacientes que tenían ambos esplenectomía previa, y por lo tanto tenían altos títulos de organismos circulantes (7).
Dado que las manifestaciones neurológicas de enfermedad de Whipple son las que más consecuencias fatales presentan, el líquido cefalorraquídeo debe ser estudiado con PCR en todo paciente donde se sospeche el diagnóstico y sobre todo en aquel que curse con alguna manifestación neurológica.
En un reporte por ejemplo, la PCR y la citología identificaron la infección del líquido cefalorraquídeo en cuatro de cinco pacientes (80 por ciento) con enfermedad de Whipple y síntomas neurológicos, 7 de 10 pacientes (70 por ciento) sin síntomas neurológicos antes de la terapia, y en 3 de 11 pacientes (27 por ciento) sin síntomas neurológicos durante o después de la terapia.
El desarrollo de ensayos de inmunofluorescencia usando organismos cultivados ha sido investigado, aunque la reactividad cruzada hace que esta herramienta clínica sea dificultosa en su utilización (12,13). El uso de serología con western blot, ha sido descripta para distinguir entre portadores asintomáticos y pacientes con enfermedad clínica (74).

TRATAMIENTO.
El curso de la enfermedad de Whipple era indefectiblemente fatal antes de la disponibilidad de los antibióticos. El primer reporte de uso exitoso de antibióticos (cloramfenicol) data de 1952 (3).
Las tetraciclinas han sido la piedra angular del tratamiento de la enfermedad de Whipple por muchos años, hasta que se realizó una revisión que demostró una tasa de recidiva de 35% entre los pacientes tratados con tetraciclinas (75). La tasa de recidiva de sistema nervioso central fue también alta, y los retratamientos de las recidivas con tetraciclinas no es efectivo.
Tratamientos empíricos posteriores consistentes en ceftriaxona parenteral seguidos de trimetoprima/sulfametoxazol oral (TMP-SMX de doble dosis dos veces al día) como terapia de mantenimiento durante un año, redujo las probabilidades de recidiva.
El tratamiento con TMP-SMX parece superior a tetraciclinas en inducir la remisión (76). Además TMP-SMX fue más efectiva para la enfermedad de sistema nervioso central aunque no fue curativa en todos los casos.
Los ensayos prospectivos compararon la eficacia de ceftriaxona sobre meropenem durante dos semanas, seguidos por TMP-SMX oral durante un año para prevenir las manifestaciones de sistema nervioso central (77,78). Esos estudios demostraron muy buena respuesta en ambos grupos.

Resultados.
Ha habido varios reportes de casos de reacciones de Jarisch-Herxheimer, una a dos horas después de iniciada la terapia de la enfermedad de Whipple con antibióticos intravenosos, especialmente penicilina. La reacción consiste en fiebre de 39º a 40ºC, escalofríos, cefalea, hipotensión, y severo dolor abdominal o dolor pleurítico (32).
La respuesta al tratamiento debe ser monitoreada con hematocrito,  peso corporal, y resolución o no de los síntomas. La vigilancia endoscópica y biopsias de intestino delgado no son necesarias, y pueden aún confundir, ya que el material PAS-positivo puede persistir por mucho tiempo después de la resolución clínica de la enfermedad; esto probablemente representan organismos muertos, más que una propensión a la recidiva. Se ha sugerido sin embargo, que el seguimiento con PCR puede tener mayor valor predictivo. En una serie de biopsias de delgado obtenidas después de tratamiento inicial exitoso, la recidiva no ocurrió en ninguno de cinco pacientes quienes tenían PCR negativa comparados con 12 de 17 que tenían PCR positiva (70).  
El mejoramiento clínico es a menudo dramático, ocurriendo 7 a 21 días después de comenzado el tratamiento (52)
La observación de que la PCR en líquido cefalorraquídeo es a menudo positiva en pacientes sin síntomas neurológicos, sugiere que los síntomas tardíos de sistema nervioso central, probablemente reflejen progresión de enfermedad inicialmente oculta (73). En forma similar, las recidivas de sistema nervioso central son consideradas como que reflejan  infección primaria que no fue erradicada en el tratamiento inicial (52).
Aunque TMP-SMX ha sido el tratamiento de elección (52), este no es curativo en todos los casos (76), y ocurren recidivas mientras el paciente está tomando la droga (79,80). Esto ha sido el motivo por el cual la terapia inicial para la enfermedad de sistema nervioso central debe consistir en un agente intravenoso como ceftriaxona (2 grIV una vez por día), o penicilina G (4 MU IV cada 4 hs) durante cuatro semanas (80). Esto debe ser seguido por TMP-SMX oral doble dosis dos veces por día durante un año (79,80).

Recidivas.
Las recidivas pueden verse en tanto como 17 a 35 por ciento de los pacientes (52,81), y, como se dijo antes, se vio en 12 de 17 pacientes  que permanecieron con PCR positiva en la biopsia de delgado después de la terapia inicial (70).Se asume que las recidivas reflejan erradicación incompleta del organismo con la terapia inicial.
Las recidivas deben tratarse con ceftriaxona (2 gr IV diarias durante cuatro semanas), seguidos por un año o más de doxiciclina (100 mg dos veces por día), o TMP-SMX doble dosis dos veces por día. Si una recidiva de sistema nervioso central ocurre después de una dosis menor de ceftriaxona, se puede intentar con duplicar la dosis (2 gr dos veces por día) (80). Ocasionalmente algunos pacientes requirieron terapia intravenosa crónica con ceftriaxona para controlar los síntomas de sistema nervioso central (59).

Reconstitución inmune.
En las primeras semanas siguiendo a la iniciación del tratamiento antibiótico, algunos pacientes pueden desarrollar síntomas de recidiva o progresión de la enfermedad, manifestada por fiebre alta (82). Los pacientes que están en riesgo de desarrollar un síndrome de reconstitución inmune (IRIS) después de comenzar un tratamiento para enfermedad de Whipple incluyen:

• Pacientes que han sido tratados con terapia inmunosupresora por presunción de enfermedad reumática antes de establecerse el diagnóstico de enfermedad de Whipple, y cuya terapia inmunosupresora es suspendida al comenzar tratamiento antibiótico.
• Pacientes con compromiso de sistema nervioso central por enfermedad de Whipple.

En estos casos debe comenzarse inmediatamente con corticosteroides.

Recomendaciones.
Los regímenes terapéuticos en pacientes más severamente enfermos consisten en una fase inicial de antibióticos intravenosos con probada penetración en sistema nervioso central, seguidos por 12 meses de mantenimiento. Se sugiere ceftriaxona 2 gr IV una vez por día o penicilina G 2MU IV cada cuatro horas durante dos semanas seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.
Para los alérgicos a las sulfas, un régimen alternativo de mantenimiento es doxiciclina 100 mg 2 veces por día combinado con hidroxicloroquina 200 mg tres veces por día (19). Para los alérgicos a ceftriaxona o penicilina se sugiere TMP-SMX doble dosis tres veces por día más estreptomicina 1 gr IM por día por dos a cuatro semanas, seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año. 
Para pacientes con endocarditis  se sugiere penicilina G 2 MU IV cada 4 hs o ceftriaxona 2 gr una vez por día  por cuatro semanas seguidos por TMP-SMX durante un año. Generalmente es necesario el recambio quirúrgico de las válvulas.
Para pacientes con enfermedad de sistema nervioso central se sugiere ceftriaxona 2 gr IV una vez por día o penicilina G 4MU IV cada 4 hs durante 4 semanas, seguido por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.
Para pacientes con recidiva, se sugiere penicilina G 4MU IV cada cuatro horas o ceftriaxona 2 G dos veces por día cuatro semanas seguido por doxiciclina 100 mg dos veces por día combinada con hidroxicloroquina 200 mg tres veces por día o TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.

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